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Potencial Terapêutico dos Canabinóides 125

Capítulo 6

O Sistema Endocanabinóide
e o Potencial Terapêutico
dos Canabinóides
Billy R Martin

1. INTRODUÇÃO

Muito já foi escrito sobre a história dos usos médicos da cannabis (1). Nos últimos
dois séculos, houve inúmeras referências ao uso de extratos de cannabis para uma ampla
gama de distúrbios (2). No início do século 20, um elixir de cannabis padronizado foi
comercializado nos Estados Unidos. Após a introdução de drogas sintéticas como
barbitúricos e opioides na medicina, o interesse pelo elixir de cannabis diminuiu. A
descoberta do principal constituinte ativo da maconha, o 9 - tetraidrocanabinol (THC), em
1964 (3) , reacendeu o interesse na área. No entanto, a ênfase mudou para os canabinóides
sintéticos, em vez da planta ou extratos de plantas. Por exemplo, na década de 1970,
estudos clínicos foram realizados em um esforço para determinar a eficácia do THC como
analgésico (4), antiemético (5), antidepressivo (6,7), estimulante do apetite (7) e no
tratamento do glaucoma (8). Esses esforços resultaram na aprovação do THC (dronabinol,
Marinol™) para tratamento de nau mar e vômito induzidos por quimioterapia em 1985 e
para estimulação do apetite em 1992.
Houve várias tentativas de desenvolver derivados de THC para uso médico.
Verificou-se que a nabilona possui propriedades ansiolíticas (9) e antieméticas (10) e é
atualmente comercializada como Cesamet™. Levonantradol foi avaliado como antiemético
(11) e analgésico (12) , mas nunca foi aprovado para uso clínico. O nabitan foi estudado
clinicamente como analgésico na dor do câncer (13) , mas, como o levonantradol, nunca
foi aprovado para uso. No entanto, a ênfase voltou à cannabis no início dos anos 1990,
após a epidemia de HIV. A falta de tratamentos eficazes para o HIV levou a comunidade de defesa
De: Ciência Forense e Medicina: Maconha e os Cannabinoides
Editado por: MA ElSohly © Humana Press Inc., Totowa, New Jersey
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exigir tratamentos mais eficazes e maior acesso a qualquer material que possa ser benéfico para o manejo
dos sintomas. Conseqüentemente, tem havido maior atenção à maconha fumada não apenas para
pacientes com HIV, mas também para uma ampla gama de doenças.
Durante esse mesmo período, tornou-se óbvio que o THC e a maconha estavam produzindo seus efeitos
por meio de um sistema endocanabinoide recém-descoberto. A descoberta desse sistema biológico
proporcionou oportunidades para o desenvolvimento de novos medicamentos que antes não eram
possíveis.

2. SISTEMA ENDOCANABINOIDE

Embora a relação estrutura-atividade inicial (14) e os estudos iniciais de ligação ao receptor (15)
sugiram a existência de receptores canabinóides, não foi até o final da década de 1980 que surgiram
evidências convincentes de um receptor canabinóide. Devane et ai. (16) caracterizaram um sítio de
ligação que tinha todas as propriedades de um receptor canabinóide. Pouco tempo depois, o receptor
canabinóide foi clonado, verificando-se assim a existência de um alvo específico para os canabinóides
(17). Compton e outros. (18) estendeu essas caracterizações mostrando uma forte correlação entre a
afinidade de ligação para este site e a potência canabinóide para um grande número de análogos de
canabinóides. Este receptor é referido como o receptor canabinóide CB1. O receptor canabinóide, embora
reconhecido exclusivamente pelos canabinóides, é membro de uma grande família de receptores
acoplados às proteínas G. Os receptores CB1 também são encontrados no cérebro e nos tecidos
periféricos que incluem fibras nervosas sensoriais, sistema nervoso autônomo, testículos e células imunes
(19). Surpreendentemente, descobriu-se que o receptor canabinóide CB1 está presente em quantidades
muito altas no sistema nervoso central, excedendo os níveis de quase todos os receptores de
neurotransmissores. Embora o receptor CB1 esteja presente em todo o cérebro, os níveis mais altos são
encontrados em estruturas cerebrais associadas a funções neurofisiológicas alteradas por canabinóides
(20). A ligação mais densa ocorre nos gânglios basais (substância nigra pars reticulata, globo pálido,
núcleo entropeduncular e putâmen caudado lateral) e na camada molecular do cerebelo. Os receptores
nessas regiões são consistentes com a interferência dos canabinóides no movimento. Níveis intermediários
de ligação ao receptor estão presentes nas camadas de células piramidais CA do hipocampo, no gryus
denteado e nas camadas I e VI do córtex. A presença de receptores CB1 nessas regiões é esperada,
dados os efeitos dos canabinóides nos processos cognitivos.

O hipocampo armazena a memória e codifica as informações sensoriais. A presença de receptores

canabinóides em regiões associadas à mediação da recompensa cerebral (estriado ventromedial e núcleo
accumbens) é consistente com o papel que os canabinóides desempenham na neurobiologia da
recompensa (21). Níveis mais baixos são encontrados no tronco encefálico, no hipotálamo, no corpo
caloso e nos núcleos profundos do cerebelo. No nível celular, os receptores CB1 estão localizados
predominantemente nos terminais pré-sinápticos dos neurônios do ácido -aminobutírico (GABA) e do
glutamato. No corpo estriado, eles estão presentes nos terminais glutamatérgicos que emanam do córtex
(22), nos interneurônios GABA (23) e nos terminais axônicos dos neurônios espinhosos médios associados
ao GABA (24). Os receptores cerebelares CB1 estão presentes nos terminais excitatórios e nos
interneurônios GABA (25).
Um segundo subtipo de receptor foi identificado e é denominado receptor inoide cannab CB2
( 26). O receptor CB2 está presente principalmente em tecidos associados
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Potencial Terapêutico dos Canabinóides 127

com função imunológica, incluindo baço, timo, amígdalas, medula óssea, pâncreas,
macrófagos/monócitos esplênicos, mastócitos e leucócitos do sangue periférico (19). O RNA
mensageiro para o receptor CB2 varia consideravelmente entre várias populações de células
sanguíneas humanas, com linfócitos B > células assassinas naturais >> monócitos >
neutrófilos polimorfonucleares > linfócitos T8 > linfócitos T4 (27). Não há evidências de que
esse subtipo de receptor esteja associado ao tecido neuronal. No entanto, há evidências de
que os receptores CB2 podem ser induzidos na microglia, uma célula da linhagem de
macrófagos que está presente no cérebro (28). Os receptores CB1 e CB2 são ativados pelo THC.
Várias vias de sinalização do receptor canabinóide também foram identificadas. Ambos
os subtipos de receptores canabinóides têm a assinatura molecular dos receptores acoplados
à proteína G. Na verdade, a evidência de um receptor canabinóide acoplado à proteína G
precedeu a clonagem do receptor CB1 (29). Há fortes evidências de acoplamento do
receptor CB1 a múltiplas proteínas Gi/o (30). Os efeitos predominantes dos canabinóides
ocorrem através da função inibitória da proteína G, incluindo inibição da adenilil cilase,
inibição dos canais de cálcio (tipos N e Q), bem como ativação dos canais de potássio
retificadores internos (31,32). Essas ações são altamente relevantes para a liberação de
neurotransmissores, como será discutido mais adiante.
Embora a evidência de receptores canabinóides e suas vias de sinalização tenha sido
suficiente para estabelecer a relevância biológica, a identificação dos ligantes naturais foi
essencial para a relevância funcional. Três derivados distintos do araquidonoil foram
identificados como ligantes naturais para os receptores canabinóides. A amida anandamida
(33), o éster 2-araquidonoil-glicerol (34,35) e o 2-araquidonoil gliceril éter (36) foram
identificados até agora como endocanabinóides. Essas substâncias endógenas são
consideradas endocanabinóides porque ativam os receptores canabinóides CB1 e produzem
efeitos consistentes com a ativação do receptor canabinóide CB1. Além disso, as vias
sintéticas e degradativas para anandamida e 2-araquidonoilglicerol foram identificadas em
tecidos relevantes.
Há evidências substanciais de que uma transacilase dependente de cálcio e
independente de energia transfere o ácido araquidônico da posição sn-1 da fosfatidilcolina
para o grupo amino na fosfatidiletanolamina para formar N-araquidonoil-fosfati diletanolamina,
com subsequente hidrólise por uma enzima do tipo fosfolipase D para formar anandamida
(37). A inativação da anandamida ocorre principalmente via amida hidrolase de ácido graxo,
uma enzima que foi clonada (38). O bloqueio ou deleção dessa enzima em camundongos
potencializa grandemente as ações da anandamida administrada exogenamente (39). A
diacilglicerol lipase sintetiza 2-araquidonoilglicerol (40). Essa enzima é necessária para o
crescimento axonal durante o desenvolvimento e para a sinalização sináptica retrógrada em
sinapses maduras. A inativação do 2-araquidonoilglicerol ocorre por uma monoglicerídeo
lipase (41). Ambas as enzimas 2-araquidonoilglicerol sintéticas e degradativas foram
clonadas.
A descoberta de que o sistema canabinóide endógeno consiste em dois subtipos de
receptores, vias de sinalização, ligantes endógenos e caminhos sintéticos e metabólicos
para esses ligantes forneceu oportunidades únicas para entender os mecanismos pelos
quais os canabinóides produzem seus efeitos. Mais importante ainda, o sistema canabinóide
endógeno fornece um meio para verificar se os canabinóides estão agindo direta ou
indiretamente para produzir sua ampla gama de efeitos farmacológicos. No
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128 martinho

Ao mesmo tempo, o papel funcional do sistema canabinóide endógeno em processos fisiológicos

normais, bem como em estados de doença, está começando a emergir. Este capítulo se limita ao apetite,
êmese, dor e dependência de drogas.

3. APETITE
O desejo de consumir alimentos representa um dos processos fisiológicos fundamentais para a
sobrevivência. Portanto, não é surpreendente que o apetite seja regulado por uma integração altamente
complexa de sistemas hormonais e neuronais para manter a homeostase. Interrupções desses
mecanismos homeostáticos podem resultar em privação de alimentos ou excesso de alimentação. O
apetite também é facilmente interrompido em muitos estados de doença, como câncer e infecção por HIV.

Há ampla evidência de que o sistema canabinóide endógeno desempenha um papel na homeostase

do apetite. Embora tanto a maconha quanto o THC tenham demonstrado estimular o apetite tardio,
evidências diretas para o envolvimento de receptores canabinóides foram fornecidas por um estudo no
qual camundongos knockout para o receptor CB1 comeram menos do que camundongos do tipo selvagem
após restrição alimentar (42). O antagonista seletivo, rimonabant (SR 141716), forneceu suporte adicional
para o envolvimento do receptor CB1, pois esse composto reduziu a ingestão de alimentos em
camundongos selvagens, mas não nocauteados para CB1 (42). Existem várias linhas de evidência
indicando que o cérebro é um local proeminente para a regulação canabinóide do apetite. Por exemplo, o
hipotálamo contém receptores CB1 e os endocanabinóides anandamida e 2-araquidonoilglicerol. Injeções
diretas de anandamida no hipotálamo de ratos induziram hiperfagia, um efeito que foi bloqueado pelo
antagonista do receptor CB1 rimonabant (43). Além disso, há evidências de uma inter-relação entre os
endocanabinóides e a leptina, um agente anorexígeno chave que é secretado pelo tecido adiposo e atua
no hipotálamo no núcleo arqueado para suprimir os peptídeos estimuladores do apetite e estimular a
atividade dos peptídeos redutores do apetite . Di Marzo et ai. (42) demonstraram que o tratamento agudo
com leptina reduz os níveis de anandamida e 2-araquidonoil glicerol no hipotálamo de ratos normais. Por
outro lado, esses endocanabinóides estavam elevados em camundongos ob/ ob deficientes em leptina
obesos e db/ db deficientes em receptores de leptina obesos .

Um segundo componente central da ingestão de alimentos mediada por canabinóides provavelmente

envolve vias de recompensa e o aspecto hedônico da alimentação. Higgs e outros. (44) demonstraram
recentemente que tanto o THC quanto a anandamida aumentaram a ingestão de sacarose em ratos,
enquanto o rimonabant a diminuiu. O jejum aumenta os níveis de anadamida e 2-araquidonoilglicerol no
núcleo accumbens, uma estrutura cerebral crucial para a recompensa (45). Os níveis de endocanabinóides
não foram alterados em ratos saciados. Em ratos obesos induzidos por dieta, houve uma diminuição
significativa na densidade do receptor CB1 no hipocampo, córtex, núcleo accumbens e núcleo
entopeduncular, mas não no hipotálamo (46).
Coletivamente, esses dados implicam fortemente um mecanismo central para a influência endocanabinóide
na dieta.
Existem também várias sugestões de que os endocanabinóides atuam perifericamente para
regular o metabolismo. Cota et ai. (47) encontraram receptores CB1 em adipócitos, levantando assim a
possibilidade de um mecanismo lipogênico periférico direto. Além disso, o rimonabanto estimulou a
expressão do RNA mensageiro da Acrp30 (adiponectina) no tecido adiposo e reduziu a hiperinsulinemia
em ratos obesos (fa/ fa) (48). No momento, não há evidências
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Potencial Terapêutico dos Canabinóides 129

que os agonistas do receptor CB1 produzem efeitos opostos. No entanto, esses achados sugerem
que o sistema endocanabinóide pode ter um efeito direto no balanço energético e no metabolismo
lipídico.
Com base nas descobertas acima, parece lógico que o sistema endocanabinoide possa ser
manipulado com o objetivo de tratar a perda de peso ou a obesidade (49).
De fato, um dos efeitos mais consistentes de fumar maconha é o aumento do apetite. Um estudo
recente comparou fumar maconha com THC oral, e ambos os tratamentos aumentaram a ingestão
de alimentos (50). No entanto, os resultados em populações de pacientes foram menos definitivos.
Beal et ai. (51) examinaram os efeitos do THC no apetite e peso em pacientes com anorexia
relacionada à AIDS. Eles relataram uma melhora modesta no apetite e no humor, juntamente com a
estabilização do peso. Várias investigações iniciais mostraram que o THC aumentava o apetite em
pacientes com câncer (52,53). Mais recentemente, Jatoi et al. (54) compararam o acetato de
megestrol com o THC para paliar a anorexia associada ao câncer. Eles descobriram que o acetato
de megestrol forneceu paliação superior da anorexia entre pacientes com câncer avançado. Por
outro lado, Nelson et al. (55) avaliaram os efeitos do THC no apetite em pacientes com câncer
avançado sofrendo de anorexia. A maioria dos pacientes completou o estudo de 28 dias e
experimentou melhora no apetite. Com relação ao rimonabant, antagonista do receptor CB1, ele
demonstrou ser eficaz na redução da ingestão de alimentos em animais de laboratório (descrito
anteriormente) e na promoção da perda de peso em humanos durante os recentes ensaios clínicos
de fase III.

4. VÔMESE

Embora a êmese tenha um impacto dramático no apetite, os mecanismos subjacentes às

tentativas de êmese e à náusea/vômito são bastante distintos. Em contraste com o papel
predominante do hipotálamo no apetite, o pós-rema-núcleo do trato solatarius no tronco encefálico
desempenha um papel essencial na êmese. Além disso, os sistemas dopaminérgico, colinérgico e
serotoninérgico no trato gastrointestinal podem contribuir para a emese.
Vários estudos em animais indicam um papel direto para a modulação endocanabinóide da êmese.
Darmani et ai. (56) mostraram que os agonistas do receptor CB1 reduziram a emese induzida pela
cisplatina no musaranho, enquanto o antagonista rimonabant produziu os efeitos opostos. Achados
semelhantes foram relatados com agonistas canabinóides que atenuaram o vômito induzido por lítio
no musaranho-almiscarado (57,58). Além disso, combinações de doses inativas de THC e
ondansetron foram eficazes em bloquear o vômito no musaranho-almiscarado (58). O musaranho-
almiscarado também foi usado para estudar o vômito condicionado, um modelo animal de náusea e
vômito antecipados. O THC suprimiu completamente a vontade de vomitar condicionada neste
modelo (59). Além disso, os agonistas canabinóides suprimiram a rejeição condicionada induzida
pelo lítio, um modelo de náusea em ratos (60). Os opioides são conhecidos por serem poderosos
agentes emetogênicos. A ativação do sistema canabinóide também foi eficaz no bloqueio do vômito
induzido por opióides em furões (61). Os receptores canabinóides CB1 foram fortemente implicados
no fato de que o rimonabant bloqueou a ação dos agonistas canabinóides neste modelo. É importante
ressaltar que Darmani et al. (62) encontraram ligação proeminente do receptor CB1 no núcleo tractus
solartius do musaranho. A natureza exata do papel desempenhado pelos endocanabinóides não é
clara neste momento. Um análogo metabolicamente estável da anandamida bloqueou o vômito,
enquanto outro endocanabinóide, o 2-araquidonoilglicerol, foi emetogênico (62).
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130 martinho

Quanto à evidência clínica, relatos anedóticos de pacientes fumando maconha para controlar
náuseas e vômitos induzidos pela quimioterapia forneceram as pistas iniciais. Esses relatórios levaram a
estudos clínicos com THC, nos quais se descobriu que era útil em pacientes cujas náuseas e vômitos
induzidos por quimioterapia eram refratários a outros antieméticos padrão disponíveis na época (63).
Plasse et ai. (53) relataram que as combinações de THC e proclorperazina resultaram em aumento da
eficácia medida pela duração dos episódios de náusea e vômito e pela gravidade da náusea. Além disso,
a incidência de efeitos psicotrópicos do THC parece diminuir com a administração concomitante de
proclorperazina. A combinação foi significativamente mais eficaz do que qualquer um dos agentes isolados
no controle de náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia (64). A nabilona, um derivado sintético do
THC, também foi relatada como um antiemético oral eficaz para quimioterapia moderadamente tóxica
(65). Os canabinóides também demonstraram ser eficazes no tratamento de náuseas e vômitos em
crianças submetidas à quimioterapia (66,67). Quanto ao status atual dos antieméticos, os antagonistas
serotoninérgicos, como a ondansetrona, tornaram-se os padrões para o controle da êmese. Esses agentes
provaram ser eficazes na prevenção de náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia na maioria dos
pacientes. No entanto, náuseas e vômitos tardios são menos bem controlados. Portanto, a busca por
agentes mais eficazes continua. A terapia combinada com ondansetron e THC não foi totalmente
explorada. Além disso, existe a necessidade de um agonista do receptor CB1 de maior eficácia com
menos efeitos colaterais.

5. DOR
Estudos em animais estabeleceram firmemente a analgesia induzida por canabinóides em uma
ampla gama de modelos de dor aguda e crônica (68). A maior parte dessa evidência é baseada em
agonistas do receptor CB1, como THC e derivados sintéticos relacionados. Foi firmemente estabelecido
que esses efeitos estão sendo mediados pelo sistema endocanabinóide.
Primeiro, há uma excelente correlação entre os analgésicos canabinóides e sua afinidade pelo receptor
CB1 (69). Em segundo lugar, o rimonabant, antagonista do receptor CB1 , é eficaz no bloqueio dos
efeitos analgésicos dos agonistas canabinóides (70,71). Como esperado, os ligantes endógenos
anandamida e 2-araquidonoilglicerol exibem propriedades analgésicas quando administrados a animais
de laboratório (34,72). Camundongos com deleção genética de ácido graxo amidohidrolase, a enzima que
hidrolisa a anandamida, exibem atividade analgésica aumentada com anandamida administrada
exogenamente (39). Mais importante, esses animais têm níveis elevados de anandamida endógena, bem
como um limiar de dor aumentado, evidência que suporta um papel fisiológico dos endocanabinóides na
percepção da dor. Evidências adicionais para a modulação da dor endocanabinóide incluem supressão
canabinóide de neurônios nociceptivos espinhais e talâmicos, identificação de locais de ação espinhal,
supraespinhal e periféricos, bem como evidências de que os endocanabinóides são liberados mediante
estimulação elétrica da substância cinzenta periaquedutal e após inflamação na periferia ( 73,74).

Embora os eventos nociceptivos estimulem a liberação de endocanabinóides, a natureza exata de

suas ações na neurotransmissão da dor ainda precisa ser totalmente estabelecida.
Os receptores CB1 localizam-se predominantemente nos terminais pré-sinápticos, e sua ativação resulta
na inibição do neurotransmissor liberado neste local. Hohman et ai.
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Potencial Terapêutico dos Canabinóides 131

examinaram a distribuição de receptores CB1 no gânglio da raiz dorsal de ratos e os

encontraram presentes em apenas um subconjunto de neurônios contendo substância P e
peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (75). Há evidências de localização de receptores
CB1 em neurônios contendo opioides endógenos. Welch e Stevens (76) demonstraram que os
agonistas canabinóides potencializaram a analgesia da morfina em animais de laboratório. Este
laboratório demonstrou posteriormente que o THC, mas não a anandamida, estimula a liberação
de dinorfina A (77). Embora haja uma abundância de dados que ilustram as interações entre os
sistemas opioides e canabinoides, a natureza exata dessas interações ainda precisa ser
esclarecida.
Embora haja fortes evidências de que o sistema endocanabinóide regula as vias da dor,
a eficácia dos agonistas CB1 como analgésicos tem sido ambígua.
Apesar dos intensos esforços para desenvolver analgésicos canabinóides, tem havido pouco
sucesso na criação de um agonista do receptor CB1 que seja desprovido de efeitos
comportamentais. Por exemplo, Noyes et al. (78) descobriram que o THC oral foi tão eficaz
quanto a codeína na produção de analgesia em uma população de pacientes, mas seus efeitos
colaterais comportamentais impediram o uso de doses mais altas. Quanto aos derivados
canabinóides sintéticos que podem ser úteis como analgésicos, o nabitan é um desses análogos
que foi avaliado em pelo menos dois estudos. Jochimsen et ai. (79) falharam em observar alívio
da dor em pacientes com câncer, e houve alguma evidência de aumento da sensibilidade à dor.
Por outro lado, outro grupo de pesquisa (13) relatou analgesia comparável à da codeína em
pacientes com câncer. Levonantradol, outro derivado canabinóide, provocou algum benefício
para a dor cirúrgica pós-operatória, mas apenas em doses que produziram distúrbios
comportamentais significativos (80). Vários estudos clínicos recentes descobriram que o THC
não tem eficácia suficiente na dor pós-operatória (81), dor neuropática (82) e dor neuropática
refratária (83). Por outro lado, verificou-se que o THC exerce algum benefício no tratamento da
dor neuropática intratável em dois adolescentes (84). Uma revisão de estudos clínicos sobre o
tratamento com agonistas canabinóides da dor oncológica levou o autor a concluir que os
estudos atuais não justificam o uso de agonistas canabinóides para o controle da dor (85).
A evidência sugere que os agonistas do receptor CB1 que foram desenvolvidos até agora
não são altamente eficazes no controle da dor de alta intensidade. No entanto, permanece a
possibilidade de que eles possam ser úteis em dores mais moderadas, particularmente no caso
em que alguns dos efeitos colaterais típicos dos canabinóides (sedação, tontura, etc.) possam
ser mais tolerados. Teoricamente, os agonistas do receptor CB1 devem ser eficazes como
adjuvantes de outros analgésicos. Numerosos estudos pré-clínicos mostraram que o THC
aumenta a analgesia com opioides. No entanto, em um estudo recente em modelos
experimentais de dor em humanos, o THC ofereceu efeitos analgésicos aditivos relativamente
pequenos quando combinado com morfina (86). Resta determinar se resultados semelhantes
ocorreriam em pacientes com dor.
Existem várias explicações possíveis para a discrepância entre os efeitos analgésicos
dos agonistas do receptor CB1 em animais de laboratório e humanos. Certamente, doses mais
altas podem ser administradas a animais de laboratório e, portanto, maiores efeitos analgésicos
alcançados do que em humanos. A farmacocinética também pode desempenhar um papel
muito importante. Os estudos realizados até agora têm se baseado na administração oral de
THC, via que não permite uma fácil otimização do tratamento. Esforços estão em andamento
para desenvolver formulações alternativas de THC para permitir outras vias de administração.
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132 martinho

Verificou-se que supositórios retais de hemisuccinato de THC são eficazes no tratamento de espasticidade
e dor (87). Foi desenvolvido um análogo de THC solúvel em água que pode ser apropriado para uso
intravenoso (88). Existem estudos recentes demonstrando que a administração tópica de canabinóides
produz efeitos analgésicos (89). Além disso, a administração tópica produziu uma interação sinérgica com
os canabinóides administrados por via espinhal. Um grupo separado de investigadores relatou uma
interação analgésica entre opióides tópicos e canabinóides administrados topicamente ou por via espinhal
(90). Essas observações reforçam a noção de que os regimes de tratamento de combinações de opióides
e canabinóides ainda não foram otimizados clinicamente. Infelizmente, uma preparação tópica de THC ou
canabinóide relacionado ainda não está disponível para uso clínico. Outra abordagem atraente é a via de
inalação. Uma formulação de inalação de THC foi desenvolvida anos atrás, mas infelizmente produziu
irritação brônquica (91). O recente desenvolvimento de um aerossol de THC fornecido por meio de um
inalador dosimetrado é promissor (92).

A discussão até agora foi dedicada aos agonistas não seletivos de CB1 e CB2 , como o THC,
porque a maior parte da literatura analgésica foi gerada com esses compostos. A descoberta do receptor
CB2 em tecidos não neuronais, como células imunes, atraiu interesse em sua modulação potencial da
função imune. No entanto, existem agora numerosos relatos de que os agonistas seletivos de CB2 têm
propriedades analgésicas. Um desses agonistas seletivos de CB2 é o AM 1241, que demonstrou ser
altamente ativo em um modelo de dor térmica em ratos (93). Também demonstrou suprimir a hiperalgesia
induzida pela capsaicina (94). HU 308 é outro agonista seletivo de CB2 que foi relatado por produzir
efeitos analgésicos em roedores (95). A vantagem desses compostos é que eles são desprovidos dos
efeitos comportamentais produzidos pelos agonistas seletivos de CB1. No momento, não há relatos de
eficácia clínica de agonistas seletivos de CB2.

6. DEPENDÊNCIA DE DROGAS

A dependência de maconha tem sido uma questão controversa, em parte como resultado da falta
de compreensão da dependência de drogas. É claro que um exame físico importante com síndrome de
abstinência não ocorre após a interrupção abrupta do uso de maconha. Certamente, a dependência de
muitas substâncias ocorre sem um aspecto físico proeminente da síndrome. O que está claro é que o uso
contínuo de maconha pode levar à dependência conforme definido pelo Manual Diagnóstico e Estatístico
de Transtornos Mentais, 4ª ed. critérios, ou essencialmente a incapacidade do usuário exercer controle
sobre seu uso. Na verdade, uma síndrome de abstinência abrupta de canabinóides foi descrita em
humanos após a interrupção de um regime de tratamento bastante rigoroso de THC (96,97). Estudos em
tempos mais recentes usaram regimes de tratamento que refletem mais de perto os padrões típicos de
uso de maconha e também demonstraram um sintoma de abstinência que incluiu efeitos subjetivos de
ansiedade, irritabilidade e dor de estômago, bem como diminuição na ingestão de alimentos, após a
retirada abrupta de administração contínua de THC oral (98) ou inalação de fumaça de maconha (99).
Tem havido vários esforços para elaborar estratégias para tratar a dependência de maconha. Haney et ai.
(100) descobriram que a bupropiona piorou o humor durante a abstinência da maconha. O antidepressivo
nefazodona forneceu alívio parcial (101). Eles também demonstraram que o THC oral diminuiu o desejo
por maconha e os sinais de abstinência durante a abstinência (102).
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Potencial Terapêutico dos Canabinóides 133

Demonstrar uma síndrome de abstinência de abstinência bem definida após

administração prolongada de canabinóides em animais de laboratório também apresentou desafios.
Vários efeitos comportamentais incondicionais, incluindo hiperirritabilidade, tremores e orexia,
foram relatados durante a abstinência de THC (103), enquanto outros estudos falharam em
observar efeitos de abstinência abrupta após administração crônica de THC em cães (104) ou
ratos (105,106). A retirada abrupta do THC crônico foi relatada em macacos rhesus (107). O
fato de que a readministração de THC reverteu os efeitos da abstinência sugeriu que os
animais eram dependentes de canabinóides. O desenvolvimento do rimonabant (70), um
antagonista canabinóide seletivo do receptor CB1, representou a primeira oportunidade para
determinar se uma síndrome de abstinência física poderia ser precipitada com um desafio
antagonista. A abstinência precipitada pelo antagonista é muito mais fácil e confiável de
quantificar do que a abstinência após a interrupção abrupta da droga produtora de dependência.
De fato, uma forte síndrome de abstinência foi observada em ratos tratados com THC que
foram desafiados com rimonabant (108,109). Estudos subsequentes verificaram abstinência
precipitada em camundongos (110) e cães (111). Outra contribuição do rimonabant foi que ele
permitiu que os investigadores documentassem cuidadosamente os sintomas de abstinência,
bem como o curso do tempo, ambos críticos para avaliar a abstinência abrupta. Posteriormente,
Aceto et al. (112) foram capazes de documentar a retirada abrupta após a interrupção da
infusão com o agonista sintético do receptor CB1 WIN 55,212.
Embora fosse importante demonstrar que a abstinência abrupta e precipitada pode ser
documentada, a maioria dos agentes produtores de dependência também será autoadministrada
por animais de laboratório. Infelizmente, o THC não é facilmente autoadministrado por animais.
Houve um relatório inicial de que os ratos auto-administravam THC (113). No entanto, não tem
sido uma tarefa fácil conseguir que os ratos auto-administram canabinóides (114). Agora foi
demonstrado que o THC pode ser autoadministrado de forma confiável em macacos-de-cheiro
(115,116).
Existe agora um conhecimento crescente de que o sistema endocanabinóide participa
da dependência de outras drogas além do THC. Sempre houve um interesse considerável nas
interações de canabinóides e opióides no que se refere à dependência. Foi relatado que a
naloxona precipita efeitos de abstinência em ratos tratados cronicamente com THC (117,118).
Por outro lado, a naloxona foi ineficaz em precipitar a abstinência em macacos dependentes
de THC (107), pombos (104) ou camundongos (119). Há muito se sabe que o THC produz
uma atenuação moderada da abstinência precipitada por naloxona em camundongos
dependentes de morfina (120.121) e ratos (122.123). Foi relatado que os canabinóides
endógenos anandamida (124) e 2-araquidonoilglicerol (125) diminuem a abstinência de morfina
induzida por naloxona.
Na verdade, a disponibilidade de camundongos sem receptores -opióides ou CB1
avançou muito nossa compreensão da inter-relação entre os sistemas opióide e
endocanabinóide. Camundongos knockout para o receptor CB1 exibiram reduções substanciais
tanto na autoadministração de morfina quanto na abstinência de morfina precipitada por
naloxona (126). Além disso, o rimonabant reduziu as respostas recompensadoras da morfina
no paradigma condicionado de preferência de lugar (127). A coadministração de rimonabant e
morfina levou a reduções nas sacudidelas e saltos de cães molhados precipitados com
naloxona, mas não teve efeitos em outros índices de abstinência de opioides, incluindo
tremores nas patas, ptose, fungadas e tremores corporais (127). Administração repetida de rimonabanto em ra
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134 martinho

implantados com pastilhas de morfina reduziram alguns, mas não todos, a precipitação de naloxona com
efeitos de abstinência (128).
O inverso também parece ser verdadeiro, pois os receptores opióides podem desempenhar um
papel modulador na dependência de canabinóides. Os sintomas de abstinência de THC precipitados por
rimonabant diminuíram significativamente em camundongos com deficiência de pré-proencefalina em
comparação com camundongos selvagens (129). Da mesma forma, camundongos sem o receptor -opióide
exibiram atenuação significativa dos sinais de abstinência precipitados por rimonabant em comparação com
os controles de tipo selvagem. Esses achados implicam um papel do sistema opióide na modulação da
dependência de canabinóides.
A constatação de que a modulação do sistema endocanabinoide é capaz de influenciar a
dependência de opioides – e vice-versa – levanta a possibilidade de que o antagonista do receptor CB1
possa influenciar a dependência de opioides. De fato, Navarro et al. (130) descobriram que o rimonabanto
era capaz de bloquear a autoadministração de heroína em ratos. Vários outros laboratórios avaliaram os
agonistas e antagonistas dos receptores CB1 quanto à sua capacidade de influenciar o restabelecimento da
autoadministração de heroína (131,132). Eles descobriram que vários agonistas do receptor CB1 restauraram
o comportamento de busca por heroína, enquanto o rimonabant impediu a reintegração.

Surge a questão de saber se o sistema endocanabinóide está envolvido na dependência de outras

drogas além dos opioides. De Vries et ai. (133) relataram que o potente agonista do receptor CB1 HU210
provocou recaída na busca por cocaína após prolongados períodos de abstinência. Além disso, o
rimonabanto atenuou a recaída induzida pela reexposição a estímulos associados à cocaína ou à própria
cocaína, mas não a recaída induzida pela exposição ao estresse.
Por outro lado, outro laboratório relatou que um agonista do receptor CB1 atenuou os efeitos da cocaína
nos limiares de autoestimulação cerebral, enquanto o rimonabant não alterou os efeitos da cocaína (134).
Esses achados sugerem que o sistema endocanabinóide desempenha um papel maior na recaída do uso
de cocaína do que na manutenção da autoadministração de cocaína.

Outra droga frequentemente usada em conjunto com a maconha é o álcool.

Existem várias indicações de que o sistema endocanabinóide pode influenciar a ingestão de álcool. Foi
demonstrado que o rimonabanto diminuirá a autoadministração de álcool em
animais de laboratório (135) e que a preferência pelo álcool é reduzida pelo rimonabant (136).
Além disso, os sintomas de abstinência de álcool estão ausentes em camundongos knockout para o receptor
CB1, o que fornece suporte adicional para um papel do sistema endocanabinóide na dependência de álcool.
Rimonabant também foi avaliado por seus efeitos potenciais sobre os efeitos motivacionais da nicotina no
rato (137). Rimonabant diminuiu a auto-administração de nicotina, mas não substituiu a nicotina nem
antagonizou a sugestão de nicotina em um procedimento de discriminação de nicotina. Também bloqueou
a liberação de dopamina induzida pela nicotina na casca do núcleo accumbens e no núcleo leito da estria
terminal.
(137). A liberação de dopamina induzida pelo etanol no núcleo accumbens também foi reduzida pelo
rimonabant.
O fato de o sistema endocanabinóide ser um participante ativo na dependência de uma ampla gama
de drogas sugere que ele pode desempenhar um papel fundamental na perturbação das vias de recompensa
subjacentes à dependência de drogas. Esses resultados sugerem que a ativação do sistema canabinóide
endógeno pode participar dos efeitos motivacionais e de liberação de dopamina da nicotina e do etanol, bem
como possivelmente de outros
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Potencial Terapêutico dos Canabinóides 135

drogas de abuso. Assim, os antagonistas dos receptores CB1 podem ser eficazes no tratamento
da dependência de drogas induzida por opioides, estimulantes psicomotores, nicotina e etanol,
além da maconha.

7. RESUMO
Como o sistema endocanabinóide representa um alvo importante para lidar com os
sintomas decorrentes de vários estados de doença, a capacidade de manipular esse sistema
torna-se de suma importância. Atualmente, o único meio de ativar o sistema endocanabinóide
é com agonistas dos receptores CB1 e CB2 . A desvantagem dos agonistas do receptor CB1
é que eles têm um amplo espectro farmacológico de ação que limita sua utilidade clínica. As
tentativas de desenvolver agonistas do receptor CB1 que melhoraram a proporção de efeito
terapêutico para efeito adverso tiveram sucesso limitado. No entanto, as novas evidências que
estão surgindo sobre as múltiplas vias de sinalização ativadas pelo receptor CB1 fornecem
encorajamento de que é possível o desenvolvimento de agonistas com perfil farmacológico
aprimorado. Além disso, estudos de relação estrutura-atividade fornecem continuamente novos
modelos químicos para agentes que ativam o receptor CB1. No curto prazo, o sucesso mais
provável virá de novas formulações dos atuais agonistas do receptor CB1 que já estão
aprovados para uso clínico.
Quanto aos agonistas seletivos do receptor CB2, há um grande interesse nesses
compostos como potenciais agentes terapêuticos porque eles serão desprovidos dos efeitos
comportamentais que atualmente afligem os agonistas do receptor CB1. O fato de agonistas
seletivos do receptor CB2 terem se mostrado eficazes em alguns modelos animais de dor
oferece uma possibilidade empolgante para o desenvolvimento de novos analgésicos.
Esforços também estão em andamento para desenvolver inibidores das enzimas que
degradam a anandamida. De fato, a deleção dessa enzima em camundongos por meio de
engenharia genética resultou em níveis elevados de anandamida e aumento da resistência à
dor (39). Inibidores altamente potentes desta enzima também foram sintetizados (138). Ao
elevar os níveis de anandamida, esses inibidores representam uma estratégia totalmente nova
para ativar o sistema endocanabinóide. A elevação dos níveis de 2-araquidonoilglicerol pode
ocorrer através do bloqueio da monoglicerídeo lipase, a enzima que metaboliza esse
endocanabinóide (41). Atualmente não existem inibidores seletivos desta enzima.
Também é bastante claro que a atenuação do sistema endocanabinóide tem importantes
usos terapêuticos. O rimonabanto, antagonista do receptor CB1, demonstrou ser eficaz tanto
em modelos animais quanto em ensaios clínicos para o tratamento da diminuição do apetite e
aumento da perda de peso. Além disso, foi demonstrado que altera a dependência de álcool,
cocaína, heroína e nicotina. Outro meio potencial de atenuar o sistema endocanabinóide é
através da inibição da síntese de anandamida e 2-araquidonoliglicerol. Embora essas enzimas
tenham sido identificadas, não existem atualmente inibidores que tenham potencial como
agentes terapêuticos em, por exemplo, obesidade ou dependência de drogas.

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