Você está na página 1de 65

Jos Antnio Curral Ribeiro

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

Universidade Fernando Pessoa


Faculdade de Cincias da Sade

Porto, 2014

Jos Antnio Curral Ribeiro

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

Universidade Fernando Pessoa


Faculdade de Cincias da Sade

Porto, 2014

Jos Antnio Curral Ribeiro

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

Universidade Fernando Pessoa


Faculdade de Cincias da Sade

_________________________________________

Assinatura do aluno

Projeto de Graduao apresentado Universidade Fernando


Pessoa como parte dos requisitos para obteno do grau de
Mestre em Cincias Farmacuticas.

Orientador: Professora Doutora Joana Queiroz-Machado

Porto, 2014

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

RESUMO
Um dos grandes desafios da Qumica Farmacutica prende-se com a obteno de
estruturas qumicas novas que serviro como base para novos agentes teraputicos.
Durante muito tempo, as plantas foram quase exclusivas na terapia disponvel para o
Homem.
A utilizao teraputica da Cannabis sativa ou dos seus derivados conhecida h muitos
anos, no entanto, o estudo das suas propriedades, dos seus anlogos e dos recetores
canabinides (CB1 e CB2) e as enzimas envolvidas no seu metabolismo muito
recente. Aps a descoberta dos canabinides endgenos os estudos cientficos focaramse na investigao do seu potencial clnico.
Em alguns pases, os derivados da cannabis constituem uma opo farmacolgica na
estimulao do apetite e no tratamento da dor. O primeiro medicamento baseado nos
canabinides endgenos um antagonista do recetor CB1, o rimonabant foi aprovado
para o tratamento da obesidade, contudo este foi retirado por questes de segurana.
Atualmente existem vrias evidncias que demonstram haver interesse clnico dos
canabinides e da sua aplicao teraputica, contudo, os seus efeitos secundrios
limitam a sua aplicao e autorizao.

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

ABSTRACT
One of the great challenges of Pharmaceutical Chemistry has to do with the discovery
of new chemical structures that serve as the basis for new therapeutic agents. For a long
time, plants were almost exclusively available for the Man in therapy.
The therapeutic use of cannabis sativa or its derivatives has been known for many years
however, the study of its properties, its analogs and cannabinoid receptors (CB1 and
CB2) and the enzymes involved in their metabolism is very recent. After the discovery
of endogenous cannabinoids, scientific studies have focused on the investigation of its
clinical potential.
In some countries, derivatives of cannabis constitute a pharmacological option in the
stimulation of appetite and in the treatment of pain. The first drug based on endogenous
cannabinoid CB1 receptor antagonist, rimonabant has been approved for the treatment
of obesity however, it was withdrawn for safety reasons. Currently there are several
evidences that show that there is clinical interest of cannabinoids and their therapeutic
application, however, their side effects limit its application and its permit.

II

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

AGRADECIMENTOS
Este espao dedicado a todos aqueles que, de forma direta e indireta, me ajudaram a
completar esta fase do meu percurso acadmico.
Gostaria de agradecer minha orientadora, a Prof. Dr. Joana Queiroz-Machado pela
sugesto do tema que, desde logo suscitou o meu interesse. Gostaria de lhe agradecer
por toda a ajuda e pacincia que teve para comigo.
Quero agradecer aos meus pais, que sempre me apoiaram ao longo da minha vida e
cujos esforos me possibilitaram obter a melhor educao possvel.
Quero agradecer com especial carinho minha me por ter estado ao meu lado nos
maus momentos, por todo o alento e fora que me deu para continuar em frente. O seu
exemplo de vida deu-me incentivo para nunca desistir e para olhar sempre em frente de
forma a alcanar os meus objetivos. A ela, um Muito Obrigado!
Aos meus amigos que estiveram sempre ao meu lado quando precisei do seu apoio.
A todas estas pessoas o meu mais sincero obrigado!

III

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

NDICE GERAL
I

RESUMO

II

ABSTRACT
AGRADECIMENTOS

III

NDICE DE FIGURAS

VI

NDICE DE TABELAS

VIII
IX

NDICE DE QUADROS
ABREVIATURAS

I A CANNABIS

1.1 Histria da cannabis

1.2 Botnica

1.3 Qumica dos canabinides

1.4 Epidemiologia do consumo de substncias psicoativas

II MECANISMOS DE AO DOS CANABINIDES


2.1 Canabinides endgenos

12
13

2.1.1 Anandamida

15

2.2 Recetores canabinides

18

2.3 Relao estrutura-atividade (REA) dos canabinides

25

III USO MEDICINAL DA CANNABIS

28

3.1 Aplicaes teraputicas

29

3.1.1 Tratamento da dor

31

3.1.2 Nuseas e vmitos

33

3.1.3 A esclerose mltipla e outras patologias neurolgicas

36

3.1.4 Perda de apetite e distrbios alimentares

37

3.1.5 A insnia, ansiedade e depresso

38

3.1.6 Ao neuroprotetora

38

IV

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

3.1.7 Outras aplicaes teraputicas


3.2 Efeitos secundrios, tolerncia e dependncia

40
40

IV CONCLUSO

44

V BIBLIOGRAFIA

45

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

NDICE DE FIGURAS
Figura 1.1 Cannabis sativa e fibras de cannabis para txteis

Figura 1.2 Festival de Holi guerra de cores na India

Figura 1.3 Hotel de Lauzun, local de reunio do Le Club des

Hachichins em Paris
Figura 1.4 Planta de cannabis macho e fmea

Figura 1.5 Distribuio da produo de cannabis pelos maiores

produtores mundiais
Figura 1.6 Estrutura do canabinide com dois sistemas de numerao

Figura 1.7 Estrutura dos quatro canabinides mais representativos da

cannabis sativa
Figura 1.8 Prevalncia anual de diferentes drogas ilcitas entre 2008-

10

2010
Figura 1.9 Contraordenaes por consumo de drogas

11

Figura 2.1 Origem dos canabinides

12

Figura 2.2 Estrutura do 9-THC, e respetivos sistemas de numerao

13

Figura 2.3 Estrutura qumica da anandamida e do glicerol araquidonil

14

(2-AG)
Figura 2.4 Biossntese da anandamida

16

Figura 2.5 Protena G e as respetivas subunidades

19

Figura 2.6 Mecanismo de ao da protena G

20
sistema

21

Figura 2.8 Forma prevista do modo de ligao do ligando 1, no stio

22

Figura

2.7

Sistema

canabinide

endgeno

como

neuromodulador

de ligao da protena CB1. Forma prevista do modo de ligao do


ligando 2, no stio de ligao da protena CB2
Figura 2.9 Regies do crebro onde os canabinides atuam

23

Figura 2.10 Estruturas contendo os sistemas benzopirano e do THC

25

Figura 3.1 Nmero de publicaes relativas aplicao teraputica

29

VI

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

dos canabinides entre os anos de 1970 a 2012 indexadas ao Pubmed


Figura 3.2 Dronabinol ou THC sinttico usado na medicina

33

Figura 3.3 Nabilona e THC sinttico usado na medicina

34

Figura 3.4 Plano teraputico para o uso de Nabilona no tratamento das

35

nuseas e vmito em pacientes em quimioterapia

VII

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

NDICE DE TABELAS

Tabela 2.1 Agonistas dos recetores canabinides

17

Tabela 2.2 Antagonistas dos recetores canabinides

18

Tabela 2.3 Regies do crebro onde os recetores canabinides se

24

encontram
Tabela 3.1 Frmacos anlogos dos canabinide e respetivo uso teraputico

VIII

30

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

NDICE DE QUADROS
Quadro 3.1 Espetro de ao dos canabinides
Quadro

3.2

Efeitos

fisiolgicos

dos

31
canabinides

38

Quadro 3.3 Critrios de diagnsticos para a dependncia

42

associados nutrio

segundo a Associao Americana de Psiquiatria


Quadro 3.4 Sintomas de abstinncia da cannabis

IX

43

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

ABREVIATURAS
CBRs - Recetores canabinides especficos
CB1 - Recetores canabinides do tipo 1
CB2 - Recetores canabinides do tipo 2
9-THC -9-tetrahidrocanabinol
8-THC --8-tetra-hidrocanabinol
CBN - Canabinol
CBD - Canabidiol
2-AG - Glicerol araquidonil
NAPE - N-araquidonil-fosfatidil-etanolamina
GDP - guanosina difosfato
GTP - guanosina trifosfato
AC - adenilato ciclase
AMPc - adenosina monofosfato cclica
SIDA - sndrome de imunodeficincia adquirida
EM - esclerose mltipla
REM - movimento rpido dos olhos
DP - doena de Parkinson
AD - doena de Alzheimer

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

I A CANNABIS

1.1 Histria da cannabis


A cannabis foi uma das primeiras plantas cultivadas pelo Homem. A planta do
cnhamo, cannabis sativa, das regies temperadas e tropicais, foi utilizada 12000 atrs
como fonte de fibras para o fabrico de tecidos e cordoaria a partir do seu caule, dada a
grande resistncia das mesmas, figura 1.1 (Kalant, 2001).

Figura 1.1 Folhas de Cannabis sativa e fibras de cannabis para txteis.


Fonte: http://www.medvet.com.au/our-services/drug-and-alcohol-policy-programs-andtesting/drugs-and-their-effects, http://pt.wikipedia.org/wiki/C%C3%A2nhamo

Foi na China onde se descobriram os primeiros restos desta fibra, datados de 4000 anos
a.C.. A fibra ter sido utilizada com fins medicinais e espirituais (Escohotado, 2004). A
utilizao da cannabis na medicina Chinesa descrita na mais antiga farmacopeia do
mundo chamada de Pen-tsChin na qual se refere o uso da cannabis no tratamento de
diversos problemas, nomeadamente, dores reumticas, problemas intestinais, malria e
problemas no sistema reprodutor feminino (Zuardi, 2005).
1

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

Na ancestral ndia a cannabis era utilizada pelos Hindus com funes espirituais, como
promotor meditao e para usos mdicos no tratamento das insnias, febres, tosse
seca, oftalmologia e disenteria (Escohotado, 2004). Atualmente na ndia a cannabis
usada pelos devotos do Deus Shiva, o Deus responsvel pela destruio e renovao do
universo. A planta considerada um presente do Deus para o homem. Todos os anos na
ndia acontecem festividades no pas, como o Mahshivartri Grande noite de Shiva e
o festival de Holi guerra de cores, figura 1.2, onde os devotos consomem uma grande
quantidade de uma bebida feita base de leite e maconha chamada Bhang e de bolinhos
que so ingeridos em oferenda a Shiva (Kalant, 2001).

Figura 1.2 Festival de Holi guerra de cores na India.


Fonte: http://mochilerostv.com/seis-lugares-para-celebrar-holi/

A introduo da cannabis na Europa ocorre no sc. XXI, aps a invaso pelo General
Bonaparte ao Egipto. Nesta invaso Bonaparte era acompanhado por dois mdicos
Franceses, De Sacy e Rouyer, que recolheram amostras da planta para posteriormente a
estudarem na Europa.
O mdico psiquitrico Francs Moreau de Tours foi o pai da psiquiatria experimental ao
estudar em si mesmo os efeitos da cannabis, avanando com a hiptese da cannabis
alterar o sistema nervoso central (SNC) originando estados de insanidade mental e

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

intoxicao como descreve no polmico livro O haxixe e a alienao mental (PrezRincn, 2013), onde poderemos ler o seguinte trecho:

Javais vu dans le hachisch, ou plutt dans son action sur les facults morales, un moyen
puissant, unique, dexploration en matire de pathognie mentale; je mtais persuad que par
elle on devait pouvoir tre initi aux mystres de lalination, remonter la source cache de
ces dsordres si nombreux, si varis, si tranges quon a lhabitude de dsigner sous le nom
collectif de folie
Moreau de Tours, Jacques-Joseph. Du Hachisch et de lAlination Mentale (1845)

Moreau de Tours e o cientista e mdico Irlands Schaughnessy foram os mentores da


introduo da cannabis na Medicina Ocidental, sobretudo no tratamento de doenas
infeciosas como o ttano, a raiva e a clera (Kalant, 2001).
Assim, na primeira metade do sculo XIX, a cannabis comeou a ser popular na Europa
criando-se clubes para a sua utilizao recreativa, tais como Le Club des Hachichins
constitudo por escritores da poca, figura 1.3. Deste modo, a literatura francesa ligou-se
intimamente ao imaginrio do haxixe escrevendo-se textos onde se relatam os efeitos do
haxixe no comportamento do ser humano. (Bollotta, 2005). Nas palavras de Cahagnet,

Jai la conviction que le haschich dveloppe chez nous ltat spirituel dans lequel chacun peut
trouver des solutions rpondant ses affections. Je sais que beaucoup dtudiants Paris en
prennent des doses raisonnables pour dvelopper chez eux des solutions ncessaires leurs
tudes, et quon retire toujours quelque chose dinstructif de ltat dans lequel il nous met.
Cahagnet, Louis Alphonse. Sanctuaire du Spiritualisme; Etude de lme humaine daprs le somnambulisme et
lextase. Paris

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

Figura 1.3 Hotel de Lauzun, local de reunio do Le Club des Hachichins em Paris.
Fonte:

http://loveisspeed.blogspot.pt/2013/03/the-hotel-de-lauzun-on-quai-danjou-

ile.html

J nos Estados Unidos da Amrica (EUA) a prtica de fumar cannabis teve incio no Sul
do pas. A cannabis chegava aos EUA atravs da importao clandestina pelos
emigrantes Mexicanos. Nessa altura, a imprensa comeou a descrever os efeitos
adversos da cannabis dizendo que os seus consumidores se tornavam fortes e
agressivos. Com esta descrio comearam a emergir as primeiras campanhas
antidroga, alertando os consumidores para o perigo da mesma. Em 1937, aprovado o
Marijuana Tax Act, que regulamentou a utilizao da cannabis para fins medicinais.
Com esta lei federal apenas os mdicos podiam prescrever a cannabis e ao efetuar a
prescrio eram obrigados a comunicar ao Federal Bureau of Narcotics (Ballotta, 2005).
j nos anos 60 que o consumo recreativo de cannabis se torna numa forma de rebeldia
e de insatisfao social por parte dos chamados hippies, e dos jovens ativistas e
ecologistas da classe mdia de esquerda, com um estilo de vida vanguardista aos quais
se chamaram de freaks (Zuardi, 2006, Mesquita, 2006).

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

Na Conveno sobre substncias psicotrpicas das Naes Unidas de 1971 a cannabis


converteu-se na primeira droga ilcita em termos de repreenso (Naes Unidas, 1971).
Apesar da Conveno, as medidas adotadas na Europa so controversas e antagnicas,
se por um lado h pases que consideram a cannabis uma droga e consequentemente a
probem e criminalizam, outros caracterizam-na como uma droga leve autorizando o seu
uso. Por exemplo a Alemanha permite a utilizao da cannabis com fins teraputicos e
na Holanda existem coffee-shops para o seu consumo legal.

1.2 Botnica
A cannabis sativa pertence famlia Moraceae, vulgarmente conhecida como
cnhamo da ndia pertencente ordem das urticales e da famlia das canabinceas
(Honrio & Silva, 2006). uma planta diica cujos seus ps apresentam ps masculinos
e ps femininos, sendo estes ltimos de maior tamanho e maior dimetro, figura 1.4
(Richard, 2005). A planta fmea contm maior quantidade de canabinides que a planta
macho, sendo que esta ltima apresenta um tempo de vida mais curto morrendo logo a
seguir libertao do plen, enquanto que a planta fmea s morre aps o
amadurecimento das sementes (Netzahualcoyotzi-Pietra et al., 2009).

Figura 1.4 Planta de cannabis macho e fmea. Na figura representada esquerda, as


setas apontam para os estames que libertam plen. Na figura direita as setas apontam
para os pistilos, apenas presentes em plantas fmeas.
Fonte: http://www.semente-de-maconha.com/2012/08/floracao-das-plantas-demaconha.html
5

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

A planta da cannabis cultivada um pouco por todo o mundo, sobretudo em zonas de


clima quente e temperado como na faixa sul da sia, costa oriental de Mediterrneo,
norte de Marrocos, frica Central, Amrica do Sul e do Norte, sendo que atualmente
maioritariamente produzida na Amrica, no continente Africano e no continente
Asitico, ver figura 1.5 (Ferreira-Borges, 2004).

Figura 1.5 Distribuio da produo de cannabis pelos maiores produtores mundiais.

As substncias psicoativas da cannabis, os canabinides, esto localizadas por toda a


planta, sendo que o principal princpio ativo da cannabis o -9-tetra-hidrocannabinol
(THC). A concentrao de THC varia de acordo com a sua localizao na planta, ou
seja:
a) as flores, as folhas secas ou os pequenos talos apresentam uma concentrao entre
1% a 5% de THC,
b) a resina ou haxixe, produzida pelas glndulas das vilosidades apresenta uma
concentrao de THC entre 5% a 10%, e obtido atravs da prensagem da resina,
c) o leo resultante da extrao da resina contm uma alta concentrao de THC de 50%
ou superior (Morel et al, 1998, Velasco, 2003).

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

A forma habitual de consumo por inalao, outros mtodos usados so: as pipas de
gua. Tambm usada na culinria na preparao de alguns pratos, tais como os
bolinhos motcake, funny cake, po de haxixe o hash brownies ou adicionado
manteiga e doces (Carranza, 2009).
Esta dualidade impulsionou a investigao acerca da cannabis no sentido de
compreender a verdadeira funo desta no organismo humano, bem como a sua
aplicabilidade a nvel da qumica mdica.

1.3 Qumica dos canabinides


A composio qumica da cannabis sativa bastante complexa, esta constituda por
400 compostos qumicos, nomeadamente, aucares, hidrocarbonetos, aminocidos,
esteroides, flavonoides, monosesquiterpenos e sesquiterpenos, entre outros.
A estrutura qumica dos canabinides constituda por uma base carbonada de 21
tomos de carbono, formada por trs anis, um cicloexano, anel A, um tetrahidropirano,
anel B, e um benzeno, anel C. Na figura 1.6 representa-se a estrutura bsica dos
canabinides e respetiva numerao.

Figura 1.6 Estrutura do canabinoide com dois sistemas de numerao.

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

Os quarto canabinides mais abundantes so: o -9-tetra-hidrocanabinol (9-THC), o


canabinol (CBN) o canabidiol (CBD) e o -8-tetra-hidrocanabinol (8-THC), figura 1.7,
cujas percentagens so: entre 0,0014-2,106% para o 9-THC, 0,00002-0,035% para o
CBN e 0,003-2,96 para o CBD.
O 9-THC o canabinide com maior potncia psicoativa, este canabinide um
composto no cristalino de elevada lipofilia, o que lhe facilita a adsoro no organismo
e consequentemente uma maior rapidez de ao (Netzahualcoyotzi-Pietra et al., 2009;
Gainza, 2003).

Figura 1.7 Estrutura dos quatro canabinides mais representativos da cannabis sativa
(Netzahualcoyotzi-Pietra, 2009).

O CBN tambm possui propriedades psicoativas mas inferiores ao 9-THC, com


relevncia para os estmulos discriminativos. Este canabinide tem maior afinidade para
o recetor CB2 (recetor perifrico dos canabinides) do que para o recetor CB1 (recetor
do SNC), este facto explica a sua participao no sistema imune (Carranza, 2009;
Netzahualcoyotzi-Pietra et al., 2009; Gainza, 2003).

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

O CBD um canabinide sem ao psicoativa, contudo, existem estudos que descrevem


a sua capacidade neuroprotetora resultante do seu poder antioxidante contra os radicais
livres de oxignio (ROS) produzidos nos neurnios por libertao excessiva de
glutamato. Outros estudos referem a sua capacidade anti-inflamatria, sobre o sistema
imune e anti convulsivante (Carranza, 2009; Netzahualcoyotzi-Pietra, 2009; Gainza,
2003).
O 8-THC aparece somente em algumas variedades de plantas da cannabis, e apresenta
um pequeno poder psicoativo e um elevado efeito antiemtico (Gainza, 2003

1.4

Epidemiologia

do

consumo

de

substncias

psicoativas
A cannabis reconhecida desde sempre pelo seu uso recreativo, atualmente uma das
drogas que mais se consome a nvel Mundial, figura 1.8, e o seu uso abusivo
transformou-se num problema de sade pblica, especialmente para os jovens, que no
a reconhecem como uma droga como os opiides e opiceos (Carranza, 2009)
Vrios estudos alertam para as consequncias negativas do consumo da cannabis para a
sade, quer a nvel orgnico como psicossocial.
Os resultados dos estudos epidemiolgicos revelam que Portugal se situa entre os pases
com as menores prevalncias de consumo de drogas, contudo, a cannabis tem surgido
sempre como a droga que apresenta o consumo mais elevado e com uma tendncia para
aumentar nas populaes escolares, apesar da nos ltimos dois anos as prevalncias de
consumo ter vindo a diminuir (Servio de Interveno nos Comportamentos Aditivos e
nas Dependncias).

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

Figura 1.8 Prevalncia anual de diferentes drogas ilcitas entre 2008-2010 (Relatrio
anual das Naes Unidas).

Segundo Arajo os jovens tm a perceo de que a cannabis uma droga ilcita, que
apresenta propriedades alucinognias, que causa dependncia e que pode alterar os
comportamentos a nvel familiar e social por provocarem estados de violncia. Por
outro lado apontam a curiosidade e a influncia dos amigos como fatores predominantes
para o incio do consumo da cannabis (Arajo et al., 2006)
So os homens que apresentaram prevalncias de consumo mais elevadas, no entanto, as
mulheres apresentaram taxas de continuidade do consumo de cannabis mais altas que os
homens.
No contexto das contraordenaes por consumo de drogas, tambm a maioria dos
processos esto relacionados com a posse de cannabis, segundo a figura 1.9

10

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

Figura 1.9 Contraordenaes por consumo de drogas (World Drug Report 2014)

Verificou-se, que o consumo da cannabis ocorre nas diferentes classes sociais.


O impacto destrutivo sobre a vida e a sade dos consumidores de cannabis
particularmente complicado, uma vez que no existem casos de overdose por consumo
de canabinides, o estudo sobre esse impacto deve incidir nas mortes lentas devidas a
causas concomitantes ao seu uso e a todo o volume de violncias e crimes ligados ao
uso da droga (Sgreccia, 1997).
O consumo de drogas ilcitas em Portugal sempre foi punvel por lei. A lei (Lei n.
30/2000) da descriminalizao probe e penaliza o consumo de drogas e define o regime
jurdico aplicvel ao consumo de estupefacientes e substncias psicotrpicas, bem como
proteo social e sanitria dos indivduos consumidores, contudo, mantm o trfico
como crime (Costa, 2010).
A legalizao total da cannabis algo complexo, que envolve uma srie de fatores
polticos, econmicos, culturais e sociais. necessrio investir mais nos estudos
cientficos para compreender melhor a ao da cannabis bem como os seus efeitos
laterais. So necessrias pesquisas multidisciplinares nas diversas reas que podero
contribuir de uma forma positiva para o uso da cannabis na qumica mdica e promoo
da sade (Fonseca, 2007).

11

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

II MECANISMOS DE AO DOS
CANABINIDES

A potencialidade medicinal da Cannabis, como j foi referido, deve-se ao grande


nmero de substncias qumicas, nomeadamente os canabinides, que foram
descobertos na planta cannabis. Os compostos canabinides podem ser classificados
como terpenofenis e podem ser encontrados naturalmente em plantas, totalmente
sintetizados ou endgenos, como o caso da anandamida, figura 2.1 (Mechoulam,
1973).

Figura 2.1 Origem dos canabinides (adaptada da internet).

12

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

A estrutura tpica de um canabinide est representada na figura 2.2, indicando-se os


principais sistemas de numerao encontrados na literatura.

Figura 2.2 Estrutura do 9-THC, e respetivos sistemas de numerao.

Na dcada de 60 iniciaram-se os estudos acerca do mecanismo de ao dos


canabinides como resultado das srias implicaes sociais relacionadas com o uso
recreativo desta planta. Os estudos acerca do isolamento dos canabinides, das
estruturas, da estereoqumica, da sntese, do metabolismo, da farmacologia e dos efeitos
fisiolgicos dos canabinides estenderam-se durante os anos 80 e 90, permitindo
identificar e clonar os recetores canabinides especficos (CBRs) localizados no sistema
nervoso central (CB1) e no sistema perifrico (CB2), alm da identificao dos
canabinides endgenos (Julien, 1997). Assim, a partir destas descobertas, foi possvel
entender alguns dos aspetos importantes relacionados com o mecanismo de ao dos
canabinides e respetiva relao estrutura-atividade.

2.1 Canabinides endgenos


Um composto endgeno aquele que produzido naturalmente pelo organismo e
que interage com o recetor tambm este endgeno, ou seja, para cada recetor
biolgico provavelmente existe um agonista endgeno, isto , um composto produzido
naturalmente pelo organismo e que interage com o recetor.
13

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

A presena de recetores canabinides em clulas confirma a existncia de um sistema


canabinide endgeno. O primeiro ligante natural, canabinide endgeno, foi isolado do
crebro de sunos e foi identificado como uma amida relacionada ao cido araquidnico,
o cis-5,8,11,14-eicosatetraenico, ou anandamina, figura 2.3, este apresentava
propriedades agonistas ao 9-tetrahidrocanabinol (9-THC), extrado da Cannabis
sativa.
Duas questes importantes sobre estes ligantes endgenos so: a sua localizao e
produo no organismo e qual a atividade biolgica dos mesmos. Alguns compostos
endgenos, tais como a anandamida e o glicerol araquidonil (2-AG), figura 2.3, tm
sido largamente estudados de forma a compreender as propriedades fisiolgicas dos
compostos canabinides (Kumar,2001).

Figura 2.3 Estrutura qumica da anandamida e do glicerol araquidonil (2-AG).


Inicialmente, pensou-se que a estrutura qumica do canabinide endgeno seria similar
estrutura do 9-THC, o que explicaria a conhecida como interao chave-fechadura
ativando o sistema de mensagem celular. Contudo, muitos estudos demonstraram a
diferena estrutural entre o 9-THC e a anandamida (Cravaltt, 2001), facto este que j
tinha ocorrido com os opiides endgenos (endorfinas) onde tambm se verificou que
as suas estruturas qumicas eram muito diferentes da dos opiides derivados de plantas,
ou seja, dos alcaloides do pio e da morfina (Joy, 1999).
Estes estudos tambm revelaram que existem vrios compostos com estruturas qumicas
diferentes que ativam os recetores canabinides, no entanto, os mecanismos de
interao entre estes compostos e os recetores canabinides ainda no so
completamente conhecidos (Tashkin, 1976).
14

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

Uma rea de pesquisa considerada promissora, segundo a literatura, seria o planeamento


de ligantes que ativem os recetores canabinides potencializando o seu efeito biolgico
para fins teraputicos, assim sendo, vamos referir alguns aspetos do canabinide
endgeno anandamida como modelo para a compreenso do modo de ao destas
molculas e num captulo posterior abordar a aplicao teraputica desse ligando
(Hilliard, 2001).

2.1.1 Anandamida
O primeiro canabinide endgeno descoberto foi o araquidoniletanolamina, conhecido
como anandamida, cuja palavra deriva do snscrito ananda, que significa felicidade,
prazer. Comparada com o 9-THC, a anandamida apresenta uma afinidade quatro a
vinte vezes menor pelo recetor canabinide CB1 que o 9-THC e mais rapidamente
metabolizada por hidrlise pelas amidases (Hilliard, 2001).
Em regra, a afinidade da anandamida por recetores canabinides de apenas a da
afinidade apresentada pelo 9-THC dependendo das clulas ou tecidos que so
utilizados para testes e das condies experimentais (DiMarzo, 2000).
Apesar destas diferenas, a anandamida apresenta quase todos os efeitos farmacolgicos
do 9-THC (Devane, 1992).
A anandamida formada a partir do cido araquidnico e etanolamina, segundo a figura
figura 2.4.
O cido araquidnico um precursor comum de um grupo de molculas biologicamente
ativas incluindo as prostaglandinas, compostos lipdicos que controlam processos, tais
como, a inflamao, o fluxo de sangue, a formao de cogulos de sangue e a induo
do trabalho de parto (Berdyshev, 1996).
Embora a anandamida possa ser sintetizada de vrias formas, a sua biossntese resulta
da clivagem enzimtica do N-araquidonil-fosfatidil-etanolamina (NAPE), que produz a
anandamida e o cido fosfatdico (Berdyshev, 1996).
Relativamente aos estudos da presena de anandamida no corpo humano, esta foi
encontrada em vrias regies do crebro humano (hipocampo, estriado e cerebelo) onde
os recetores CB1 so abundantes. Factos estes que explicam o papel fisiolgico dos
15

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

canabinides endgenos nas funes cerebrais controladas por essas zonas do crebro,
nomeadamente, a memria, os padres do sono, o alvio da dor e da fome. Tambm
possvel encontrar a anandamida no tlamo mas em concentraes mais baixa
(DiMarzo, 1994).
A molcula de anandamida apresenta ao sobre o sistema nervoso central e perifrico
(DiMarzo, 2000). A regio cerebral onde a anandamida produzida e as enzimas que a
sintetizam ainda no so conhecidas. Esta concluso de extrema importncia para
compreender o efeito da anandamida como neurotransmissor, que poder regular as
funes especficas do crebro, tais como humor, memria e cognio (Joy, 1999).

(NAPE)=N-acilfosfatidiletanolamina, PE=(fosfatidiletanolamina)
Figura 2.4 Biossntese da anandamida. (Adaptado da internet).

Um outro aspeto interessante relativamente localizao da anandamida a sua


presena noutras regies do corpo, tais como, o bao, onde existem altas concentraes
de recetores CB2 e no corao, onde a quantidade de anandamida muito menor
(Fowler, 2003).
De acordo com a tabela, 2.1 e tabela 2.2, alm da anandamida, existem estudos acerca
de outros agonistas e antagonistas que podem ser a chave para todas estas incertezas.
16

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

Tabela 2.1 Agonistas dos recetores canabinides.


Composto

Propriedades
Agonistas

Derivados de Plantas
Principal canabinide psicoativo
encontrado na Cannabis sativa.

Menos potente que o 9-THC e muito


menos abundante na planta.

Composto bioativo, formado aps


degradao do 9-THC.

Encontrados em Animais
Encontrada em animais (desde moluscos
at mamferos). Estrutura diferente dos
canabinides, est relacionada s
Prostaglandinas.

Agonista endgeno, estruturalmente


semelhante anandamida.
Mais abundante, mas menos potente que a
anandamida.

Anlogos ao THC
THC sinttico. Comercializado nos EUA
com o nome Marinol, para nuseas
associadas quimioterapia e para
pacientes com SIDA.

Comercializado no Reino Unido com o


nome Cesamet, para as mesmas
indicaes que o dronabinol.

17

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

Tabela 2.2 Antagonistas dos recetores canabinides.


Composto

Propriedades
Antagonistas

Antagonista sinttico do CB1.

Antagonista sinttico do CB2.

2.2 Recetores canabinides


O sistema canabinide formado por dois subtipos de recetores canabinides que foram
classificados de CB1 (cerebrais) e de CB2 (perifricos), (Matsuda, 1990).
Em 1986, Howlett e seus colaboradores demonstraram que o 9-THC inibia a enzima
intracelular adenilatociclase, inibio esta que s ocorre na presena de um complexo de
protenas G, ou seja, na presena de um recetor canabinide, o qual um membro tpico
da maior famlia conhecida de recetores acoplados s protenas G.
As protenas G so uma famlia de protenas de membrana, acopladas a sistemas
efetores que se unem GDP (guanosina difosfato) e GTP (guanosina trifosfato).
A protena G composta por 3 subunidades: alfa (), beta () e gama (), figura 2.5.
18

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

Figura 2.5 Protena G e as respetivas subunidades: alfa ()-amarelo, beta ()-azul e


gama ()-vermelho.
Fonte: http://pt.wikipedia.org/wiki/Prote%C3%ADna_G

A unidade tem a capacidade de efetuar ligao com o GTP ou GDP. Quando um


ligante ativa o recetor acoplado protena G ocorre uma alterao conformacional no
recetor permitindo a troca do nucleotdeo guanina do local do GTP para o local do GDP
que se encontra localizado na subunidade G, figura 2.6. Esta ao desencadeia a
dissociao da subunidade G (que est ligada ao GTP) do dmero G e do recetor.
Ambas, G-GTP e G, podem ento ativar diferentes cascatas de sinalizao e
protenas efetoras.

A molcula de GTP ligada finalmente hidrolisada pela subunidade G por ao de


uma cinase, tornando-se novamente em GDP, o que permite que a subunidade G se
recombine com o dmero G, iniciando um novo ciclo (Hauache, 2001).

19

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

Figura 2.6 Mecanismo de ao da protena G.


Fonte: http://pt.wikipedia.org/wiki/Prote%C3%ADna_G.

Os recetores canabinides esto inseridos na membrana celular, onde esto acoplados s


protenas G e enzima adenilato ciclase (AC).
De acordo com a figura 2.7, quando um ligando interage com um recetor canabinide
ocorre a ativao das protenas G que so os primeiros componentes no processo de
transduo de sinais. De seguida ocorre a abertura ou bloqueio dos canais de clcio e
potssio, originando alteraes nas funes celulares (Joy, 1999). Os ligantes, tais como
a anandamida ou o 9-THC ao ativarem os recetores inibem a AC, diminuindo a
produo de AMPc o que origina a abertura dos canais de potssio (K+) e fecho dos
canais de clcio (Ca2+), diminuindo a transmisso de sinais e um decrscimo na
liberao de neurotransmissores (Joy, 1999).
O resultado final da interao com o recetor canabinide depende do tipo de clula,
ligante. Existem vrios tipos de agonistas para os recetores canabinides, e estes podem
20

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

ser classificados de acordo com dois fatores: a potncia de interao com o recetor
canabinide que determina a dose efetiva do frmaco, e a eficcia.
A potncia e a eficcia do 9-THC so relativamente menores quando comparadas s de
alguns canabinides sintticos. Na realidade, os agonistas sintticos so, em regra, mais
potentes e eficazes que os agonistas endgenos (Joy, 1999).

Figura 2.7 Sistema canabinide endgeno como sistema neuromodulador NT,


neurotransmisor; ANA, anandamida; T, transportador; FAAH, amidohidrolase dos
cido gordo; iR, recetor ionotrpico; mR, recetor metabotrpico; +, ativao; -, inibidor
(Joy, 1999).

21

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

Os recetores canabinides CB1 e CB2 so bastante similares, mas no to similares


quanto outros membros de muitas famlias de recetores, figura 2.8.

Figura 2.8 Forma prevista do modo de ligao do ligando 1, no stio de ligao da


protena CB1. Forma prevista do modo de ligao do ligando 2, no stio de ligao da
protena CB2. Fonte: http://www.abq.org.br/entequi/2012/trabalhos/50/50-2-9867.html

22

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

As diferenas entre CB1 e CB2 indicam que deveriam existir substncias teraputicas
seletivas que atuariam somente sobre um ou outro recetor e, assim, ativariam ou
bloqueariam um recetor canabinide especfico (Griffin, 2001). Contudo, as diferenas
entre os recetores canabinides CB1 e CB2 so pequenas, permitindo que a maioria dos
compostos canabinides interajam com ambos os recetores (Howlett, 2002).
Os recetores canabinides CB1 e CB2 so, particularmente, abundantes em algumas
reas do crebro, como ilustra a figura 2.9 e acredita-se que os dois recetores
canabinides, CB1 e CB2, so os responsveis por muitos efeitos bioqumicos e
farmacolgicos produzidos pela maioria dos compostos canabinides (Joy, 1999;
Matsuda, 1990; Howlett, 1986).

Figura 2.9 Regies do crebro onde os canabinides atuam. (Adaptado da internet).

23

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

A biologia e o comportamento associados s reas do crebro ilustradas na figura 2.9


so consistentes com os efeitos comportamentais produzidos pelos canabinides,
apresentados na tabela 2.2.
Os recetores CB1 tambm so abundantes no cerebelo, regio responsvel pela
coordenao dos movimentos do corpo, no hipocampo, responsvel pela aprendizagem,
memria e resposta ao stress e, no crtex cerebral, responsvel pelas funes cognitivas
e nos gnglios basais responsveis pela coordenao motora (Joy, 1999), tabela 2.3.
Assim, as clulas do organismo podem responder de diversas formas quando um ligante
interage com o recetor canabinide.

Tabela 2.3 Regies do crebro onde os recetores canabinides se encontram em


concentraes abundantes ou moderadas e suas respetivas funes associadas a estas
reas (Joy, 1999).
Regies do crebro onde se localizam abundantemente os recetores canabinides
Regio do crebro

Funes associadas

Gnglios basais

Controle de movimentos

Cerebelo

Coordenao dos movimentos do corpo

Hipocampo

Aprendizagem, memria, stress

Crtex cerebral

Funes cognitivas

Regies do crebro onde se localizam em concentraes moderadas os recetores


canabinides
Regio do crebro

Funes associadas

Hipotlamo

Funes de manuteno do corpo


(regulao da temperatura, balano de sal
e gua, funo reprodutiva)

Amgdala
Espinha dorsal
Tronco cerebral

Resposta emocional, medo


Sensao perifrica, incluindo dor
Sono, regulao da temperatura, controlo
motor

Existem vrios estudos cujo objetivo identificar compostos com a capacidade de se


ligarem seletivamente a um dos recetores canabinides permitindo desta forma obter
efeitos farmacolgicos especficos.
24

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

2.3 Relao estrutura-atividade (REA) dos canabinides


O grande interesse pelos efeitos dos compostos canabinides, levou ao desenvolvimento
de vrios estudos com intuito de compreender melhor as relaes entre as propriedades
estruturais/eletrnicas dos canabinides e a respetiva atividade biolgica apresentada
por esses compostos (Mechoulam, 1973; Mechoulam, 1999; Razdan, 1986; Tarzia,
2003, Palmer, 2000; Reggio, 2003Barnett, 2002; Reggio, 2002; Keimowitz, 2000;
Honorio, 2010). Dos resultados obtidos nesses trabalhos poder-se- definir a seguinte
REA:
i.

A presena do sistema biciclico benzopirano condio essencial, contudo,


isoladamente no confere atividade ao composto. O oxignio presente no
sistema benzopirano pode ser substitudo por azoto sem perda de atividade,
figura 2.10;

b
a

Figura 2.10 Estruturas contendo os sistemas benzopirano e do THC (adaptado da


internet).

ii.

a adio de um anel A no planar ao sistema benzopirano nas posies 3 e 4


importante para a atividade dos canabinides, figura 2.10, contudo, a adio de
um outro anel planar diminui a atividade do canabinide;

iii.

a adio de um substituinte volumoso na posio 4 do sistema benzopirano,


figura 2.10, tambm confere atividade molcula;

iv.

diferentes substituintes podem ser introduzidos ao anel A sem perda de


atividade, assim sendo, o grupo metilo na posio 9 no composto 9-THC no
25

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

essencial e pode ser substitudo por um grupo hidroxilo, um grupo hidroximetilo


ou uma cetona, sem perda de atividade. Tambm a presena de dois substituintes
diferentes no anel A, tais como, um grupo metilo na posio 9 e uma dupla
ligao no anel A, ou um grupo hidrxilo na posio 8, mantm a atividade. Nos
ismeros que contm a dupla ligao no anel A, a posio desta dupla ligao no
tomo C9 favorece a presena de atividade em relao aos anlogos 8-THC e
6-THC, sendo a ordem de atividade 9> 8> 6-THCs;
v.

a adio de um outro anel ao sistema benzopirano, pode ser substituda por um


anel heterocclico (por ex., tetrahidropiridina) sem perda de atividade;

vi.

a esterificao de grupos fenlicos no anel C, figura 2.10, mantm a atividade e,


o comprimento da cadeia lateral ligada ao anel C pode ser modificado sem perda
de atividade, mas uma cadeia de trs carbonos essencial para a atividade;
ramificaes nesta cadeia aumentam a potncia. A adio de cadeias laterais ao
anel C tambm pode ser realizada via um tomo de oxignio ter sem perda de
atividade.

As caractersticas farmacocinticas dos canabinides foram avaliadas principalmente


em pequenos estudos de farmacologia clnica. O tempo de semi-vida da fase de
distribuio de 0,5 horas, enquanto que o tempo de semi-vida da fase final de
metabolizao-excreo da ordem das 30 horas (Wall, 1983).
O 9-THC administrado por inalao de cannabis apresenta uma biodisponibilidade
entre 0,10 e 0,25% da quantidade inicial, 50% do teor de 9-THC decomposto no
fumo, aproximadamente 50% do fumo inalado exalado novamente, e algum do fumo
remanescente sofre metabolismo no pulmo (Agurell, 1986; Strougo, 2008).
Apesar de o tabagismo continuar a ser a forma mais comum de ingesto de cannabis
medicinal, a vaporizao de cannabis est a tornar-se cada vez mais popular entre os
usurios de cannabis com fins medicinais, uma vez que a percentagem libertada de
qumicos nocivos significativamente menor (Reinarman, 2011; Abrams, 2007).
Sendo os canabinides mais volteis que o resto dos compostos da cannabis, estes
ltimos no so facilmente libertados por vaporizao (Aggarwal, 2009).
Administrado por via oral, o 9-THC tem uma biodisponibilidade que varia entre 520% em ambientes controlados, no entanto, in vivo a biodisponibilidade muitas vezes
26

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

inferior devido presena do meio cido do estmago que favorece a metabolizao


(Agurell, 1986; Abrams, 2007).
Vrios estudos tiveram como objetivo normalizar as doses e as vias de administrao de
9-THC, assim sendo, definida uma dose baixa como menos do que 7 mg de 9-THC,
uma intermdia entre 7 e 18 mg, e uma dose mais elevada, como mais de 18 mg
(Zuurman, 2009).
Com relao farmacocintica e farmacodinmica verificou-se uma grande diferena
entre as concentraes deste composto no soro e na zona cardaca (8 min) em relao ao
sistema nervoso central (> 30 min).
H tambm evidncias de que o 9-THC se acumula facilmente no crebro, e as
concentraes sricas no esto diretamente correlacionadas com efeitos fisiolgicos do
9-THC, uma vez que os efeitos no crebro duram mais tempo do que as concentraes
sricas (Zuurman, 2009).
Diferentes populaes de pacientes podem ter diferentes respostas a cannabis medicinal
devido s caratersticas intrnsecas do indivduo. As hormonas podem alterar o perfil
farmacodinmico do 9-THC, como o caso de pacientes do sexo feminino com
elevados nveis de estrognio que so mais sensveis aos efeitos da cannabis medicinal
sobre a dor (Lopez, 2010).Tambm se verificou que usar cannabis concomitantemente
com o tabaco leva um maior aumento da frequncia cardaca e a maiores nveis de
monxido de carbono no sangue (Cooper, 2009).

27

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

III USO MEDICINAL DA CANNABIS

Em 1799, foi introduzida na Europa vinda do Egito por Napoleo despertando o


interesse da comunidade cientfica pelos seus efeitos sedativos e de alvio da dor. Em
1839 foi publicado o primeiro artigo cientfico acerca da cannabis para fins teraputicos
pelo mdico ingls William OShaughnessy onde relata que o uso de cannabis em altas
dosagens podia ser usada no tratamento de desordens espticas e convulsivas,
hidrofobia, clera e na sndroma de abstinncia de certas drogas (Zuardi, 2006).
Em 1844, OShaughnessy introduziu a cannabis na medicina ocidental e na farmacopeia
do Reino Unido e, posteriormente, dos Estados Unidos, pas que a usa como medicao
sedativa, hipntica e anti convulsivante (Kalant, 2001).
Na dcada de 60, o aumento do seu consumo para fins recreativos nos EUA e Europa
aumentou significativamente como forma de posicionamento poltico contra o sistema
capitalista por parte das camadas jovens.
Aps esta fase a utilizao de cannabis entra em declnio quer a nvel social quer na
medicina devido perda de apoio por parte dos mdicos, da sociedade em geral, at
porque a cannabis representava uma contestao ao desenvolvimento de novas
medicaes consideradas mais potentes, mais previsveis e com melhor controlo das
doses.
Assim, o uso medicinal da cannabis necessitava de ser aperfeioado para recuperar o
seu interesse clnico o que s ocorre na dcada de 90, com a descoberta dos recetores
canabinides endgenos que apontavam para novos usos teraputicos da cannabis.
O nmero de estudos acerca desta substncia praticamente triplicou na ltima dcada
refletindo o interesse desta substncia para a comunidade cientfica, como demonstra a
figura 3.1.

28

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

Figura 3.1 Nmero de publicaes relativas aplicao teraputica dos canabinides


entre os anos de 1970 a 2012 indexadas ao Pubmed (Fonseca, 2013).

De seguida far-se- uma descrio das principais aplicaes da cannabis e seus


derivados sintticos bem como os seus efeitos secundrios, dando nfase sndroma de
tolerncia e sndroma de abstinncia.

3.1 Aplicaes teraputicas


Com o progressivo aumento da esperana mdia de vida e a incidncia de doenas
prolongadas, incurveis e progressivas conduziram a um aumento significativo do
nmero de doentes reavivando o interesse teraputico pela cannabis.
Os agentes Canabinides possuem um considervel papel teraputico no tratamento da
sintomatologia associada a este tipo de doenas.
Devido aos avanos tecnolgicos na rea da qumica e da farmacologia foi possvel a
utilizao de canabinides ativos na medicina, pois permitiram a obteno destes na sua
forma pura, com composio, estabilidade e dose conhecidas. A descoberta dos
recetores dos canabinides e o seu papel na homeostasia dos sistemas biolgicos
contriburam para a mudana de mentalidades e para a aceitao do THC e seus

29

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

anlogos como uma nova estratgia teraputica a desenvolver (Pertwee, 2012). Nos
ltimos anos, foram sintetizados vrios compostos canabinides, tabela 3.1,
contrapondo-se utilizao dos canabinides naturais que apresentam potncia e
composio variadas.

Tabela 3.1 Frmacos anlogos dos canabinides e respetivo uso teraputico (Fonseca,
2013).
NOME COMERCIAL

DENOMINAO COMUM

USO TERAPUTICO

INTERNACIONAL

Estimulao do apetite e
Marinol 1

Dronabinol

antiemtico

em

oncolgicos

doentes

com

sndrome

de

imunodeficincia adquirida
(SIDA)
Estimulao do apetite e
Cesamet 1

Nabilona

antiemtico

em

doentes

oncolgicos e com SIDA


Tratamento da rigidez
Sativex

THC e Canabidiol

muscular e dor neuroptica


em doentes com Esclerose
Mltipla; Analgsico em
doentes oncolgicos
terminais
Reduo

Acomplia 2

Rimonabant

do

apetite;

Tratamento da obesidade

1 No comercializado em Portugal.
2 Autorizao de comercializao suspensa em Outubro de 2008.

As cpsulas de THC sinttico, Dronabinol, j est disponveis para uso mdico nos
EUA desde 1985. A Nabilona outro anlogo sinttico do THC, foi comercializado em
30

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

1983 e o nico canabinide licenciado para a prescrio no Reino Unido, restrito ao


tratamento de nuseas e vmitos causados pela quimioterapia citotxica quando os
antiemticos convencionais no so eficazes. O uso deste frmaco para outras
indicaes teraputicas s possvel se este for fornecido na farmcia hospitalar (Bonf,
2008).
A partir de estudos clnicos consensuais a nvel cientfico, verificou-se que os
canabinides oferecem benefcios aos pacientes com reduzida probabilidade de cura,
como o sndrome de imunodeficincia adquirida (SIDA), cancro em fase terminal e
portadores de doenas neurolgicas, como esclerose lateral amiotrfica. No quadro 3.1
apresenta-se o espectro da aplicao medicinal dos vrios canabinides (Bonf, 2008).

Quadro 3.1 Espetro de ao dos canabinides (Bonf, 2008).

Efeitos ansiolticos e euforizantes, para ansiedade e depresso

Analgesia, inclusive para dor neuroptica

Perceo da dor diminuda, aumento da tolerncia dor

Ao anti convulsivante

Estmulo do apetite no estado de caquexia

Diminuio da presso intraocular, til nos casos de glaucoma

Atividade anti tumoral e anti-inflamatria no cancro

Ao antiemtica

Reduo da saliva em pacientes

Relaxamento muscular para alvio da espasticidade

3.1.1 Tratamento da dor


A palavra dor deriva do latim poena e definida como uma sensao de desconforto,
angstia, ou sofrimento devido a estmulos dos nervos sensitivos.
Segundo a Internacional Association for the Study of Pain (1994), a dor uma
sensao desagradvel, que varia desde desconforto leve a excruciante, associada a um
31

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

processo destrutivo atual ou potencial dos tecidos que se expressa atravs de uma reao
orgnica e/ou emocional.
No sculo XIX, a cannabis foi muito utilizada para o alvio da dor. Na atualidade, esta
propriedade est a ser novamente estudada, apesar de na maioria dos estudos estes no
indicarem que a cannabis apresenta na terapia da dor vantagens superiores aos
medicamentos j existentes no mercado (Iverson, 2003).
Existem evidncias clinicas de que o 9-THC e outros canabinides previnem a dor
quando administrados diretamente na espinal medula, no tronco enceflico e no tlamo.
Este facto evidencia o poder modelador da dor pelo sistema endocanabinoide, na
presena de dor ocorre a libertao de anandamida na zona cinzenta periaquedutal
responsvel pela modulao da dor (Netzahualcoyotzi-Pietra et al., 2009).
Por outro lado, os agonistas dos recetores dos canabinides apresentam uma ao
sinrgica com os agonistas dos opioides que atuam no recetor e com os antiinflamatrios esterides deixando em aberto o uso concomitante destes para aumentar a
potncia analgsica (Netzahualcoyotzi-Pietra et al., 2009).
De referir que os canabinides analgsicos apresentam um mximo de diminuio da
dor para a qual o aumento da dosagem no afeta a perceo desta. Por outro lado, todos
os canabinides analgsicos apresentam efeito psicomimtico o que pode limitar o seu
uso.
No entanto, alguns estudos demonstraram que os canabinides no so eficientes no
combate da dor crnica e ps operatria, assim, necessrio continuar a procurar novos
anlogos dos canabinides para este fim.
importante a realizao de mais estudos por meio de observaes sistemticas, para
que o uso do THC e anlogos venha a possibilitar o tratamento da dor aguda, inclusive a
dor ps-operatria.

32

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

3.1.2 Nuseas e vmitos


A maioria dos frmacos citotxicos que so usados na quimioterapia apresentam efeito
emtico elevado, sendo este um fator limitante na aceitao da terapia quimioterpica
por parte dos doentes oncolgicos. Os canabinides podem ser indicados na profilaxia
antiemtica para pacientes refratrios teraputica antiemtica convencional, sendo
inclusivamente referidos nas guidelines da National Comprehensive Cancer Network
para tratamento da emese breakthrough (Tramr et al., (2001).
Um frmaco importante desta classe comercializado no Canad e no Reino Unido o
Dronabinol, tambm chamado de THC sinttico, figura 3.2. Este frmaco j utilizado
em alguns pases da Europa na profilaxia antiemtica em pacientes em quimioterapia.
Estudos sugerem que o efeito antiemtico do THC sobre as clulas enterocromafins do
trato gastrintestinal resulta de uma ao anticolinrgica sobre os terminais colinrgicos
(Becker e Nardin, 2011). Outros estudos sugerem que a estimulao do subtipo de
recetores canabinides nos neurnios CB1 localizados no centro do vmito pelo THC
o responsvel pelo efeito antiemtico (Becker e Nardin, 2011).

Figura 3.2 Dronabinol ou THC sinttico usado na medicina


(http://www.joergo.de/thc_pharm/).

Outro frmaco destra classe disponvel desde 1983 para o tratamento das nuseas e
vmito causado pela quimioterapia a Nabilona, figura 3.3 (Barnes, 2006), cujo plano

33

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

teraputico no tratamento das nuseas e vmito em pacientes em quimioterapia se


apresenta na figura 3.4.

Nabilona

THC
Figura 3.3 Nabilona e THC sinttico usado na medicina (http://www.cesamet.com/hcpdosing-and-administration.asp).

Nos estudos de auto relato os pacientes que usaram o THC natural e sinttico relataram
a maior eficcia desta substncia em comparao aos pacientes que usaram placebo.
Contudo, a maioria dos pacientes cuja administrao foi da ordem de 10 mg /m2 de
THC evidenciaram sintomas de euforia e sedao (Robson, 2001).
Nos estudos de comparao entre o THC com os antiemticos disponveis no mercado
sugerem que o THC apresenta um efeito antiemtico igual ou superior. De referir que a
administrao concomitante de proclorperazina e THC foi superior a qualquer
monoterapia, e a combinao de Nabilona com proclorperazina era melhor do que a

34

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

combinao de dexametasona com metoclopramida. No entanto, a combinao de THC


e Nabilona apresenta maiores efeitos adversos (Netzahualcoyotzi-Pietra et al., 2009).

Figura 3.4 Plano teraputico para o uso de Nabilona no tratamento das nuseas e
vmito em pacientes em quimioterapia (http://www.cesamet.com/hcp-dosing-andadministration.asp).

Nos estudos com crianas estas responderam positivamente ao uso da Nabilona com
uma boa tolerncia aos efeitos secundrios. Apesar de algumas das crianas terem
apresentado sintomas de irritao e de leve euforia.
Os estudos tambm referem que o THC mais eficaz que a Nabilona e que os efeitos
laterais mais comuns foram a sonolncia (33%), xerostomia (9%), ataxia (8%), tonturas
(6%), disforia (6%), e hipotenso ortosttica (4%) (Penta et al, 1981). Por outro lado, a
dose mais baixa usada no tratamento preventivo oferece melhores resultados e os
pacientes mais jovens respondem melhor ao tratamento que os mais idosos. Estes
estudos sugerem que um equilbrio entre a eficcia e efeitos indesejveis ocorre para
dosagens da ordem da 7 mg/m2. No foi verificado qualquer efeito adverso persistente
ou mortal. A comunidade mdica dos EUA, nomeadamente, alguns oncologistas
aconselham o uso de cannabis para o controlo das nuseas (Dblin e Kleiman, 1991).

35

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

3.1.3 A esclerose mltipla e outras patologias neurolgicas


A esclerose mltipla (EM) uma doena crnica e degenerativa do sistema nervoso
central que provoca fraqueza, inflamao muscular e perda da coordenao motora. Ao
longo do tempo os pacientes tornam-se permanentemente incapacitados e, em alguns
casos, a doena pode ser fatal. De acordo com o National Multiple Sclerosis Society nos
EUA, so diagnosticados cerca de 200 pessoas com idades compreendidas entre os 20 e
os 40 anos de idade por semana com esta doena.
A espasticidade uma caracterstica central da esclerose mltipla (EM), paralisia
cerebral e leso medular. Tremor, ataxia e incontinncia tambm contribuem para a
elevada incidncia de depresso e ansiedade, em tais condies. A Cannabis foi muitas
vezes utilizada para tratar a dor, espasmos musculares, cibras e ataxia, no sculo IXX,
e muitos estudos modernos tm relatado benefcios, contudo, a terapia medicamentosa
para a espasticidade muscular moderadamente eficaz e limitada pelos efeitos adversos
(Grinspoon e Bakalr, 1993).
A maioria dos pacientes com esclerose mltipla entrevistados nos estudos de auto relato
referem problemas com o controle dos sintomas. Aqueles que fumaram cannabis
alegaram melhorias na espasticidade noturna e dor muscular (91-98%). No entanto,
apresentaram dor noturna nas pernas, depresso, tremor, ansiedade, espasmos no p,
parestesia (80-89%); fraqueza nas pernas, dormncia no tronco, dor facial (71-74%);
diminuio do equilbrio (57%); obstipao (33%); perda de memria (31%) (Robson,
2001).
Na comparao entre o THC e um placebo verificou-se que o THC melhora o tremor e a
ataxia, na maioria dos pacientes quando usaram uma dose superior a 15 mg de THC.
Melhorias relacionadas com a dose em distonia foram observadas em cinco pacientes
que receberam canabidiol com dosagem entre 100-600 mg por dia, durante 6 semanas.
A hipotenso arterial, boca seca, sedao e tonturas ocorreram, mas foram descritos
como leves (Robson, 2001).
Os possveis locais de ao dos canabinides na distonia incluem gnglios basais,
cerebelo, neurnios motores da coluna vertebral, nervos somticos e da juno
neuromuscular.

36

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

Com base nestes estudos o Sativex, uma mistura 1:1 de 9-THC e canabidiol extrado
da Cannabis sativa clonada, recebeu aprovao para o tratamento da esclerose mltipla
relacionada com espasticidade em vrios pases.
So muitas as evidncias cientficas que comprovam os efeitos teraputicos da cannabis
e um novo estudo sobre o tema descobriu que o Sativex em spray uma opo eficaz e
segura para combater as formas moderadas e graves de espasticidade causadas pela
esclerose mltipla moderada ou grave e resistentes a outros medicamentos
(Flachenecker, 2014).

3.1.4 Perda de apetite e distrbios alimentares


Estudos abertos em pacientes com cancro revelam que os doentes apresentaram
melhorias quer no apetite quer na diminuio do peso (Robson, 2001).
Muitas pessoas com SIDA alegaram que fumar cannabis inibe as nuseas, melhora o
apetite, reduz a ansiedade, alivia dores, melhora o sono e inibe a candidase oral. Um
pequeno estudo piloto suporta a hiptese de que o dronabinol pode reduzir a perda de
peso ou at mesmo promover o ganho de peso (Robson, 2001).
A inativao dos recetores canabinides, nomeadamente do recetor CB1, desencadeia
um conjunto variado de efeitos fisiolgicos, segundo o quadro 3.2.
Os nveis sanguneos de endocanabinoides so maiores nas mulheres obesas com
transtornos alimentares e alcoolismo resultado da lepsina no conseguir inibir o recetor
canabinide. Assim, o estmulo endgeno ou exgeno dos recetores canabinides induz
a um aumento de peso e a sua inibio est relacionada com uma diminuio do peso. A
inibio dos recetores CB1 melhoram o peso, nomeadamente no que diz respeito s
clulas adiposas viscerais, melhoria dos padres de dislipidmias, melhoria do
padro de resistncia insulina bem como melhoria do metabolismo glicdico
(Netzahualcoyotzi-Pietra et al., 2009).

37

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

Quadro

3.2

Efeitos

fisiolgicos

dos

canabinides

associados

nutrio

(http://www.endocrinologia.org.br/media/sbem/downloads/restrita/imersao/2006/10/059
.pdf).

Aumento da fome e do aporte de comida a nvel central (food motivation)

Aumento da entrada de alimentos a nvel gastrointestinal

Aumento da lipognese heptica

Aumento da diferenciao e crescimento dos adipcitos

Diminuio do consumo de energia para produo de calor e da oxidao

Diminuio da produo de adiponectina

Aumento da resistncia ao da insulina no pncreas endcrino

Diminuio do consumo de energia a nvel muscular

Os antagonistas canabinides, nomeadamente o rimonabanto, tem sido estudado como


auxiliar na supresso da compulso alimentar e perda de peso atuando como
anorexgeno. O rimonabanto interage com os recetores canabinides do tipo CB1,
localizados no sistema nervoso central, bloqueando a ao dos endocanabinides,
nomeadamente a 2-araquidodilglicerol (2-AG) e consequentemente a ao estimulante
ao apetite. Alm disso, o rimonabanto atua na estimulao da liplise, o que facilita a
perda de massa gorda. Outro frmaco tambm estudado para este efeito o Taranabant.
Entretanto, os efeitos colaterais deste frmaco fazem com que o seu uso seja de
indicao muito reservada (Cortez, 2011).

3.1.5 A insnia, ansiedade e depresso


A cannabis tem sido utilizada no tratamento de distrbios de depresso, ansiedade e
distrbios do sono. Antes da descoberta de medicamentos antidepressivos atuais a
cannabis era usada na medicina no tratamento da depresso e melancolia. Contudo, os
estudos clnicos com 9-THC apresentaram resultados inespecficos, embora alguns
pacientes relatam melhorias no humor, outros descrevem efeitos indesejados,
nomeadamente, ansiedade e pnico, especialmente os pacientes que no tiveram contato
prvio com a planta (Robson, 2001, Netzahualcoyotzi-Pietra et al., 2009).
38

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

Os estudos com 9-THC oral em doses de 10-30 mg / kg mostrou um aumento do sono


profundo; mas, tal como outros hipnticos, h uma diminuio do sono REM
(movimento rpido dos olhos). O tratamento prolongado com doses elevadas de 9THC, aumento na quantidade de sono REM mas aumenta a probabilidade da ressaca
matinal. Aparentemente o 9-THC no oferece qualquer vantagem sobre os frmacos j
existentes. Este um exemplo claro de que o uso da cannabis pode no trazer maiores
benefcios que os frmacos j utilizados neste tipo de patologias, nomeadamente, os
novos medicamentos, antidepressivos como o Prozac, e ansiolticos e hipnticos, como
o Valium e Temazepam (Zopiclone) (Iversen, 2001)
Apesar destas limitaes h autores que sugerem que a Nabilona um frmaco que
merece ser estudado como ansioltico (Robson, 2001).

3.1.6 Ao neuroprotetora
Os diferentes mecanismos de ao dos canabinides podem desempenhar um papel
importante nas doenas neurodegenerativas, como a Doena de Parkinson (DP) e na
doena de Alzheimer (AD), bem como na esclerose mltipla.
Os efeitos neuroprotetores dos canabinides foram observados em estudos com animais,
incluindo mecanismos como a inibio da sntese excessiva de glutamato.
Os agonistas de canabinides que atuam atravs dos recetores CB1 e protenas G levam
inibio da libertao de glutamato, isto sugere que a atividade destes recetores pode
reduzir a excitotoxicidade e subsequente leso neuronal causada por uma elevada
libertao de glutamato. Alm disso, demonstrou-se que, aps a leso do crebro, a
concentrao de 2-AG tende a aumentar para exercer o seu papel neuroprotetor. A
administrao de 2-AG aps a leso mecnica no hipocampo, permite uma recuperao
mais rpida e reduz a morte neuronal (Netzahualcoyotzi-Pietra et al., 2009).
No que se refere doena de Alzheimer, sabido que um dos marcadores patolgicos
so caracterizados por placas neurticas, formadas pela protena beta-amilide.
Ramirez, em 2004, demonstrou que a administrao intracerebroventricular de
canabinides sintticos em ratos impede a ativao da microglia e da perda neuronal
provocada pelo peptdeo A. O uso de canabinides sintticos poder ser uma terapia
39

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

alternativa para melhorar os processos cognitivos dos doentes de Alzheimer


(Netzahualcoyotzi-Pietra et al., 2009)
Alm disso, os canabinides tm sido propostos como agentes teraputicos potentes no
tratamento de esclerose mltipla, por desempenharem um papel importante na regulao
da inflamao autoimune do sistema nervoso central alm disso, verificou-se que um
agonista do recetor canabinide no seletivo inibe o influxo de leuccitos para o SNC
retardando a progresso da doena autoimune (Netzahualcoyotzi-Pietra et al., 2009,
Torro, 2012).

3.1.7 Outras aplicaes teraputicas


H muitos relatos de efeitos benficos em seres humanos com epilepsia (Grinspoon e
Bakalar, 1993), mas os dados da pesquisa so praticamente inexistentes. Dois relatrios
de um caso nico do informaes de confuso. O cannabinol parece ser o composto
mais promissor para o tratamento da epilepsia (Keeler e Reifler de 1967; Consroe et al,
1975).
Existem estudos que sugerem que o THC por via oral (15 mg) diminui em mdia 30 % a
presso intra-ocular (PIO), este efeito pode ser muito til no desenvolvimento de
frmacos para o glaucoma (Hepler et al, 1976, Gainza et al., 2003).
Os canabinides tambm podem exercer uma ao broncodilatadora por um mecanismo
no conhecido, podendo ser usado no tratamento da asma.
Os resultados dos estudos teraputicos da canbis tm sido muito promissores, no
entanto, os efeitos secundrios associados aos canabinides, nomeadamente
psiquitricos, como depresso exigem estudos mais profundos.

3.2 Efeitos secundrios, tolerncia e dependncia

Embora a cannabis seja muitas vezes descrita como uma droga leve e pouco perigosa,
diversos estudos cientficos realizados a partir dos anos setenta afirmam o contrrio.
40

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

O estudo realizado pelo Instituto de Investigao sobre drogas de abuso da escola de


Medicina de Harvard demonstrou que os usurios crnicos de cannabis sofrem de
sndroma de dependncia quando param de fumar esta substncia. Os comportamentos
agressivos a sintomatologia mais comum desta sndroma, tambm caracterizado por
insnia, agitao, perda de apetite e irritabilidade, quadro 3.3. No entanto esta sndroma
menos pronunciado do que no caso da abstinncia ao lcool, aos opiceos ou
cocana, mas suficientemente forte para originar a reincidncia ao consumo (Bonf,
2008).
Algumas funes cognitivas mais afetadas so: a fluncia ao falar, a ateno e a
memria de curto prazo e podem causar diminuio da aprendizagem com o uso
prolongado da substncia. Esses efeitos podem desencadear e/ou potencializar quadros
de esquizofrenia em indivduos psicopatolgicos (Kalant, 2004)
No aparelho respiratrio, os dados disponveis so antagnicos, se por um lado se
verificou o aumento do risco de desencadear bronquite crnica ou cancro do pulmo em
alguns consumidores outros estudos no evidenciam qualquer alterao histolgica prcancerosa no epitlio brnquico.
A nvel do sistema cardiovascular, apenas usurios com histria de angina podem
evoluir com precordialgia resultado da taquicardia.
Em relao ao sistema endcrino, nos homens verificou-se uma diminuio do nmero
de espermatozoides, da quantidade de testosterona produzida e consequente diminuio
do lbido. Nas mulheres o uso contnuo de canabinides provocou uma diminuio da
hormona luteinizante e prolactina originando uma alterao no perodo menstrual e
ciclos anovulatrios. Os canabinides quando usados durante a gravidez podem
provocar o nascimento prematuro das crianas e crianas com peso abaixo do normal
(Kalant, 2004). Alguns estudos evidenciam que a exposio intrauterina cannabis
aumenta o risco do dfice de ateno e hiperatividade nas crianas e maior
predisposio ao consumo desta droga na idade adulta (Smith, 2004).
De todos esses riscos, possivelmente o mais comum o desenvolvimento da sndroma
de dependncia. A possvel dependncia provocada pela cannabis foi sempre uma
questo polmica.

41

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

A sndroma de dependncia aumenta com o aumento do consumo, mas a doses de THC


precursoras de dependncia no est definida. Apesar dos vrios estudos nesta rea os
efeitos psicotrpicos responsveis pela sndroma ainda no so bem conhecidos.
Contudo, a sua ocorrncia reconhecida cientificamente no consumidor que num
perodo de 12 meses apresenta deteriorao clinicamente significativa e que se
manifesta por trs (ou mais) dos critrios enunciados no quadro 3.4, elaborados pela
Associao Americana de Psiquiatria (Bonf, 2008).

Quadro 3.3 Critrios de diagnsticos para a dependncia segundo a Associao


Americana de Psiquiatria.

Tolerncia

Abstinncia

Consumo frequente em quantidades maiores/durante perodos mais longos


(consumo maior que o pretendido)

Esforos sem sucesso para eliminar/controlar o uso da substncia


(tentativas frustradas de interrupo do uso)

Grande quantidade de tempo despendido para obteno da substncia e na


recuperao de seus efeitos (tempo gasto com a droga)

Abandono de importantes atividades sociais, ocupacionais ou recreativas


em funo do uso da substncia (droga como prioridade)

Uso contnuo, apesar do conhecimento do problema persistente, recorrente


fsico ou psicolgico que tenha sido causado ou exacerbado pela substncia
(uso da droga a despeito dos problemas por ela causados)

Apesar de pouco conhecidos, os mecanismos de tolerncia da cannabis parecem ser


mais funcionais (neuroadaptaes) do que metablicos (metabolizao e excreo).
Chen e Anthony (2003) observaram que a tolerncia aos efeitos da cannabis se
desenvolve com mais rapidez e frequncia entre adolescentes, se comparados com
adultos recm-iniciados no consumo da planta. Os mecanismos envolvidos no so
conhecidos.

42

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

Para complementar a formalizao da dependncia da cannabis, a sndroma de


abstinncia desta droga, descrito atravs dos sintomas apresentados no quadro 3.4. Os
efeitos nocivos inconclusivos tambm devem ser transmitidos. Intervenes mnimas,
de natureza motivacional ou cognitiva, tm-se mostrado de grande valia para esses
indivduos. Casos de dependncia estabelecida devem ser encaminhados para ateno
profissional especializada (Oliveira Alves et al. 2012).

Quadro 3.4 Sintomas de abstinncia da cannabis

Irritabilidade

Nervosismo

Inquietao

Sintomas depressivos

Insnia

Reduo do apetite

Cefaleias

Face baixa toxicidade dos canabinides no h registros de bito nos casos em que
foram utilizados como agentes teraputicos, este facto est relacionado com a falta de
recetores para canabinides no tronco enceflico uma vez que este que regula a
respirao e outras funes vitais. Estima-se que a dose letal em humanos seja cerca de
1.000 vezes a dose necessria para produzir os efeitos psicoativos (Oliveira Alves et al.
(2012).
O bloqueio dos recetores dos canabinides pode ser uma terapia eficaz no tratamento de
adio a canabinides. O antagonista do recetor canabinide CB1, o rimonabanto, foi
desenvolvido para bloquear os efeitos dos canabinides exgenos e impedir a
intoxicao dos consumidores de cannabis. Como os canabinides endgenos parecem
estar associados dependncia de nicotina e de lcool, o rimonabanto est a ser
estudado como possvel tratamento para essas adies (Robert, 2014).

43

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

IV CONCLUSO
O desenvolvimento de novos anlogos sintticos do THC, com melhor separao entre
os efeitos teraputicos e colaterais poder ser uma alternativa promissora para a
teraputica de vrias patologias atualmente consideradas de cura limitada, como a dor
crnica, o glaucoma, a doena de Parkinson, doena de Alzheimer, entre outras.
As perspetivas cientficas apontam os anlogos do THC como uma opo de tratamento,
melhorando a qualidade de vida e proporcionando finais de vida mais dignos para
alguns pacientes.
A cannabis ao longo da sua histria sempre suscitou e ainda suscitar muitas discusses.
Atualmente, como considerada droga ilcita, os dados mundiais no afastam o temor
de estimular o uso ilegal da mesma. A tenso gerada entre os que defendem a sua
proibio/legalizao, ou o consumo com finalidades medicinais no chegou ao fim;
certamente, dentro de alguns anos, e com o desenvolvimento de novos estudos
saberemos a resposta a esta dualidade.
Assim sendo, ainda existe muito a ser pesquisado sobre esta droga e seus mecanismos
de ao, a fim de minimizarem-se o mximo possvel os efeitos colaterais e ter-se uma
resposta teraputica mais eficiente.

44

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

V BIBLIOGRAFIA

Abrams, D. I. et al. (2007). Vaporization as a smokeless cannabis delivery system: a


pilot study. Clin Pharmacol Ther., 82, pp. 572-578.
Aggarwal, S. K. et al. (2009). Medicinal use of cannabis in the United States: historical
perspectives, current trends, and future directions. J Opioid Manag., 5. pp. 153-168.
Agurell, S.; Halldin, M.; Lindgren, J. E., et al. (1986). Pharmacokinetics and
metabolism of delta 1-tetrahydrocannabinol and other cannabinoids with emphasis on
man. Pharmacol Rev, 38, pp. 21-43.
Ballota, D.; Sousa, G. (2005). Cannabis, uma substncia sob controlo permanente.
Toxicodependncias, 11(1), pp. 37-46.
Barnes, M. P.(2006). Sativex: Clinical efficacy and tolerability in the treatment of
symptoms of multiple sclerosis and neuropathic pain. Exp Opin Pharm. 7(5), pp. 607615.
Barnett-Norris, J.; Hurst, D. P.; Lynch, D. L.; Guarnieri, F.; Makriyannis, A.; Reggio, P.
H. (2002). Conformational memories and the endocannabinoid binding site at the
cannabinoid CB1 receptor. J. Med. Chem., 45, pp. 3649-3659.
Becker, J.; Nardin,J. M (2011). Antiemetics utilization in antineoplastic treatment of
oncologic patients. R. Bras. Farm. Hosp. Serv. Sade So Paulo, 2(3). pp. 18-22.
Berdyshev, E. V.; Boichot, E.; Lagente, V. (1996). Anandamide - a new look on fatty
acid ethanolamides (Review) J. Lipid Mediators Cell Signalling, 15, pp. 49-67.
Bonf, L. (2008). Cannabinoids in Chronic Pain and Palliative Care. Rev Bras
Anestesiol. 58 (3), pp. 267-279
Carranza, R. R. (2012) Los productos de Cannabis sativa: situacin actual y
perspectivas en medicina. Salud Mental, 35, pp. 247-256.
Consroe, P. F. e Buchsbaum, H. (1975). Anticonvulsant nature of marihuna smoking..
Journal of the American Medicinal Association, 234, pp. 306-307.
45

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

Cooper, Z. D.; Haney, M. (2009). Comparison of subjective, pharmacokinetic, and


physiological effects of marijuana smoked as joints and blunts. Drug Alcohol Depend.,
103, pp. 107-113.
Cortez,C. M.; Arajo,E. A.; Ribeiro, M. V. (2011).Transtorno de compulso alimentar
peridico e obesidade. Binge eating disorder and obesity. Arquivos Catarinenses de
Medicina, 40(1), pp. 94-102.
Costa, N. V. B. M. (2010). Prevalncia do consumo de drogas de abuso nos casos
mortais autopsiados na delegao do centro do Instituto Nacional de Medicina Legal e
no Gabinete mdico-legal da Figueira da Foz entre 1990 e 2007. Tese de
Doutoramento. Universidade de Coimbra, Coimbra.
Cravatt, B. F.; Demarest, K.; Patricelli, M. P. (2001). Supersensitivity to anandamide
and enhanced endogenous cannabinoid signaling in mice lacking fatty acid amide
hydrolase. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 98, pp. 9371-9376.
Chen, C.Y. e Anthony, J. C. (2003). Possible age-associated bias in reporting of clinical
features of drug dependence: epidemiological evidence on adolescent-onset marijuana
use. Addiction, 98(1), pp. 71-82.
dependence in young adults. Addiction, 2000;95:1669-1677.
Devane, W. A.; Hanus, L.; Breuer, A. (1992). Isolation and structure of a brain
constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science, 258, pp. 1946-1949.
DiMarzo, V.; Breivogel, C. S.; Tao, Q. (2000). Levels, metabolism, and
pharmacological activity of anandamide in CB(1) cannabinoid receptor knockout mice:
evidence for non-CB(1), non-CB(2) receptor-mediated actions of anandamide in mouse
brain. J. Neurochem., 75, 2434-2444.
DiMarzo, V.; Fontana, A.; Cadas, H. (1994). Formation and inactivation of endogenous
cannabinoid anandamide in central neurons., Nature, 372, pp. 686-691.
Dobli, R. E. e Kleiman, M. A. R. (1991). Marijuana as anti-emetic medicine: a survey
of oncologists experiences and attitudes. Journal of clinical Oncology, pp. 1314-1319
Escohotado, A. (2004). Histria elementar das drogas. Lisboa: Antgona.
Ferreira-Borges, C., Cunha, H. (2004). Usos, abusos e dependncias: alcoolismo e
toxicodependncia. Lisboa: Climepsi.

46

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

Flachenecker P.; Henze, T.; Zettl U. K. (2014). Nabiximols (THC/CBD oromucosal


spray, Sativex) in clinical practice--results of a multicenter, non-interventional study
(MOVE 2) in patients with multiple sclerosis spasticity. Eur Neurol.,71(5-6), pp. 271-9.
Fonseca, A. A. (2007). Psychology students social representations about marijuana.
Estudos de Psicologia I Campinas I, 24(4) I, pp. 441-449.
Fonseca, B. M.(2013) O Sistema Endocanabinide uma perspetiva teraputica. Acta
farmacutica Portuguesa. 2(2), pp. 37-44.
Fowler, C. (2003). Plant-derived, synthetic and endogenous cannabinoids as
neuroprotective agents. Non-psychoactive cannabinoids, entourage compounds and
inhibitors of N-acyl ethanolamine breakdown as therapeutic strategies to avoid
pyschotropic effects. Brain Res. Rev., 41, pp. 26-43.
Gaiza, I. et al. (2003). Intoxicacin por drogas, ANALES Sis San Navarra, 26, pp. 99128.
Griffin, G.; Williams, S.; Aung, M. M.; Razdan, R. K.; Martin, B. R.; Abood, M. E.
(2001). Separation of cannabinoid receptor affinity and efficacy in delta-8tetrahydrocannabinol side-chain analogues. Br. J. Pharmacol., 132, pp. 525-535.
Grinspoon, L. e Bakalar, J. B. (1993). Marijuana. The forbidden. Medicine. New
Haven: Yale University Press
Hauache O. M.(2001). Receptores Acoplados Protena G: Implicaes para a
Fisiologia e Doenas. Endcrinas Arq Bras Endocrinol Metab, 45(3), pp. 228-239.
Hepler, R. S., Frank, I. M.; Petrus, R. (1976). The ocular effects os marihuna smoking.
In the Pharmacology of Marihuna. Nova Iorque, Raven Press.
Hilliard, C. J.; Manna, S.; Greenberg, M. J.; Dicamelli, R.; Ross, R. A.; Stevenson, L.
A.; Murphy, V.; Pertwee, R. G.; Campbell, W. B. (1999). Synthesis and
characterization of potent and selective agonists of the neuronal cannabinoid receptor
(CB1). J. Pharmacol. Exp. Ther., 289, pp. 1427-1433.
Honorio, K. M. ; Lima, E. F.; Quiles, M. G.; Romero, R. F.; Molfetta, F. A.; Silva, A.
B. F. (2010). Artificial Neural Networks and the Study of the Psychoactivity of
Cannabinoid Compounds. Chemical Biology & Drug Design., 75, pp. 632-640.

47

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

Howlett, A. C. (2002). The cannabinoid receptors. Prostaglandins Other Lipid Mediat.,


68, pp. 619-631.
Iversen, L. (2003). Cannabis and the brain. Brain, 126, pp. 1252 -1270.
Iversen, L. L. (2000). The Science of Marijuana, 1 Ed. New York (NY), Oxford
University Press.
Joy, J. E.; Watson, S. J.; Benson, J. A. (1999). Marijuana and medicine: assessing the
science base. New York, National Academy Press.
Julien, R. M.; (1997). A primer of drug action: a concise, nontechnical guide to the
actions, uses and side effects of psychoactive drugs. New York, W. H. Freeman and
Company.
Kalant H (2001). Medicinal use of cannabis: history and currentstatus. Pain Res Manag,
6, pp. 80-91.
Kalant, H. (2001). Medicinal use of cannabis: History and current status. Pain Res.
Manage. 6, pp. 80-91.
Kalant, H. (2004). Adverse effects of cannabis on health: an update of the literature
since 1996. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 28, pp. 849-863.
Keeler, M. H. e Reifler, C. B. (1967). Grand mal convulsions subsequent to marihuana
use. Diseases of the Nervous System, 18, pp. 474-475.
Keimowitz, A. R.; Martin, B. R.; Razdan, R. K.; Crocker, P. J.; Mascarella, S. W.;
Thomas, B. F.(2000). QSAR analysis of Delta (8)-THC analogues: relationship of sidechain conformation to cannabinoid receptor affinity and pharmacological potency. J.
Med. Chem., 43, pp. 59-70.
Kumar, R. N.; Chambers, W. A.; Pertwee, R. G.(2001).Pharmacological actions and
therapeutic uses of cannabis and cannabinoids. Anaesthesia, 56, pp. 1059-1068.
Lopez, H. H. (2010). Cannabinoid-hormone interactions in the regulation of
motivational processes. Horm Behav., 58, pp. 100-110.
Matsuda, L. A.; Lolait, S. J.; Brownstein, M. J. (1990). Structure of a cannabinoid
receptor and functional expression of the cloned cDNA. Nature, 346, pp. 561-564.
Mechoulam, R. (1973). Marijuana: Chemistry, Pharmacology, Metabolism and Clinical
Effects. New York, Academic Press.
48

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

Mechoulam, R.; Ben-Shabat, S. (1999). From gan-zi-gun-nu to anandamide and 2arachidonoylglycerol: the ongoing story of cannabis. Nat. Prod. Rep., 16, pp. 131-143.
Mesquita, M. (2006). Droga no Prado-estudo numa comunidade rural. Instituto
Superior de Cincias Sociais e Polticas: Lisboa.
Morel, A.; Herv, F.; Fontaine, B. (1998). Cuidados ao Toxicodependente. Lisboa:
Climepsi.
Netzahualcoyotzi-Pietra et al. (2009). La marihuana y el sistema endocanabinoide: De
sus efectos recreativos a la teraputica. Rev Biomed. 20, pp. 128-153
Palmer, S. L.; Khanolkar, A. D.; Makriyannis, A. (2000). Natural and synthetic
endocannabinoids and their structure-activity relationships., Curr. Pharm. Des., 6, pp.
1381-1397.
Penta, J.S. et al. (1981). Clinical trials whith anti-emetic agents in cancer patients
receiving chemotherapy. Journal of Clinical Pharmacology. 21 (suppl. 8-9), 11S-22S.
Prez-Rincn, H. (2013). A dramtica vida de um psiquiatra escritor que abandonou a
psiquiatria, mas que a psiquiatria no o abandonou. Rev. Latinoam. Psicopat. Fund,
16(2), pp. 208-217.
Pertwee R. G. (2012). Targeting the endocannabinoid system with cannabinoid receptor
agonists: pharmacological strategies and therapeutic possibilities. Philos Trans R Soc
Lond B Biol Sci. 367(1607), pp.3353-3363.
Razdan, R. K. (1986). Structure-activity relationships in cannabinoids. Pharmacol. Rev.,
38, pp. 75-149.
Reggio, P. H. (2002). Endocannabinoid structure-activity relationships for interaction at
the cannabinoid receptors. Prostaglandins, Leukotrienes Essent. Fatty Acids., 66, pp.
143-180.
Reggio, P. H. (2003). Pharmacophores for ligand recognition and activation/inactivation
of the cannabinoid receptors. Curr. Pharm. Des., 9, pp. 1607-1633.
Reinarman, C.; Nunberg, H.; Lanthier, F.; Heddlesto, T. (2011).Who are medical
marijuana patients? Population characteristics from nine California assessment clinics. J
Psychoactive Drugs, 43, pp. 128-135.

49

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

Richard, D.; Senon, J. (2005). Dicionrio das drogas, das toxicomanias e das
dependncias. Lisboa: Pltano.
Robson, P. (2001). Therapeutic aspects of cannabis and cannabinoids. The British
journal of Psychiatry. 178, pp. 107-115.
Rosenkrantz, H.; Fleischman, R. W.; Grant, R. J. (1981). Toxicity of shortterm
administration of cannabinoids to rhesus monkeys. Toxicol Appl Pharmacol., 58, pp.
118-131.
Sgreccia, E. (1997). Biotica e Toxicomania. In: Manual de Biotica II Aspectos
Mdico-Sociais. So Paulo, Loyola.
Smith, A. M.; Fried P. A.; Hogan, M. J. (2004). Effects of prenatal marijuana on
response inhibition: an MRI study of young adults. Neurotoxicol Teratol., 26, pp. 533542.
Strougo, A.; Zuurman, L.; Roy, C., et al. (2008). Modelling of the concentration-effect
relationship of THC on central nervous system parameters and heart rate -insight into its
mechanisms of action and a tool for clinical research and development of cannabinoids.
J Psychopharmacol, 22, pp. 717-726.
Tarzia, G.; Duranti, A.; Tontini, A.; Spadoni, G.; Mor, M.; Rivara, S.; Plazzi, P. V.;
Kathuria, S.; Piomelli, D. (2003). Synthesis and structureactivity relationships of a
series of pyrrole cannabinoid receptor agonists. Bioorg. Med. Chem. 11, pp. 3965-3973.
Tashkin, D. P.; Shapiro, B. J.; Lee, E. Y.; Harper, C. E. (1976). Subacute effects of
heavy marijuana smoking on pulmonary function in healthy men. New Engl. J. Med.,
294, pp. 125-129.
Taylor, D. R; Poulton R.; Moffitt, T.E. (2000). The respiratory effects of cannabis
Torro , A. S. et al. (2012). Abordagens diferentes, um nico objetivo: compreender os
mecanismos celulares das doenas de Parkinson e de Alzheimer. Rev Bras Psiquiatr.,
34(Suppl2), pp. S194-S218.
Tramr, M. R. et al. (2001). Cannabinoids for control of chemotherapy induced nausea
and vomiting. Quantitative systematic review., BMJ 323 (7303), pp. 16-21.

50

A Cannabis e suas aplicaes teraputicas

Wall, M. E; Sadler, B. M; Brine, D.; Taylor, H.; Perez-Reyes, M. (1983). Metabolism,


disposition, and kinetics of delta-9-tetrahydrocannabinol in men and women. Clin
Pharmacol Ther, 34, pp. 352-363.
Zuardi, A. (2005). History of cannabis as a medicine: a review. Revista Brasileira de
Psiquiatria, 28(2), pp. 153-157.
Zuardi, A. W. (2006). History of cannabis as a medicine: a review. Rev Bras Psiquiatr.,
28(2), pp. 153-157.
Zuardi, A. W.(2006) History of cannabis as a medicine: a review. Rev Bras Psiquiatr,
28, pp. 153-157.
Zuurman, L.; Ippel, A. E.; Moin, E.; van Gerven,J. M. (2009). Biomarkers for the
effects of cannabis and THC in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol., 67, pp. 5-21.

51