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CENTRO UNIVERSITÁRIO UNA

Gustavo Gomes Rocha

Mecanismos de ação do canabidiol: revisão de literatura

Itabira
2023
Gustavo Gomes Rocha

Mecanismos de ação do canabidiol: revisão de literatura

Trabalho de Conclusão de Curso apresentado


ao curso de graduação em Farmácia do Centro
Universitário UNA como requisito parcial para
obtenção do título de Bacharel em Farmácia.

Orientadora: Me. Semíramis Domingues


Diniz.

Itabira
2023
Banca Examinadora

Marcelo Motta

Rafael Paiva
Agradecimentos

Agradeço a minha família em especial a minha mãe Valéria e ao meu pai Everton por sempre
acreditarem no meu potencial de concluir esta etapa tão importante na minha vida, aos meus
irmãos pelo apoio fundamental nesta jornada.
Também quero dizer minha gratidão à minha Orientadora e Professora Semíramis pelo tempo
disponibilizado para execução desse trabalho e pelas aulas durante o curso que foram
engrandecedoras e a toda Coordenação do curso de Farmácia e seu corpo docente.
Aos meus amigos pela amizade sincera e a minha namorada Larissa pela parceria e lealdade.

“Entendi que havia em torno da cannabis


medicinal um problema de comunicação muito
maior do que científico.”
Viviane Sedola
RESUMO

Os fitocanabinoides presentes na planta Cannabis Sativa L, sendo os principais o Δ9


-tetraidrocanabinol(THC) e o canabidiol(CBD), são pesquisados já a algumas décadas.
Atualmente, sua utilidade na área da saúde, principalmente na farmacêutica, vem tendo maior
destaque, ambos compostos apresentam grande potencial terapêutico e relevância clínica. O
CBD, é desprovido dos efeitos psicomiméticos, diferentemente do THC, o principal ingrediente
psicoativo. Os fitocanabinoides presentes na Cannabis Sativa L interagem com sistema
endocanabinoide por meio de por meio da ativação dos receptores canabinóides,
principalmente os receptores CB1 e CB2. Essa interação entre fitocanabinoides e receptores
resulta em uma variedade de efeitos fisiológicos como alívio da dor, modulação da função
cognitiva, regulação do humor, redução da inflamação e proteção neuronal. Este trabalho tem
como objetivo realizar uma revisão bibliográfica sobre o mecanismo de ação dos
fitocanabinoides, buscando contribuir para a expansão de informações sobre o assunto. Foram
utilizados sites de busca como National Library of Medicine and National Institute of Health
– USA (PubMed) e Scientific Electronic Library Online (Scielo), Literatura
Latino-Americana em ciências da saúde (LILACS), plataforma da Revista Virtual de
Química., através das palavras-chave: resumos, estrutura linguística, congressos, artigos
científicos. Conclui-se então que apesar da extensa história da utilização da planta Cannabis
Sativa L., são poucos os estudos sobre a mesma e sua ação nos sistemas neurais um campo
com muito potencial de crescimento.

Palavras chave: farmacologia do canabidiol; mecanismo de ação dos fitocanabinoides;


receptores canábicos

ABSTRACT

The phytocannabinoids present in the Cannabis Sativa L plant, the main ones being Δ9
-tetrahydrocannabinol (THC) and cannabidiol (CBD), have been researched for decades.
Currently, its usefulness in the health area, mainly in the pharmaceutical field, has been
highlighted, both compounds have great therapeutic potential and clinical relevance. CBD is
devoid of psychomimetic effects unlike THC, the main psychoactive ingredient. The
phytocannabinoids present in Cannabis Sativa L interact with the endocannabinoid system
through the activation of cannabinoid receptors, mainly CB1 and CB2 receptors. This
interaction between phytocannabinoids and receptors results in a variety of physiological
effects such as pain relief, modulation of cognitive function, mood regulation, reduction of
inflammation and neuronal protection. This work aims to carry out a bibliographic review on
the mechanism of action of phytocannabinoids, seeking to contribute to the expansion of
information on the subject. Search sites such as the National Library of Medicine and
National Institute of Health - USA (PubMed) and Scientific Electronic Library Online
(Scielo), Latin American Literature in Health Sciences (LILACS), platform of the Virtual
Magazine of Chemistry were used. of the keywords: abstracts, linguistic structure, congresses,
scientific articles. It is therefore concluded that despite the extensive history of the use of the
plant Cannabis Sativa L., there are few studies on it and its action on neural systems, a field
with great growth potential.

Key words: pharmacology of cannabidiol; mechanism of action of phytocannabinoids;


cannabinoid receptors
Listas de figuras

1 Figura 1- Tricomas.………..……………………………………………………………….11
2 Figura 2-Estrutura do THC….……..……………………………………………………….12
3 Figura 3-Áreas que atuam o THC no cérebro………………………………………………12
4 Figura 4-Estruturas do CBD ………………………...………………………..……...…….13
5 Figura 5 Representação simplificada do sistema endocanabinoide………………………..16
Listas de abreviaturas

CB1-Receptor canabinoide
CB2-Receptor canabinoide
CBD- Canabidiol
THC- Tetrahidrocanabinol
SNC- Sistema Nervoso Central
Sumário

1.Introdução................................................................................................................................9
2. Metodologia..........................................................................................................................10
3. Canabinóides………………………………….……,,,……….……………………………10
4.Sistema endocanabinóide…………………………………………………………………...14
5.Mecanismo de ação dos fitocanabinoides…………………………………………..………16
6.Conclusão…………………………………………………………………………………...17
7.Bibliografia…………………………………………………………………………………17
9

1. Introdução

De acordo com Mechoulam, 1973 (apud RAYMUNDO, SOUZA 2007.p.24), a


Cannabis sativa L. é uma planta de origem asiática milenar, utilizada no campo medicinal,
religioso, nutritivo e recreativo, sendo suas subespécies mais conhecidas são a C. sativa
subsp. sativa e a C. sativa subsp. indica.

Segundo Lopes e Ribeiro (2007, p.13, apud FIGUEREDO 2019, p.12), em uma vila
chamada Pan-p’o, localizada na Ásia, foram encontrados peças de cerâmica que datam mais
de seis mil anos ( idade da pedra), nelas continham indícios (tramas feitas de fibras) de que a
Cannabis L. era utilizada para tecelagem rudimentar, rede de pesca e confecção de cordas.

Raymundo e Souza (2007, p.24) relatam que no caso do Brasil, pelo fato de possuir
um clima tropical, a subespécie que se adaptou melhor foi a Cannabis Sativa L. Em 1926, Pio
Corrêa descreve no “Dicionário de Plantas Úteis do Brasil e das Exóticas Cultivadas”, as
propriedades medicinais da Cannabis sativa L. Já em 1929, Rodolfo Albino destaca que a
parte da planta que deve ser utilizada para preparar seus extratos são as flores (apud
CARVALHO et al, 2022, p.23).
Segundo Silva et al. (2022), a Cannabis sativa L. contém uma ampla variedade de
substâncias, incluindo compostos conhecidos como canabinóides, terpenos (compostos
aromáticos), flavonóides e outras substâncias químicas. Atualmente, são conhecidos mais de
90 compostos originados da Cannabis sativa L., sendo que aproximadamente 60 deles
correspondem aos canabinóides. Ao longo dos anos, a equipe do Dr. Mechoulam (apud
RAYMUNDO, SOUZA 2007.p.24), foi responsável pela determinação da estrutura e das
características estereoquímicas dos principais canabinóides presentes na planta, além da sua
interação com o sistema endocanabinoide do ser humano.
De acordo com Borille (2016, p.38-39):
Um enorme interesse em realizar pesquisas com a canábis surgiu novamente no
início de 1990 por consequência de estudos neurológicas que estavam sendo
realizadas, os quais resultaram na descrição e clonagem de um novo tipo de receptor
no cérebro. Em virtude de serem receptores específicos para canabinoides foram
nomeados receptores CB1, sendo através destes receptores, por exemplo, que o Δ9 -
THC exerce seus efeitos psicoativos (Zuardi, 2006; Pertwee et al., 2010; Mecholaum
et al., 2014). Em sequência, novas descobertas ocorreram nos anos seguintes: em
1992 a molécula N-araquidonil-etanolamina foi isolada e classificada como um
canabinoide endógeno, a qual foi nomeada anandamida (AEA) (Devane et al., 1992;
Mecholaum et al., 2014). No ano seguinte, 1993, identificou-se um segundo tipo de
39 receptores de canabinoides, localizados em regiões periféricas, sendo estes
10

nomeados receptores CB2 (Pertwee et al., 2010; Mecholaum et al., 2014; Pain,
2015). Com as mesmas técnicas que foram utilizadas para isolar e elucidar a
estrutura da AEA, em 1995 foi possível isolar e elucidar a estrutura de outro
canabinoide endógeno, o éster do ácido araquidônico, denominado
2-araquidonil-glicerol (2-AG) (Mecholaum et al., 1995; Mecholaum et al., 2014).

Os receptores CB1 são encontrados e amplamente distribuídos no Sistema Nervoso


Central (SNC). A nível celular, os receptores CB1 localizam-se em células pré-sinápticas e
estão inseridos em áreas responsáveis pelo controle da memória, cognição, parte motora,
aprendizagem, e são responsáveis pela maioria dos efeitos psicomiméticos dos canabinóides.
Ao contrário do CB1, os receptores CB2 são encontrados, em menor quantidade, no SNC, e
estão localizados, principalmente, no Sistema Nervoso Periférico (SNP), muito presentes no
sistema imunológico (CURRAN et al.,1995, p.403; RUSSO et al.,2005, p.1037;
MCPARTLAND et al.,2001, p.103; SAGAR et al,2009, p.1 apud FRANCO E JUNIOR, 2017,
p.1775-76)
Dessa forma, esse trabalho tem como objetivo realizar uma revisão da literatura sobre
os fitocanabinoides e seu mecanismo de ação.

2.Metodologia

Trata-se de uma revisão bibliográfica, em que os artigos selecionados são datados


2004 a 2023, com o objetivo de descrever o mecanismo de ação do canabidiol extraído da
planta Cannabis Sativa L.. Os artigos foram selecionados dos bancos de dados: National
Library of Medicine and National Institute of Health – USA (PubMed) e Scientific Electronic
Library Online (Scielo), Literatura Latino-Americana em ciências da saúde (LILACS),
plataforma da Revista Virtual de Química. O número de artigos utilizados foram 22, e as
palavras chaves utilizadas foram: “farmacologia do canabidiol”, “mecanismo de ação do
fitocanabidiol”, ”receptores canábicos”.

3.Canabinóides

Na década de 60, o grupo do professor Mechoulam isolou e identificou os principais


componentes da Cannabis Sativa L, e suas respectivas estruturas químicas incluindo o
delta-9-tetrahidrocanabinol (THC), o principal composto psicomiméticos da cannabis, e o
11

canabidiol (CBD), um composto não psicoativo com potencial terapêutico


(MECHOULAM,1970 apud SAITO et al, 2010, p. 57).
Conforme Franco e Viegas (2017), o termo canabinoide é atribuído aos compostos
caracterizados, estruturalmente, por 21 átomos de carbono presentes na planta Cannabis
sativa L., além de seus análogos e respectivos produtos de transformação. Os canabinóides
são divididos em três tipos: os canabinóides sintéticos, produzidos em laboratório; os
fitocanabinoides de origem vegetal; os endógenos, produzidos naturalmente pelo organismo
humano. Os 2 principais canabinóides endógenos, identificados até o momento, são a
anandamida e o 2-araquidonilglicerol (2-AG)
Borille (2016.p.49 apud. RUSSO, 2011; VAN BAKEL et al., 2011; HAPPYANA et
al., 2013; ONOFRI et al, 2015; SMALL e NARAINE, 2016) descreve os fitocanabinoides
como substâncias, predominantemente, de caráter apolar, sintetizados na Cannabis L. nas
células secretoras encontradas no interior do tricomas, como mostrado na figura 1.

Figura 1- Tricomas

Fonte: Banco de fotos da Polícia Federal, 2014

O principal componente psicoativo da Cannabis L. é o THC. Sua influência no cérebro


é de difícil compreensão, seus efeitos variam com a dose, e aparenta ser responsável pela
indução de sintomas psicóticos em pessoas vulneráveis, o que está relacionado com o efeito
de aumento do efluxo pré-sináptico de dopamina na região do córtex pré-frontal medial
(CHEN et al.1990, p.259-62; SOLOWIJ, 1999 apud CRIPPA et al., 2005, p.71)
Na figura 2 se encontra a fórmula química do THC.
12

Figura 2-Estrutura do THC

Fonte:Baião et al. 2021, p.131

Abaixo encontra-se a Figura 3, que descreve as áreas que atuam o THC.

Figura 3 - Áreas que atuam o THC no cérebro

Fonte:Site Adur RJ.2

De acordo com Crippa et al. (2008, p.515-23), Mechoulam et al. (2007, p.1678-92),
Zuardi et al. (1982. p.245-50), Resstel et al. (2006, p.294-8), Resstel et al. (2009, p.181-8),

1
Trabalho de Conclusão de Curso II apresentado a Escola de Ciências Médicas e da Vida da Pontifícia
Universidade Católica de Goiás como requisito parcial para obtenção do título bacharel em Farmácia das autoras
BAIÃO, Maria Karulyna Vieira. SOUSA, Larissa Monteiro de. ALVES, Suzana Ferreira.2021,p.13.
2
Matos R.L.A, Spinola L.A,Barboza L.L, Garcia D.R,França T.C.C,Affonso R.S.O Uso do Canabidiol no
Tratamento da Epilepsia. Rev. Virtual Quím. 2017;9: 786-814.
13

Petitet et al. (1998, p.1-6), Thomas et al. (1998. p.285-92), Russo et al. (2005, p.1037-40) e
Campos et al. (2008, p.223-30):
O canabidiol (CBD) é outro composto abundante na Cannabis sativa, constituindo
cerca de 40% das substâncias ativas da planta. Os efeitos farmacológicos do CBD
são diferentes e muitas vezes opostos aos do Δ9-THC. O número de publicações
sobre o CDB aumentou consideravelmente nos últimos anos e sustenta a ideia de
que o CBD possui uma gama de possíveis efeitos terapêuticos; entre essas
possibilidades, as propriedades ansiolíticas e antipsicóticas se destacam. Os efeitos
ansiolíticos do CBD são, aparentemente, semelhantes àqueles dos medicamentos
aprovados para tratar a ansiedade, embora suas doses efetivas não tenham sido
claramente estabelecidas e os mecanismos subjacentes a esses efeitos não sejam
totalmente compreendidos. A baixa afinidade do CBD para neurorreceptores
canabinoides e suas propriedades agonistas nos receptores 5-HT1A foram
demonstradas repetidamente (apud SCHIER et al,2012, p.112)

De acordo com Zuardi (2008, p.271), e Izzo et al. (2009, p.515)


No entanto, nas últimas décadas, o CBD tornou-se alvo de vários estudos
experimentais, revelando um amplo espectro de propriedades farmacológicas como
ação analgésica e imunossupressora, ação no tratamento de isquemias, diabetes,
náuseas e câncer, efeitos sobre os distúrbios de ansiedade, do sono e do movimento,
bem como no tratamento dos sintomas decorrentes da epilepsia, esquizofrenia,
doenças de Parkinson e Alzheimer (apud MATOS et al, 2017, p.792)

Na Figura 3 é possível observar a fórmula química do CBD.


Figura 4-Estrutura CBD

Fonte:Baião et al. 20021, p.133

3
Trabalho de Conclusão de Curso II apresentado a Escola de Ciências Médicas e da Vida da Pontifícia
Universidade Católica de Goiás como requisito parcial para obtenção do título bacharel em Farmácia das autoras
BAIÃO, Maria Karulyna Vieira. SOUSA, Larissa Monteiro de. ALVES, Suzana Ferreira.2021,p.13.
14

De acordo com o trabalho realizado por Júnior (2013), o CBD e o THC podem ser
administrados por diversas vias (oral, transdérmica, intranasal, inalada), a via de
administração pode influenciar na velocidade da absorção. A via oral leva mais tempo para
ser absorvida devido ao metabolismo de primeira passagem que ocorre no fígado, através das
enzimas microssaias hepáticas humanas, CYP-450. Diferente do THC, o CBD tem grande
parte da dose excretada inalterada nas fezes.

4. Sistema endocanabinóide:

Conforme Pagotto (2006, p.73-100) o sistema endocanabinóide atua,


fisiologicamente, na regulação da homeostase energética e no metabolismo de lípides e
hidratos de carbono (apud FRANCISCHETTE, ABREU, 2006, p.548)
Segundo Howlett et al. (2005, p.161-202), é um complexo sistema de sinalização
presente em nosso corpo que compreende os receptores CB1 e CB2, os agonistas endógenos
(anandamida e 2-AG) e o aparato bioquímico responsável pela sintetização e degradação
dessas substâncias e finalizar suas ações (enzimas). Ambos os receptores pertencem à família
de proteínas de membrana celular acopladas às proteínas G(GPCR) (SAITO et al 2010, p.57)
De acordo com Pedrazzi et al.(2014, p.113, apud. SAITO et al.2010, p.7-14)4:

Os principais agonistas endógenos dos receptores CB1 e CB2 são os derivados do


ácido araquidônico, que assim como os canabinóides presentes na Cannabis sativa
são de natureza lipídica. Os endocanabinóides mais estudados são a anandamida
(araquidonoil etanolamina) e o 2-araquidonoil-glicerol (2-AG), embora outros
compostos endógenos já tenham sido descritos.

Segundo Ameri (1999, p.315-48) “A distribuição tecidual dos receptores CB1,


principalmente nos gânglios da base, cerebelo, hipocampo, córtex, medula espinhal e em
nervos periféricos, explica a maior parte dos efeitos psicotrópicos das substâncias
endocanabinóides.’’(apud LESSA, 2016, p.48).
De acordo com as palavras de Okamoto (et al,2004 p.5298-305), Bisogno (et al.2003,
p.463-8), Petrocellis (et al.1996, p.765-74), Bisogno (et al.2008, p.533-47), Cravatt (et
al.1996, p.83-7), Dinh (et al.2002, p.149-58), Gulyas (et al.2004 p.441-58) a anandamida e o
2-araquidonoil glicerol são derivados de ácidos graxos poli-insaturados(ácido araquidônico)

4
Saito VM, Wotjak CT, Moreira FA. Pharmacological exploitation of the endocannabinoid system: new
perspectives for the treatment of depression and anxiety disorders? Rev Bras Psiquiatr. 2010; 1: 7-14. Disponivel
em: https://www.revistas.usp.br/rmrp/article/view/84556/87304 Acesso em: 01/03/2026
15

conjugados com etanolamina ou glicerol. Ambos endocanabinoides são formados por vias
dependentes de fosfolípidos (vías metabólicas que utilizam fosfolípidos como substratos para
a produção de moléculas sinalizadoras, endocanabinoides) cujas respectivas enzimas de
síntese são N-acilfosfatidiletanolamida-fosfolipase D (NAPE-PLD) e a sn-1-diacilglicerol
lipase (DAGL ou DGL). Após sua liberação, ambos endocanabinoides sofrem processo de
recaptação neuronal e são rapidamente inativadas por suas enzimas degradantes FAAH
(enzima pós-sináptica que controla os níveis de anandamida) e MGL (enzima pré-sináptica
que controla os níveis de 2-AG após sua ação nos receptores CB1) (apud LESSA et al.2016,
p.47-50).
Na Figura 5, há representação do sistema endocanabinoide de acordo com a explicação de
Carvalho et al. (2017, p.57-8)

Os endocanabinoides (eCBs), como o 2- AG e anandamina (AEA), são sintetizados


nos neurônios pós-sinápticos e se difundem, pela fenda sináptica, onde agem sobre
os receptores canabinoides nos neurônios pré-sinápticos. Conforme demonstrado, o
2-AG é sintetizado em neurônios pós-sináptico através das enzimas fosfolipase C
(PLC) e diacilglicerol lipase (DAGL), as quais se localizam principalmente na
membrana plasmática, sendo então catabolizado pela enzima monoacilglicerol lipase
(MAGL), localizada em neurônios pré-sinápticos. A biossíntese da anandamida
também ocorre em neurônios pós-sinápticos, principalmente pela ação da enzima
N-acil-fosfatidiletanolamina fosfolipase D (NAPE-LPD), e o seu catabolismo ocorre
através da amidohidrolase de ácidos graxos (FAAH, sigla em inglês), que se localiza
principalmente em neurônios pré-sinápticos. Os transportadores de membrana dos
eCBs (TeCB) localizados em neurônios pré e pós-sinápticos facilitam a recaptação
dos eCBs. A ativação dos receptores canabinoides causa uma redução da
excitabilidade do neurônio pré-sináptico, através da despolarização, com
consequente redução da liberação de neurotransmissores.(CARVALHO;
HOELLER; FRANCO; EIDT; WALZ, 2017, p.57-8)

Figura 5 Representação simplificada do sistema endocanabinoide.


16

Fonte: O Sistema Endocanabinóide: Novo Paradigma no Tratamento da Síndrome Metabólica


Piomelli D. The molecular logic of endocannabinoid signalling. Nat Rev Neurosci. 2003;4(11):873-84.

5. Mecanismo de ação dos fitocanabinoides


Conforme cita Lima e Neves (2022), sobre o mecanismo do canabidiol, foi descrito
que tanto o THC quanto a anandamida, por terem sua estrutura bem semelhante, são agonistas
parciais do receptor CB1. O THC também se liga aos receptores CB2 porém, com menor
afinidade em relação ao CB1 .A ativação do receptor CB1 desencadeia uma série de efeitos
farmacológicos, como a modulação da liberação de neurotransmissores, inibindo a liberação
de neurotransmissores excitatórios (glutamato) e facilita a liberação de neurotransmissores
inibitórios (GABA). Essas ações contribuem para os efeitos psicomiméticos e fisiológicos do
THC.
Segundo Bisogno et al (2001, p.845-52), Mechoulam e Hanus (2002, p.35-43) e
Gomes et al (2012, p.104-13) apesar dos avanços científicos, o mecanismo de ação do CBD
não foi totalmente elucidado. Uma das principais vias de ação do CBD é através da interação
com o sistema endocanabinóide, através da inibição da enzima responsável pela degradação
da anandamida, como consequência, gera um aumento na disponibilidade dessa substância no
organismo. Porém em oposição ao THC, apresenta baixa afinidade pelos receptores CB1 e
atua como agonista inverso nos receptores CB2. O CBD parece atuar como um agonista
parcial dos receptores serotonérgicos do tipo 5-HT1A, promovendo um aumento da
17

serotonina, envolvidos na modulação da ansiedade e da depressão que parece justificar suas


propriedades ansiolíticas. É capaz de ativar os receptores vanilóides do tipo 1 (TRPV1), que
integram vários estímulos nociceptivos, modulando a percepção da dor e a resposta e modular
a liberação de glutamato (apud PEDRAZZI et al, 2014, p.114)

6. Conclusões

Apesar da trajetória histórica extensa da planta que origina o cannabidiol, a Cannabis Sativa
L., ainda são poucos os estudos científicos sobre essa substância. Encontra-se no Brasil um
pioneirismo em estudos relacionados ao tema, em contrapartida o estigma cultural e social
emprega barreiras na disseminação de informações e utilização na população em geral.
Espera-se que através dos anos se desenvolva esse campo de estudos para que se obtenha mais
resultados sobre a substância e suas características medicinais, apontando seus benefícios e
malefícios.

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