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UNIVERSIDADE ESTÁCIO DE SÁ

Coordenadoria do Curso de Química


Licenciatura em Química

O THC como proposta terapêutica a partir da


Química

Alexandre da Silva Qarqat

Rio de Janeiro - 2018


O THC como proposta terapêutica a partir da
Química

Trabalho de Conclusão de Curso


apresentado ao curso de
Química da Universidade Estácio
de Sá, como requisito parcial
para obtenção do título de
Licenciatura em Química.

Autor: ALEXANDRE DA SILVA


QARQAT
Orientadora: Profª. Msc. Luciana
Barreiros de Lima

Rio de Janeiro - 2018


RESUMO

Canabinóides tais como tetra-hidrocanabinol 9 (9-THC) e Canadibiol (CDB), estão presentes na


planta Cannabis sativa. Estes compostos possuem um elevado potencial teraptico, principalmente
devido à sua aplicabilidade no tratamento clínico, tais como a analgesia, a redução na pressão
intra-ocular, a estimulação do apetite, a actividade ansiolítica e anti-emética. Estes efeitos são
devidos às suas afinidades com o receptor canabinóide do sistema nervoso central. Para o
tratamento destas doenças, medicamentos à base destes canabinóides foram obtidos a partir de
extractos de plantas ou síntese química. THC sintético é chamado Dronabinol e é comercializado
sob o nome Marinol. Este trabalho aborda os aspectos gerais de canabinóides, a origem, a
composição química da planta cannabis sativa, recreativas e políticas farmacológicos e legislação,
e as principais sínteses de THC e seus derivados, bem como a síntese de desafios colocado pela
aplicação medicinal.

Palavras-chave: canabinoides, química medicinal.


ABSTRACT

Cannabinoids, such as 9-tetrahydrocannabinol (9-THC) and Canadibiol (CBD), are present in


Cannabis sativa plants. These compounds have a high therapeutic potential, mainly because of
their applicability in clinical treatment, such as analgesic action, reduction of eye pressure,
appetite stimulation, anxiolytic and antiemetic activity. These effects are due to their affinities
with the cannabinoid receptor of the central nervous system. For the treatment of these diseases,
the drugs based on these cannabinoids were obtained from plant extracts or by chemical synthesis.
Synthetic THC is called Dronabinol and is marketed under the name Marinol®. The present work
deals with the general aspects of cannabinoids, the origin, the chemical composition of the sativa
cannabis plant, the recreational and pharmacological policies and legislation, as well as the main
syntheses of THC and its derivatives, as well as the synthesis challenges. posed by the medicinal
application.

Key words: cannabinoids, medicinal chemistry.


SUMÁRIO

1. INTRODUÇÃO. ................................................................................................................. 01

1.1 CANNABIS SATIVA NO MUNDO. .................................................................. 02

1.1.1 Consumo e apreensões. ......................................................................... 02

1.1.2 Legislação............................................................................................... 03

1.2 ALGUMAS CARACTERISTICAS GERAIS DA PLANTA CANNABIS


SATIVA ........................................................................................................................ 04

1.3 ESTRUTURA QUÍMICA DOS CANABINOIDES .......................................... 05

2. OBJETIVOS ....................................................................................................................... 08

3. METODOLOGIA.............................................................................................................. 08

4. MECANISMO DE AÇÃO DOS SISTEMAS ENDOCANABINÓIDES ...................... 09

4.1 Consumo e ação .................................................................................................... 09

4.2 Mecanismo de ação ............................................................................................... 10

5. MEDICAMENTOS INSPIRADOS NA ESTRUTURA DO ∆9-THC............................. 13

6. A SÍNTESE DO DRONABINOL ..................................................................................... 17

7. SÍNTESES RECENTES DO ∆9-THC E DERIVADOS .................................................. 19

8. OS CANABINÓIDES SINTÉTICOS E SEU POTENCIAL TERAPÊUTICO:


RIMONABANTO. ................................................................................................................. 23

9. CONSIDERAÇÕES FINAIS ............................................................................................ 25

10. REFERÊNCIAS. ..............................................................................................................26


TCC – Química – Licenciatura – UNESA – 2018

1. INTRODUÇÃO

A humanidade está sempre em busca de seu bem-estar físico, mental e social,


beneficiando-se de práticas esportivas, melhoria de hábitos alimentares, higiene etc. Além dessas
práticas, o uso de medicamentos para a cura de doenças é de extrema importância. Nesse sentido,
a humanidade também busca desenvolver novos medicamentos com alta eficácia, segurança no
uso e redução de efeitos colaterais.[1]

A Química Medicinal é, prioritariamente, uma disciplina, que a partir da Química,


estuda o desenvolvimento de substâncias farmacológicas e que envolvem diversas áreas do
conhecimento, tais como Química e a Farmacologia, sendo a primeira atuando no design e
síntese de novas substâncias biologicamente ativas e a outra no estudo da atividade destas
substâncias nos organismos vivos.

Tradicionalmente, as drogas podem ser classificadas em lícitas e ilícitas, embora


nenhum órgão responsável proponha a exata diferença entre elas, mas é consenso que
qualquer tipo de droga, sendo ela ilícita ou lícita utilizada de forma extravagante, irá causar
algum tipo de mal-estar nas pessoas. Entre elas, a que causa mais controvérsias é a maconha,
já que a sua prevalência de uso fica somente atrás do consumo de álcool e de cigarros, os
quais, neste contexto, são consideradas drogas lícitas.[2]

Nos últimos anos tem sido observado um grande número de estudos sobre a relação da
Química Medicinal com as drogas ilícitas, as quais apresentam um potencial como
medicamento, demonstrado em terapias alternativas pela cultura popular.

Em Química Medicinal, a maconha já tem apresentado vários usos terapêuticos. O


histórico do uso da planta Cannabis sativa como medicamento tem mais de 5.000 anos, sendo
a primeira referência descrita na Farmacopeia Chinesa, indicando o seu uso terapêutico. Em
2737 a.C., o imperador chinês Shen Nung já recomendava o uso da Cannabis para um grande
número de difusões e enfermidades.[3]

A Cannabis se propagou da China à Índia, onde tem grande influência na Medicina


Ocidental, e mais tarde, migrou para o norte da África, por fim chegando à Europa. No final do
século IX, um médico particular da rainha Victória utilizava a Cannabis para cura de
enfermidades e dizia que, se administrado corretamente, era um dos fármacos mais valiosos
que possuíamos.[3]
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No Brasil, a Cannabis foi introduzida no período da escravidão, principalmente os da


região da Angola e que ficou conhecida como “Fumo de Angola”. Documentos históricos
mostram que a Cannabis foi utilizada na época das capitanias como fibra na produção de cordas
e muitas vezes como hipnótico e ansiolítico.[4]

A Cannabis sativa começou a ser enxergada como problema social no início do século
XIX, onde passou a ser proibida em alguns países, principalmente nos Estados Unidos, devido
a conflitos de interesse com o México, onde era consumida livremente. Ela passou a ser vista
pela sociedade como uma droga perigosa, tanto por deixar os jovens marginalizados por causa
das alucinações geradas pelo seu uso, quanto por conflitos econômicos e religiosos, gerando
políticas de combate à droga. Devido às restrições legais sobre uso desta droga, houve
descredibilidade do uso como tratamento terapêutico e assim, uma perda científica com avanços
de melhoria de tratamento já existentes.[5]

No contexto atual, o uso medicinal de substâncias derivadas da planta Cannabis sativa


vem crescendo mesmo com as controvérsias sobre seu uso, isto se deve ao fato de haver
pacientes que não respondam aos tratamentos convencionais de doenças como epilepsia e
esclerose múltipla. Portanto este trabalho tem como objetivo abordar aspectos terapêuticos e
químicos sobre esta planta, como também fazer uma revisão das diversas sínteses do THC e
seus derivados utilizados nos medicamentos atuais.

1.1 A Cannabis sativa NO MUNDO

1.1.1 Consumo e apreensões

Segundo o relatório mundial sobre drogas, elaborado em 2016 pela United Nations
Office on Drugs and Crime (UNODC), a maconha é a droga ilícita mais consumida em todo o
mundo (182,5 milhões de pessoas em 2014). E se tratando de apreensões, as Américas
representam cerca de 3/4 de toda a erva de Cannabis. A maior quantidade apreendida da erva
foi na América do Norte (37%), seguido da América do Sul (24%) e o menor índice de
apreensão ficaram na Áfirca (14%), Caribe (13%), Europa e Oceania ambas com (6%).[6]

Segundo a Figura 1 retirado do relatório, apesar do aumento do consumo da Cannabis


na América do Norte e do pico de apreensão da droga em 2010, a quantidade de erva
interceptada tem diminuído nos últimos anos. Podemos levar em consideração a diminuição da
produção de Cannabis no México, como também a descriminalização e a legalização do uso

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recreativo da Cannabis em alguns estados deste país. No entanto, é observado o aumento das
apreensões em outros países, como por exemplo na América do Sul.

Figura 1. Gráfico sobre as quantidades de Cannabis apreendida por região.[6]

1.1.2 Legislação

O uso medicinal da erva Cannabis voltou no início do século XXI, após vários estudos
sobre a planta e seus efeitos benéficos em alguns casos. Nos Estados Unidos, os primeiros
estados a legalizarem a produção de canabinoides em alta escala para o uso terapêutico em
adultos foram os estados de Colorado e Washington, depois de uma iniciativa política em 2012.
Em 2014 iniciativas semelhantes foram aprovados pelos eleitores nos estados do Alasca e
Oregon. No entanto, os canabinoides poderia ser vendida somente em lojas autorizadas e
produzidas por indústrias certificadas, assim, algumas lojas só puderam comercializar a
Cannabis em meados de 2016 nos Estados Unidos.[6]

No contexto de legalização da Cannabis surge também o Uruguai, que em meados de


2012 liberou a produção e a distribuição da erva para o uso recreativo, a utilização terapêutica
não foi mencionada neste acordo. A nova regulamentação para a produção industrial foi
promulgada em 2013. A lei, no entanto, não é tão restrita quanto aos Estados Unidos, pois ela
permite a venda através de farmácias e o consumo de 40 gramas de Cannabis por mês para
indivíduos registrados no Instituto para Regulação e Controle de Cannabis (IRCCA).[6]

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1.2 ALGUMAS CARACTERÍSTICAS GERAIS DA PLANTA Cannabis sativa

A Cannabis sativa é originalmente uma planta do continente asiático, pertence ao


gênero Cannabis a família das Cannabaceas e existem três espécies: sativa, indica e ruderalis7.
As espécies mais conhecidas são a sativa e indica, a mais comum encontrada no Brasil é a
Cannabis sativa, pois seu cultivo necessita de um clima tropical e temperado, já a Cannabis
indica é melhor cultivada em solos férteis de zonas áridas. Um fator que ajuda a identificar as
espécies é a quantidades de princípios ativos encontrados na planta, que também pode ser
influenciado pelo ambiente em que são cultivadas. [5]

A planta pode atingir alturas de 0,60 a 5,00 m, dependendo do método de cultivo [8]. É
uma planta dioica, pois apresentam espécies masculinas e femininas (Figura 2), as espécies
femininas são maiores que a masculinas e possuem maior número de folhas. As plantas fêmeas
concentram mais os canabinoides do que as plantas masculina e esta morre após polinizar a
feminina,[5] A Cannabis tem um crescimento rápido anual como arbustos, suas folhas são
geralmente densas e pegajosas e os talos são fibrosos de crescimento ereto utilizados na
produção de cordas e roupas.[7]

Figura 2. Cannabis sativa – A. Planta feminina, B. Planta masculina.[10]

A planta Cannabis sativa, mais comum no Brasil e em países equatoriais apresenta


folhas longas e finas e uma coloração verde clara, algumas delas apresentam pigmentos
amarelados devido à grande intensidade de luz solar recebida durante o período de cultivo, já
em ambientes mais frios, os botões apresentam uma coloração roxa (Figura 3). [7]

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Figura 3. Botões da planta Cannabis sativa.9

1.3 ESTRUTURA QUÍMICA DOS CANABINOIDES

A planta Cannabis e considerada uma planta quimicamente complexa por apresentar


uma série de substâncias químicas de diversas classes, mas os que se destacam são os
canabinoides por serem responsáveis pelos efeitos psicoativos e das atividades farmacológicas
da planta, encontrados somente em plantas do gênero Cannabis, eles são também encontrados
em concentração significativa no haxixe, uma resina extraída da planta.[5]

A planta Cannabis é conhecida por apresentar uma variedade de produtos químicos,


sendo encontrada mais de 500 substâncias, das quais por volta de 80 compostos são
pertencentes à classe dos canabinoides. O termo canabinoide representa uma série de compostos
com 21 átomos de carbonos formados por três anéis, um cicloexeno, anel A, tetraidropirano,
anel B e um benzeno, anel C.[10,11] Estes são responsáveis pelos efeitos psicoativos da planta e
estão classificados em dois grupos: os canabinoides psicoativos, onde se encontra o 9-
tetraidrocanabinol (∆9-THC) e o 8-tetraidrocanabinol (∆8-THC) e os não psicoativos que são
o Canabidiol (CBD) e o Canabinol (CBN). O ∆9-THC é o mais abundante nas plantas e sua
estrutura está representada na Figura 4 indicando-se os principais sistemas de numeração
encontrados na literatura.[12]

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Figura 4. Estrutura do ∆9-THC e seus respectivos sistemas de numeração.

O canabinoide psicoativo de importância terapêutica é o ∆9-THC, utilizado pela planta


como estrutura de defesa contra desidratações e ações aleloquímicas, possui uso terapêutico
como analgésico, anti-inflamatório e antitérmico.[11] Outros canabinoides (Figura 5) também
encontrados na planta tem importância terapêutica, o ∆8-THC, que apresenta menor efeito
psicoativo que o ∆9-THC e tem como uso terapêutico a diminuição da pressão intraocular. O
Canabidiol, não apresenta efeito psicoativo e é utilizado como sedativo e anticonvulsivante, já
o Canabinol possui efeito psicoativo observado somente por via intravenosa e apresenta
atividade anti-inflamatória.[10]

Figura 5. Estruturas dos principais canabinoides com atividades terapêuticas.

Por meio de suas biossínteses (Esquema 1), estas substâncias são primeiramente
sintetizadas pela planta sob a forma de ácidos carboxílicos e, somente após a influência da luz
e calor, são convertidas nos canabinoides, com a perda do grupo carboxílico sob a forma de

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dióxido de carbono. A maioria do THC encontrado na planta está na forma de seu ácido
carboxílico THCA, o processo descarboxilação ocorre parte na planta e parte no seu modo de
consumo, principalmente na forma de fumo, na presença de calor sendo o ácido carboxílico
convertido em THC.[12]

Esquema 1. Via de biossíntese dos principais canabinoides.[12]

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2. OBJETIVOS

Objetivos gerais:

Fazer um levantamento bibliográfico das perspectivas sobre o uso terapêutico do ∆9-


THC.

Objetivos específicos:

1) Discutir os mecanismos de ação dos canabinoides;

2) Apresentar os canabinoides existentes como medicamentos no mercado;

3) Descrever as principais rotas de síntese ∆9-THC e de seus análogos encontrados na


literatura.

3. METODOLOGIA

O presente trabalho envolve uma revisão bibliográfica com foco em artigos sobre o uso
terapêutico de canabinoides e seus derivados, além de saber como são sinteticamente
preparados. Foi utilizado como base de dados o Google Scholar, Web of Science e o Scifinder
no período de 02/2017 a 07/2017. Foram utilizados como palavras-chave ∆9-
Tetrahydrocannabinol, Cannabinoides, Cannabis sativa, Total Syntheses of ∆9-THC,
Dronabinol.

4. MECANISMOS DE AÇÃO DOS SISTEMAS ENDOCANABINOIDES

4.1 Consumo e ação:

A planta Cannabis sativa pode ser utilizada de duas formas para absorção de seus
compostos psicoativos. Os métodos mais comuns utilizados para consumo da planta são na
forma de cigarro ou por via oral. A maioria do ∆9-THC encontrados na planta está sob a forma
de dois ácidos carboxílicos, tais como o CBDA e THCA (Esquema 1) sendo apenas 5%
disponível na forma livre de THC.[12] Na forma de ácido carboxílico estes canabinoides tem um
efeito psicoativo menor, no entanto, estes são convertidos pela descarboxilação durante seu
consumo, que se transformam na sua forma ativa ∆9-THC com a ação do calor. [14]

A absorção do ∆9-THC acontece de forma rápida devido as condições anatômicas do


pulmão e também devido às suas propriedades físico-químicas, sendo distribuído para os
tecidos com uma alta vascularização como o cérebro e fígado.[4] Os efeitos psicoativos da planta
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quando consumida em forma de cigarro são notados de forma rápida pelo usuário e os efeitos
tem duração de aproximadamente de 1 a 2 horas.[12]

Outro método de consumo da planta Cannabis sativa é por via oral, incorporadas em
alimentos. Neste caso, a absorção do ∆9-THC será de forma mais lenta e irregular, demorando
mais tempo para chegar em concentrações elevadas, desta forma, efeitos psicoativos aparecem
de forma mais lenta, porém o tempo de permanência no organismo é maior sendo notado um
estado e euforia maior do que quando consumida na forma de cigarros. Neste contexto os efeitos
podem ter durações de 2 a 4 horas.[4] Quando no sangue o ∆9-THC é convertido em um
composto de maior efeito psicoativo denominado 11-Hidroxi-∆9-THC (Figura 6), este produz
efeitos de igual ou maior intensidade que o composto original.[16]

Figura 6. Estrutura química para a substância 11-Hidroxi-∆9-tetraidrocanabinol.

4.2 Mecanismo de ação:

As substâncias encontradas na planta Cannabis sativa, como o ∆9-THC, são


classificados como canabinoides naturais ou fitocanabinoides. Além destes, existem mais três
classes de canabinoides, os canabinoides endógenos ou endocanabinoides, produzidos pelo
próprio corpo humano para a proteção de funções biológicas. Os canabinoides sintéticos, são
considerados perigosos, pois não se tem muitas informações sobre suas propriedades biológicas
e os efeitos colaterais. E, por último, os canabinoides miméticos, eles replicam as ações dos
canabinoides nos receptores CB1 e CB2.[14]

Na década de 80 foi formulada uma hipótese que os canabinoides atuariam nos


organismos vivos via um conjunto de distintos de receptores.[15] Os receptores canabinoides,
encontrados em lugares específicos nos neurônios teriam a função de receber o princípio ativo,
desempenhando ações no sistema nervoso.[4] Os receptores canabinoides foram nomeados pela
União Internacional de Farmacologia Básica e Clínica (IUPHAR – International Union of Basic
& Clinical Pharmacology), de acordo com sua ordem de descoberta, como receptores CB1 e
CB2.[17] Os receptores canabinoides pertencem à superfamília dos receptores de membrana
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acoplados à proteína G,[17] pois foi demostrado em 1986 por Howlett que o ∆9-THC inibia a
enzima intracelular adenilato ciclase e que tal inibição só ocorria na presença de um complexo
de proteínas G. [16]

Os ligantes endógenos destes receptores são conhecidos como endocanabinóides, eles


também ajudam a inibir a enzima adenilato ciclase. Estes são considerados neurotransmissores
e neuromoduladores, responsáveis pela ligação endógena que ocorre nos receptores
canabinóides. Os mais conhecidos são a anandamida e o éster 2-araquidonilglicerol (2-AG)
(Figura 7).[12]

Quando a Cannabis é usada, ∆9-THC como um agonista parcial se liga ao CB1 e atua
de forma menos seletiva na inibição da liberação de neurotransmissores, e também pode
aumentar a liberação de dopamina, glutamato e acetilcolina em certas regiões cerebrais,
possivelmente inibindo a liberação de um neurotransmissor inibitório como GABA.[14]
Dependendo da região do cérebro onde ocorrem as ligações, estes podem produzir efeitos
fisiológicos muitos diferentes e complexos, como por exemplo os efeitos de analgésicos,
sedação e catalepsia. [12, 19]

Figura 7. Estrutura química da anandamida e do 2-araquidonilglicerol (2-AG).

Os receptores CB1 do sistema nervoso central está localizado nos terminais nervosos
pré-sinápticos e pós-sinápticos, que são responsáveis pela maioria dos efeitos
neurocomportamentais dos canabinoides.[17] Os receptores CB2 são encontrados
perifericamente nas células do sistema imunológico e no sistema nervoso central, juntamente
com os receptores CB1, porém em menores quantidades.[18] Os receptores são ativados quando
estão na presença de ligantes endógenos, ou quando existem outros canabinoides presente,
como o ∆9-THC, e a partir desta interação ocorre uma série de reações que causam um
decréscimo na inibição de liberação de neurotransmissores (Figura 8).[4]

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Os canabinóides por este mecanismo de ação afetam as funções cognitivas e motoras.


Seus efeitos particulares por usuários crônicos e incluem aprimoramento de sentidos, erros no
tempo e julgamento espacial, instabilidade emocional, impulsos irresistíveis, ilusões e até
alucinações. São também relatados na literatura os efeitos gerais, como a diminuição do
desempenho psicomotor, a interferência na atenção e a perda de eficiência na memória de curto
prazo.[13]

Figura 8. Receptores canabinoides CB1 e seus efeitos da interação com endocanabinoides e


∆9-THC.12 Ach = acetilcolina; Glu = glutamato; GABA = ácido gama-aminobutírico; NA =
noradrenalina; 5-HT = serotonina (Figura adaptada da referência 13).

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5. MEDICAMENTOS INSPIRADOS NA ESTRUTURA DO ∆9-THC

A importância dessa classe de compostos pode ser comprovada pelo elevado número de estudos
registrados na literatura sobre o uso medicinal do produto natural e sintético ∆9-THC, desde seu
isolamento em 1964 por Gaoni e Mechoulam.[24] As Figuras 9 e 10 mostram o número crescente
de publicações referentes aos termos Cannabis sativa e ∆9-Tetrahydrocannabinol
respectivamente, nos últimos 17 anos. Embora o uso de canabinoides como medicamento tenha
sido registrado muito antes disso, o isolamento de seus princípios ativos só foi possível mais
tarde, assim como estudos mais elaborados desta substância isoladas.

Número de publicações sobre a Cannabis


sativa nos últimos 17 anos
200
180
Número de publicações

160
140
120
100
80
60
40
20
0
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
2012
2013
2014
2015
2016
2017
Ano

Figura 9. Número de publicações relativas ao termo Cannabis sativa entre os anos de 2000 a
2017 indexadas ao Web of Science.

Número de publicações sobre o ∆9-


Tetraidrocanabinol nos últimos 17 anos
350
Número de Publicações

300
250
200
150
100
50
0
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
2012
2013
2014
2015
2016
2017

Ano

Figura 10. Número de publicações relativas ao termo ∆9-tetrahydrocannabinol entre os anos


de 2000 a 2017 indexadas ao Web of Science.

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A síntese de novas substâncias derivadas de canabinoides estão sendo propostos para


constituírem os medicamentos atuais, desde a descoberta dos receptores canabinoides CB1 e
CB2, e por meio de estudos que comprovam a sua atividade no sistema nervoso no combate de
doenças.

Estudos recentes mostram a aplicabilidade da planta Cannabis sativa no tratamento


clínico como a ação analgésica, diminuição da pressão ocular, estimulação do apetite, atividade
ansiolítica e antiemética. Estes efeitos ocorrem devido à sua atividade no receptor canabinoide
CB1.[20]

Todavia, o seu uso terapêutico foi proibido no passado, por apresentar efeitos
psicotrópicos e uma possível dependência da droga. Após um tratado internacional, publicado
em 1970, sobre controles de drogas narcóticas nos EUA, concedeu ao Food and Drug
Administration (FDA) a responsabilidade de identificar e classificar certos tipos de drogas
conforme os catálogos I, II e III. Segundo essa classificação, o THC natural e seus derivados,
estão classificados no catálogo I, ou seja, sem finalidades terapêuticas e com potencial de causar
dependência. Já o seu derivado sintético o Dronabinol utilizado no medicamento Marinol® está
classificado no catálogo III, que tem o uso terapêutico reconhecido e baixo potencial para causar
dependências (Figura 11). Recentemente observa-se na literatura um aumento nas publicações
sobre o assunto, isto se deve ao fato de se ter tornado legal o uso recreacional e terapêutico da
droga em alguns países.[19]

Figura 11. Estruturas químicas dos canabinoides sintéticos utilizados como medicamentos.

Afim de se obter compostos análogos a THC para fins medicinais, surge estudos para a
produção de derivados sintéticos do THC, assim aparece o primeiro fármaco a ser desenvolvido
sinteticamente, o Dronabinol (Figura 11), que tem sua estrutura idêntica ao THC natural. Este
composto é comercializado e distribuído na forma de cápsulas pela Abbott Laboratories.[20] Ele
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TCC – Química – Licenciatura – UNESA – 2018

é principalmente comercializado nos Estados Unidos, com o nome de Marinol®. O Dronabinol


é uma agonista nos receptores CB1 e é utilizado em pacientes no tratamento de anorexia ou
pacientes com AIDS associados a perda de peso, como também em pacientes pelo tratamento
da quimioterapia contra o câncer associados a náuseas e vômitos.[21]

Na linha dos medicamentos derivados do THC, surgem os canabinoides sintéticos. Após


a síntese do primeiro canabinoide, o Dronabinol, que é o próprio ∆9-THC e muitos destes ainda
então em fase de testes para o uso terapêutico, no entanto existem outros que estão sendo
produzidos e consumidos de forma ilegal por possuírem um efeito psicoativo superior ao THC
e causam riscos à saúde. O Rimonabanto (Figura 11), conhecido como Accomplia®, é um
canabinoide sintético que foi produzido em larga escala e age como antagonista, ou seja, age
de forma a bloquear os receptores canabinoides CB1. Foi utilizado na terapia de
emagrecimento, porém este remédio foi retirado do mercado por apresentar sérios efeitos
colaterais, como o aumento de casos de depressão e tentativas de suicídios.[19] Visto que o
mecanismo de ação do canabinoides está diretamente relacionado com ativação ou o bloqueio
dos receptores CB1 e CB2, com essas duas experiências clinicas do Dronabinol e Rimonabanto,
verifica-se que os canabinoides que ativam os receptores mais bem sucedidos a sua aplicação
quanto aqueles que bloqueiam os receptores.

Outro canabinoide sintético, a Nabolina (Figura 11), que é uma variação da estrutura do
THC e também um agonista dos receptores CB1, apresenta-se como medicamento. A Nabolina,
com nome comercial de Cesamet® é distribuída pela Valeant Pharmaceuticals
Internacional.[20] Seu uso está indicado para o tratamento de náuseas e vômitos induzidos por
quimioterapia em pacientes que não respondem aos antieméticos convencionais.[21]

Existem também os medicamentos que são produzidos a partir do extrato natural da


planta Cannabis sativa. Desde 2003, é produzido na Holanda um extrato padronizado da planta
com o seu principal composto, o ∆9-THC. Fornecido pelas farmácias holandesas autorizadas
ele é conhecido como Bedrocan®, é indicado para os mesmos fins do Dronabinol.[19] O
Bedrocan® é a Cannabis sativa padronizada, ou seja, cultivada sob condições padrões nas quais
se pode aumentar ou diminuir a concentrações de canabinoides na planta, e sua forma de
consumo pode ser feita pelo fumo, vaporização ou a utilização nos preparos de comestíveis. A
aplicabilidade como medicamento foi estudada e agora também é indicado para o tratamento
de glaucoma, dor crônica e da esclerose múltipla.[22]

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Após os relatos do Bedrocan® na Holanda, surge a primeira tentativa de produzir um


medicamento em larga escala contento um extrato padronizado de Cannabis, conhecido como
Cannador®. É um medicamento com baixo teor de THC e sem concentração de CDB
controlada. Devido à falta de controle da qualidade do medicamento, seus testes clínicos não
foram bem sucedidos e receberam diversas críticas e, não veio a ser comercializado.[19]

A utilização do CBD nos medicamentos à base de THC começou a ser pensada após se
verificar que este anulava os efeitos psicotrópicos do THC, aumentando o seu valor terapêutico.
[20]
Em 2005, tem-se o primeiro medicamento fitoterápico derivados da Cannabis disponível
para uso clínico, o Sativex® (Tabela 1), constituído por um extrato alcoólico da Cannabis.
Inclui na sua fórmula quantidades similares de THC e CDB e está disponível na forma de spray
oral, a qual foi comprovado uma maior eficiência e rapidez de ação. Este medicamento é
indicado para o tratamento de espasticidade em pacientes com esclerose múltipla e no alívio de
dores neuropática e oncológica.[19, 20, 21]

Tabela 1. Canabinoides naturais disponíveis para o uso medicinal.[22, 23, 24]

País em que se encontra


Canabinoides Nome comercial Indicação terapêutica
disponível

22%:<1% THC:CDB Bedrocan®

13,5%:<1%
Bedrobinol®
THC:CDB Náuseas, vômitos, anorexia,
glaucoma, dor neuropática, Canadá, Holanda, Alemanha,
14%:<1% THC:CBD Bedica® doenças inflamatórias, Itália, Finlândia
epilepsia
6,5%:8% THC:CBD Bediol®

0,4%:9% THC:CBD Bedrolite®

Diferentes % de THC
Cannimed® Dores inflamatórias Canadá
e CBD

2,7 mg de THC e 2,5 Sativex®


Reino Unido, Brasil
de CBD (por mL) Dores neuropáticas e
inflamatórias
Mevatyl®

0%:98% THC:CDB Epilodex® Epilepsias raras Estudos clínicos em fase III

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Os medicamentos à base de canabinoides naturais descritos acima são os principais


encontrados na literatura e no mercado para consumo. No Brasil nenhum destes medicamentos
eram comercializados, mas recentemente a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa)
registrou o primeiro medicamento à base de Cannabis sativa. Conhecido como Mevatyl® e tem
em sua composição uma mistura de THC e CBD (THC 2,7 mg/mL + CBD 2,5 mg/mL). Este
medicamento encontrado no Brasil é registrado em outros países como o Sativex® e é indicado
no tratamento da espasticidade relacionada a esclerose múltipla.[24] Além dos canabinoides
naturais, os sintéticos também ganharam o seu espaço no mundo. Na Tabela 2 estão listados os
canabinoides sintéticos que são utilizados hoje em dia.

Tabela 2. Canabinoides sintéticos disponíveis para uso medicinal.[23]

Indicações
Canabinoides Nome comercial País em que se encontra disponível
terapêuticas

Náuseas, vômitos
Dronabinol (2,5 – EUA, Austrália, Nova Zelândia,
Marinol® anorexia relacionada à
10 mg/cps) Alemanha, África do Sul
AIDS

Nabolina EUA, Canadá, Alemanha, Austrália,


Cesamet® Náuseas, vômitos
(1mg/cps) Reino Unido

6. A SÍNTESE DO DRONABINOL

Os mesmos autores que isolaram e caracterizaram o ∆9-THC, também foram


responsáveis pela sua primeira síntese.[25] No entanto, a sua preparação foi feita em pequena
escala, sendo difícil adaptá-la para escala comercial. Posteriormente surgiram várias estratégias
de síntese que foram empregadas para a sua preparação em larga escala, o que possibilitou sua
comercialização como medicamento.

Na síntese do ∆9-THC pode-se gerar uma mistura de estereoisômeros, porém apenas um


deles, o isômero ∆9-6a,10a-trans-THC (Dronabinol) possui aplicações farmacêuticas
(Figura12).[26]

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Figura 12. Estrutura química do Dronabinol (∆9-6a,10a-trans-THC).

Em 2008, Souza e colaboradores elaboram uma síntese como elevado rendimento e


estereosseletividade que foi patenteada com o número US 7.323.576 B2, expirada em 2011, a
qual descreve a rota sintética a seguir do isômero de interesse.[26]

A síntese inicia-se a partir da reação do cis-cicloexenodiol 1 com o Olivetol 2,


disponível comercialmente, que produz um cicloexeno substituído 3 com o grupamento arílico
apropriado de configuração trans requerida para o Dronabinol (Esquema 2). A substância trans
3 obtida é cristalina, sendo de fácil purificação por recristalização. Por fim, para produzir o anel
dibenzopirano, o tratamento de 3 com ácido de Lewis, é obtido o Dronabinol em 49% de
rendimento.[26]

Esquema 2. Síntese do Dronabinol.

Embora a síntese permita obter o estereoisômero de interesse, a preparação do


cicloexenodiol 1, um monoterpeno de configuração cis envolve 7 etapas, o que faz desta
estratégia ainda um pouco longa.

A síntese do monoterpeno 1 é realizada utilizando-se como material de partida o 2-metil-


3-butin-2-ol 4 (Esquema 3), comercialmente disponível, que sofre rearranjo ao l-acetoxi-3-
metil-l,3-butadieno 5, na presença de anidrido acético (Ac2O) e ácido fosfórico, catalisado por
um íon de metal de transição, carbonado de prata I, levando ao dieno. Este é submetido a uma
reação de Diels-Alder em temperatura elevada com acrilato de metila na presença de um
inibidor de polimerização, hidroquinona, para formar o acetato-éster 6 em sua forma
racêmica.[26]

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O acetatoéster foi hidrolisado ao seu respectivo ácido carboxílico livre 7 empregando


hidróxido de lítio. Para o isolamento do enantiômero desejado foi adicionado a
metilbenzilamina quiral 8 à mistura 7 para a formação de seus respectivos pares de
diastereoisômeros, os quais puderam ser resolvidos por recristalização, onde o sal do
acetatoéster (1R, 2S) 9 pode ser exclusivamente precipitado. Após acidificação, pode-se
finalmente obter o ácido carboxílico 7 na sua forma enatiopura, o qual foi esterificado com
sulfato de dimetila na presença de carbonato de potássio para fornecer o éster metílico 10. A
adição de Gringard de 2 equivalentes de brometo de metilmagnésio conduziu ao produto
dialquilado desejado, monoterpeno 1.[26]

Esquema 3. Preparação do terpeno 1.

7. SÍNTESES RECENTES DO ∆9-THC E DERIVADOS

Vários esforços tem sido feitos na busca de sínteses mais eficazes do ∆9-THC, como
também no seu emprego para estudos farmacológicos e de biossíntese, como demonstrado pelo
trabalho recente de Karlsen e colaboradores.[27] O artigo descreve a síntese do THC marcado
como isótopos de carbono 14 para o uso de padrões internos empregado em testes
farmacológicos e testes de drogas, doping e em programas de reabilitação. Uma vez que essas
análises são frequentemente realizadas por técnicas espectroscópicas de massa, são necessárias
amostras de referência da droga nativa e seus principais compostos metabolizados e padrões
adequados para fins de identificação e quantificação.[27]

A análise retrossintética do Esquema 4 permite a obtenção do Olivetol 2, precursor para


a síntese do ∆9-THC, por dois caminhos pela reação do tipo Wurtz ou pela reação de Wittig, de
acordo com o Esquema 4. Por questões de disponibilidade dos reagentes foi decidido preparar

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um derivado de Olivetol com quatro carbonos na cadeia de alquilo fazendo o uso da reação de
tipo Wurtz, utilizando o n-bromobutano comercialmente disponível.[27]

Esquema 4. Retrossíntese aos derivados de Olivetol (Esquema adaptado da referência 26).

A reação descrita pelo artigo traz uma reação de tipo Wurtz entre 1-bromometil-3,5-
dimetoxibenzeno 11 e o reagente de Grignard 12, na presença de tetracloroclorato de dilítio,
sendo obtido um rendimento de aproximadamente 78% de rendimento (Esquema 5). Porém,
nesta reação foi observado um subproduto principal, o dímero de 3,5-dimetoxibenzila. Karlsen
e colaboradores relata um aumento na formação de subproduto quando se utiliza o
tetraidrofurano (THF) como solvente da reação em vez do éter dietílico. Para obter o Olivetol
2, os grupos metil do diéster 15 foram removidos por aquecimento usando cloridrato de
piridina.[27]

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Esquema 5. Síntese do Oliveitol.

As rotas previamente desenvolvidas em direção a Δ9-THC envolvem ambas as reações


com Olivetol, como já visto anteriormente pela rota sintética do Dronabinol, e vários terpenos
derivados naturais quiral e sínteses assimétricas, pois o THC necessita de uma esteroquimica
para ser significativamente ativo. Nesta síntese, foi focado o uso de terpenos para a introdução
da estereoquímica correta. O terpeno utilizado foi o cicloexenodiol protegido nos grupos
álcoois. Na descrição da síntese de Δ9-THC, o Olivetol 2 foi simplesmente condensado com o
terpeno 17 na presença de trifluoreto de boro como ácido de Lewis, segundo Karlsen. Seguiu-
se o procedimento de Silverberg et al. (Esquema 6). O produto foi isolado com um rendimento
de 61% como um óleo incolor.[27]

Esquema 6. Síntese do ∆9-THC desenvolvida por Karlsen e colaboradores.

Em 2015 os pesquisadores Kawada et al. realizaram um estudo sobre a ativação de


enólatos de boro para a formação de fosfato de enol descreveram uma rota sintética para o ∆9-
6a,10a-trans-THC (Esquema 7). O método utilizado consiste em primeiro realizar a síntese de
um reagente de cobre 18, neste caso é utilizado um derivado do Olivitol 2 reagido com n-
butillítio e em seguida como cianeto de cobre a 0 ºC.[28]

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Esquema 7. Síntese do reagente de cobre 18.

Posteriormente, a preparação de enol fosfato 20 com 67% de rendimento é feita pela


ativação com BF3.OEt2 e respectiva enona 19 com o reagente de cobre (Esquema 8). Além
disso, o composto 20 foi submetido a uma reação de acoplamento catalisada por níquel com
MeMgCl para fornecer o derivado 21 com 74% de rendimento. A exposição de 21 a EtSNa a
140 ° C seguida de reação com ZnBr2 / MgSO4 com diclorometano como solvente forneceu o
referido Δ9-THC. [28]

Esquema 8. Síntese do THC desenvolvida por Kawada e colaboradores.

8. OS CANABINOIDES SINTÉTICOS E SEU POTENCIAL TERAPÊUTICO:


RIMONABANTO

Na linha de pesquisa sobre canabinoides e sua aplicação como possíveis fármacos, surge
uma nova classe que são denominados de canabinoides sintéticos. Estes são de origem sintética
e ainda não se sabe muito sobre as suas ações farmacológicas. Porém, despertam algum
interesse tanto para pesquisa acadêmica como para a indústria farmacêutica. Estes interagem
com os receptores canabinoides CB1 e CB2, e são seus antagonistas, com forte potencial

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terapêutico. Este tipo de interação está relacionado principalmente com a regulação do sistema
imune e de neurodegeneração, sendo preciso ainda estudos mais elevados sobre suas aplicações.

Como já dito anteriormente, um canabinoide sintético já tinha sido utilizado como


medicamento, conhecido como Rimonabanto (Esquema 9). Este foi descoberto em 1994 pela
Safoni-Aventis e foi comercializado sob o nome de Acomplia®. Foi o primeiro antagonista
seletivo dos receptores canabinoides já descrito na literatura utilizado na forma de fármaco. O
Rimonabanto era utilizado na terapia contra a obesidade e demonstrou resultados satisfatório
no uso clínico em pacientes com obesidade mórbida. Começou a ser comercializado em 2006
na forma de medicamento, porém com o uso crônico do medicamento notou-se que os pacientes
que faziam o uso tiveram transtornos de ansiedade, depressão e tentativas de suicídios. O
medicamento foi então retirado do mercado em 2008.[19, 29] As pesquisas continuam a tentar
encontrar fármacos que interagem com os receptores canabinoides e derivados do Rimonabanto
para o controle de obesidade.

Esquema 9. Rota sintética do Rimonabanto.[30]

A rota sintética do Rimonabanto conhecida desde 1994 foi patenteada em 1997, pelos
pesquisadores Francis Barth, Pierre Casellas et al. O primeiro passo para a síntese é a formação
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de um enolato de lítio, a partir de um derivado de acetofenona utilizando-se uma base forte, o


sal de lítio de hexametildisilazano (LiHDMS), em éter etílico com solvente para executar a
primeira etapa (Esquema 9). Em seguida foi então adicionado uma quantidade equimolar de
oxalato de dietila para fornecer o cetoéster de etila 25. Após obtenção deste cetoéster, este é
tratado com excesso de 2,4-diclorofenilidrazina em etanol à temperatura ambiente, fornecendo
a hidrazona 26, qual foi refluxado com ácido acético promovendo a ciclização da hidrazona ao
pirazol, o composto de interesse 27 em um rendimento moderado. Este éster 27 é então
convertido em seu respectivo ácido carboxílico 28 pela reação com um agente alcalino, como
o hidróxido de potássio, em metanol e água (Esquema 9). A última etapa da síntese então,
envolve a reação do respectivo ácido carboxílico 28 com a hidrazona em diclorometano como
solvente na presença de trietilamina como base à temperatura ambiente, conduzindo a formação
do respectivo Rimonabanto. A sua síntese envolve em seis etapas de síntese e apresentou
rendimento global de 65%.[30]

A rota sintética descrita pela patente é utilizada para a produção do Rimonabanto e seus
derivados, entretanto existem novas pesquisas na quais buscam novas rotas sintéticas para
obtenção de análogos com grupos pirazois. Na tese de doutorado de Pablo Machado pela
Universidade Federal de Santa Maria (UFSM) defendida no ano 2010, ele traz uma alternativa
para a síntese dos pirazois, um intermediário para a formação do Rimonabanto.[29]

A primeira etapa da síntese é a preparação do acetal 30, realizada a partir da reação da


correspondente acetofenona 28 com trimetilortoformiato na presença de quantidades catalíticas
de ácido p-toluenossulfônico (APTS), obteve-se o acetal em bons rendimentos (Esquema 10).
A etapa seguinte consiste em realizar a acilação do respectivo acetal utilizando o cloreto de
etiloxalila, piridina em diclorometano como solvente, obtendo-se o éster α, β-insaturado 31 em
rendimento de 80% quando aquecido a 65ºC.[29]

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Esquema 10. Rota sintética para análogos do Rimonabanto proposta por Machado.

A terceira etapa consistiu na ciclocondensação da substância α,β-insaturado halogenado


31 com o cloridrato de 2,4-diclorofeniliidrazina, em etanol como solvente e sob refluxo, por
3h. Nestas condições obteve-se o pirazol requerido 32 em um rendimento global de 90%. Esta
alternativa fornece compostos análogos ao pirazois utilizado na preparação do Rimonabanto a
qual pode ser também uma alternativa.[29]

9. CONSIDERAÇÕES FINAIS

As recentes pesquisas sobre o ∆9-THC e a existência de medicamentos que em sua


composição encontramos o próprio ∆9-THC e seus derivados comprovam a sua importância em
Química Medicinal, medicamentos naturais e sintéticos, ambos sendo comercializado.

Os medicamentos naturais e sintéticos à base de THC, ambos sendo comercializados,


são utilizados para o combate a dor, principalmente, na esclerose múltipla e para combater os
efeitos colaterais da quimioterapia contra o câncer. É utilizado também para o tratamento de
falta de apetite em pacientes como anorexia ou pacientes com AIDS. O canabidiol é também
um canabinoide encontrado na planta Cannabis sativa, e já é utilizado como medicamento, no
tratamento de pacientes com epilepsia.

Existem várias alternativas para se sintetizar o THC, porém nem todas são para a
produção em larga escala. O Dronabinol, chamado THC sintético, é o único que possui uma

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rota sintética adaptada à larga escala, este é encontrado no medicamento conhecido como
Marinol®, atualmente comercializado nos Estados Unidos.

As outras duas rotas sintéticas apresentadas do THC, são sínteses feitas em laboratório
que fazem uso de reagentes não tão acessíveis comercialmente. Porém, o número de artigos que
descrevem rotas alternativas para a síntese de canabinoides vem crescendo devido a demanda
da produção de medicamentos.

O surgimento dos canabinoides sintéticos traz novas perspectivas para novos fármacos,
como descrito no trabalho do Rimonabanto, um canabinoide sintético utilizado na terapia de
emagrecimento. Estes canabinoides são antagonistas aos receptores canabinoides, o que difere
do THC e CBD, que são agonistas. Porém apresentam um alto potencial terapêutico, por isso
sua síntese é importante para o desenvolvimento de derivados do Rimonabanto para serem
utilizado como possíveis fármacos.

Durante a pesquisa encontramos também artigos que trazem uma perspectiva dos novos
canabinoides sintéticos. Não se sabe muito sobre eles para o uso terapêutico, no entanto eles
apresentam efeitos psicoativos superiores ao próprio THC e são drogas emergentes que estão
sendo apreendidas por uso indevido. Estes canabinoides sintéticos são análogos ao THC, mas
outros possuem uma estrutura química diferente.

Conclui-se que apesar de ainda ser proibido o uso de canabinoides em vários países é
crescente a procura e o desenvolvimento de medicamentos que levam em sua composição estas
substâncias, um exemplo recente é o Mevatyl® que teve no Brasil seu primeiro registro de um
medicamento a base de canabinoide.

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