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Opinião de especialista em farmacoterapia

ISSN: 1465-6566 (Imprimir) 1744-7666 (Online) Página inicial do Jornal: https://www.tandfonline.com/loi/ieop20

Canabinóides: há um papel potencial no tratamento da

epilepsia?

Robert E Blair (Professor Assistente), Laxmikant S Deshpande (Professor

Assistente) e Robert J DeLorenzo (Professor George Bliley)

Para citar este artigo: Robert E Blair (Professor Assistente), Laxmikant S Deshpande (Professor Assistente) e
Robert J DeLorenzo (Professor George Bliley) (2015) Canabinoides: há um papel potencial no tratamento da
epilepsia ?, Opinião de Especialista em Farmacoterapia, 16:13, 1911- 1914, DOI:
10.1517 / 14656566.2015.1074181

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Publicado online: 03 de agosto de 2015.

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1 Perspectiva histórica da
maconha medicinal
2 Papel dos endocanabinóides no
controle da sináptica
transmissão
3 Canabinóides como
anticonvulsivantes: achados
experimentais e clínicos
4 Opinião de um 'expert
10.1517 / 14656566.2015.1074181 © 2015 Informa UK, Ltd. ISSN 1465-6566, e-ISSN 1744-7666
Todos os direitos reservados: reprodução total ou parcial não permitida
Editorial
Canabinóides: há um papel potencial
no tratamento da epilepsia?
Robert E Blair†, Laxmikant S Deshpande e Robert J DeLorenzo
†Virginia Commonwealth University School of Medicine, Departamento de Neurologia, Richmond,
VA, EUA
Os canabinoides têm sido usados medicinalmente há séculos e, na última
década, a atenção se concentrou em seu amplo potencial terapêutico,
particularmente no controle de convulsões. Embora alguns canabinoides
tenham demonstrado atividade anticonvulsivante em estudos experimentais,
sua eficácia no controle de convulsões clínicas não foi totalmente estabelecida.
Este comentário irá tocar em nossa compreensão da regulação do sistema
endocanabinoide do cérebro da transmissão sináptica em condições fisiológicas
e fisiopatológicas, e revisar os achados de estudos experimentais e clínicos
sobre a eficácia dos canabinoides para suprimir ataques epilépticos. No
momento, há evidências preliminares de que os canabinoides não psicoativos
podem ser úteis como anticonvulsivantes,
Palavras-chave: canabidiol, canabinóides, ensaios clínicos, endocanabinóides, epilepsia,
fitocanabinóides, convulsão, tratamento
Opiniões de especialistas. Pharmacother. (2015)16 (13): 1911-1914
1 Perspectiva histórica da maconha medicinal
O uso do Cannabis sativa (maconha) planta para fins recreativos e medicinais foi
datada já no segundo milênio AC [1]. Dos mais de 480 compostos presentes em
C. sativa, mais de 100 foram identificados como fitocanabinóides, compostos
solúveis em lipídios que têm vários graus de atividade farmacológica [2]. D (9)
-tetrahidrocanabinol (THC) é o fitocanabinóide mais prevalente em C. sativa,
seguido pelo constituinte não psicotrópico canabidiol (CBD). O uso de maconha
causa muitos efeitos fisiológicos em todo o corpo, sendo os mais perceptíveis
suas propriedades psicotrópicas centrais que são mediadas, quase
exclusivamente, pelo THC[1]. Nos últimos 60 anos, estudos experimentais
demonstraram as propriedades anticonvulsivantes dos canabinóides em vários
em vitro e na Vivo modelos de apreensão [3]. Além disso, houve um punhado de ensaios clínicos
sobre a eficácia dos canabinoides como anticonvulsivantes, embora uma revisão recente tenha
revelado apenas quatro estudos que se enquadraram nos critérios de inclusão para ensaios de
controle randomizados aceitáveis[4]. O canabinoide não psicotrópico CBD produziu uma
diminuição na ocorrência de convulsões, embora os estudos incluídos fossem de baixa qualidade
devido ao desenho experimental inadequado, pequeno número de pacientes e relato incompleto
de resultados secundários (taxa de resposta, medidas de qualidade de vida e efeitos adversos )
Além disso, nenhum dos quatro julgamentos cumpriu o resultado primário de liberdade para
apreensão por 1 ano ou mais[4]. Alguns pacientes epilépticos optaram por se automedicar com
maconha como um meio de controlar sua condição, embora esse efeito terapêutico seja baseado
puramente em dados anedóticos[5]. Evidências históricas e anedóticas, juntamente com o
ressurgimento de pesquisas que apóiam os benefícios medicinais dos canabinóides, resultaram
em um maior apoio ao uso de maconha medicinal para o controle de apreensões. Até o
momento, nos EUA, a legislação foi aprovada para a legalização / descriminalização da maconha
medicinal em 25 estados e no Distrito
1911
RE Blair et al.
de Columbia. No entanto, existe a preocupação de que o
desenvolvimento contínuo de novas cepas deC. sativa contendo níveis
cada vez mais altos de THC [6] pode prejudicar seu potencial terapêutico
e exacerbar os efeitos adversos, incluindo o potencial para aumento de
convulsões [7,8] e psicose [9]. Em relação ao efeito posterior, dois estudos
de coorte recentes demonstraram que o uso recreativo de cannabis
aumentou significativamente a incidência de psicose[10] e foi associado a
uma idade mais jovem de apresentação [11], enquanto o
envenenamento agudo por THC após a ingestão de grandes
quantidades de cannabis comestíveis foi seguido por um início de
psicose grave em um relato de caso recente em uma mulher de 34 anos
do Colorado [12].
2 Papeldos endocanabinóides no controle da
transmissão sináptica
A descoberta do receptor canabinoide tipo 1 do cérebro (CB1) foi o
gatilho inicial para muitos estudos científicos, que revelaram um
sistema de sinalização intrincado e amplamente expresso
denominado sistema endocanabinoide cerebral (ECS), um sistema
receptor espacialmente e temporalmente complexo envolvido no
processo contínuo regulação / ajuste fino da transmissão sináptica
[1,3]. Níveis crescentes de disparo neuronal resultam na síntese "sob
demanda" e na liberação dos endocanabinóides anandamida ou 2-
araquidonilglicerol, que ativam retrogradamente o CB1 pré-
sináptico e são então rapidamente removidos por mecanismos de
absorção / degradação. A ativação de CB1 pode resultar na
supressão da atividade da proteína quinase A e na indução da
proteína ativada por mitogênio / quinases reguladas por sinal
extracelular para modular uma infinidade de processos celulares a
jusante e vias de transcrição nuclear[13]. Além disso, a inibição da
produção de cAMP induzida por adenilato ciclase e ativação da
proteína quinase A, inibição de Ca dependente de voltagem2+
canais e ativação de retificação interna K+ os canais atuam como os
mecanismos primários que fundamentam a regulação "sob
demanda" da transmissão sináptica por meio da inibição da
liberação do neurotransmissor vesicular. É esse amortecimento da
transmissão sináptica excessiva pelo ECS que fundamenta sua
função de regular rigidamente a transmissão sináptica excitatória e
inibitória[3].
3 Canabinoides como anticonvulsivantes:
achados experimentais e clínicos
3,1 Mecanismos anticonvulsivantes dependentes de CB1
Um dos mecanismos subjacentes às propriedades
anticonvulsivantes dos canabinóides é por meio de sua ativação de
CB1. O THC, bem como uma série de canabimiméticos sintéticos,
mostrou atividade anticonvulsivante dependente de CB1 em
modelos experimentais de convulsão e epilepsia[3]. Além disso,
estudos experimentais demonstraram que o antagonismo de CB1
exacerba a atividade convulsiva no fenótipo epiléptico[3]. Em
relação aos achados anteriores, um relato de caso clínico de
considerável importância envolveu um indivíduo de 52 anos com
história de epilepsia idiopática adolescente que tinha
1912 Opiniões de especialistas. Pharmacother. (2015) 16 (13)
está livre de convulsões há 20 anos. Após a inclusão em um regime
de tratamento para obesidade com o antagonista CB1 rimonabant,
este indivíduo apresentou novo início de convulsões noturnas
parciais, que cessaram e ressurgiram após um hiato e re-
administração da terapia com rimonabant[14]. Esses achados
evidenciam o agonismo CB1 como uma terapia anticonvulsivante
potencial e que, no fenótipo epiléptico, o ECS cerebral atua
regulando a atividade convulsiva e a hiperexcitabilidade neuronal
de uma maneira dependente de CB1.
O uso exclusivo do agonismo CB1 como estratégia terapêutica é, no
entanto, inviável devido à propensão para efeitos psicoativos, potencial
de abuso e desenvolvimento de tolerância. Em relação ao efeito
posterior, estudos experimentais demonstraram que, embora a
ativação de CB1 seja agudamente anticonvulsivante, a exposição
prolongada a canabinoides resulta na exacerbação da atividade
convulsiva, provavelmente o resultado da adaptação do receptor[15].
Vários casos clínicos envolvendo o uso recreativo ou médico de
canabinoides relataram um aumento na gravidade das convulsões após
a retirada do medicamento, ou as primeiras convulsões durante o uso
de medicamentos à base de canabinoides[7,8].
3,2 Mecanismos anticonvulsivantes independentes de CB1
O CBD e seu análogo canabidivarina (CBDV) são dois fitocanabinóides
que carecem de quaisquer propriedades agonistas de CB1 diretas e,
portanto, não são psicotrópicos. Os ensaios clínicos de fase I iniciais
indicam que esses fitocanabinóides são bem tolerados com poucos
efeitos adversos[4,16]. Foi relatado que eles exibem atividade
anticonvulsivante potente em vários modelos experimentais de
convulsão[2,3]. Embora alguns ensaios clínicos anteriores com CBD não
tenham resultado no cumprimento do resultado primário de controle
de convulsões[4], o interesse no potencial anticonvulsivante desses
compostos foi estimulado por eventos recentes da mídia, incluindo um
estudo de caso envolvendo uma menina de 5 anos com síndrome de
Dravet apresentando convulsões resistentes ao tratamento. Sua família
procurou um tratamento alternativo com um extrato de óleo de uma
cepa recém-desenvolvida deC. sativa com um alto índice de CBD: THC
conhecido como 'Charlotte's Web' [17]. Sua resposta a esta terapia foi
notável, pois vários meses após o início do tratamento, ela alcançou
uma redução> 90% na frequência de convulsões[17]. Pouco tempo
depois, muitos pacientes jovens com epilepsia e suas famílias
procuraram implementar essa estratégia terapêutica alternativa,
chegando mesmo a se mudar para o estado do Colorado para ter
acesso ao extrato enriquecido com CBD. Dois artigos recentes
apresentaram dados obtidos por pesquisas com os pais, representando
um total de 94 crianças com crises refratárias que se submeteram ao
autotratamento com o regime de CBD acima. No estudo inicial
envolvendo uma pequena coorte de pacientes, 42% (8 de 19) tiveram
uma redução> 80% na frequência de convulsões com tratamento com
CBD[18]. A segunda pesquisa com os pais de uma coorte maior de 75
pacientes pediátricos indicou que 38% dos casos alcançaram uma
redução de> 50% nas convulsões[19]. Além disso, ambos os relatórios
observaram melhorias marcantes na função cognitiva e motora em
pacientes submetidos ao regime de CBD enriquecido. Da gama de
distúrbios convulsivos incluídos nessas duas pesquisas que mostraram
uma resposta positiva ao CBD, a maioria dos casos
 Canabinóides: existe um papel potencial no tratamento da epilepsia?
envolveu as síndromes de Lennox - Gastaut, Dravet e Doose
[18,19]. Como seria de se esperar, a apresentação dessas
descobertas nos últimos dois anos chamou a atenção da
comunidade neurológica e é refletida por uma série de artigos
publicados recentemente destacados noControvérsia na
epilepsia seção do jornal Epilepsia [17,20]. No ano passado, 13
estados dos EUA aprovaram legislação específica para
legalizar / descriminalizar o uso de medicamentos à base de
canabinoides com uma alta proporção de CBD / THC para o
tratamento de convulsões.
Recentemente, os resultados de 10 centros aprovados para um ensaio
aberto da FDA do medicamento CBD puro Epidiolex (GW Pharma, Reino
Unido) para epilepsias resistentes ao tratamento foram apresentados no 67º
encontro anual da American Academy of Neurology (Washington, DC, 18 de
abril - - 25, 2015). A avaliação de um total de 123 pacientes que receberam 12
semanas de terapia contínua com CBD indicou uma redução geral de 46% na
frequência de convulsões desde o início, enquanto os pacientes com
síndromes de Dravet e Lennox - Gastaut mostraram uma supressão de 51 e
52%, respectivamente[21]. É importante ressaltar que um artigo recente sobre
os achados clínicos de um subgrupo dos estudos acima demonstrou uma
interação medicamentosa do CBD com o anticonvulsivante clobazam,
conforme indicado por níveis plasmáticos elevados de clobazam e seu
metabólito ativo norclobazam, com um aumento associado dos efeitos
colaterais. Esta interação medicamentosa provavelmente resultou da inibição
de uma enzima específica do citocromo P450 pelo CBD. O ajuste da dose de
clobazam aliviou os efeitos colaterais do paciente e retornou os níveis
plasmáticos de clobazam aos valores basais, embora os níveis de
norclobazam tenham permanecido significativamente elevados, o que os
autores propuseram pode ter neutralizado a perda nos níveis de clobazam
após o ajuste da dose e possivelmente contribuir para um efeito
anticonvulsivante sinérgico de CBD e clobazam[22]. Esses estudos clínicos
iniciais indicam que o CBD foi bem tolerado, mostrou potencial como
estratégia terapêutica para convulsões refratárias e provavelmente melhorou
as medidas funcionais e de qualidade de vida em pacientes com distúrbios
convulsivos.
4 Opinião de um 'expert
O ECS é amplamente distribuído por todo o SNC, enfatizando seu papel
na regulação da transmissão sináptica fisiológica e fisiopatológica,
análogo ao funcionamento como "sistema de freio automático" ou
"freio de emergência" do cérebro, respectivamente. Tanto na epilepsia
experimental quanto na clínica, a plasticidade do ECS cerebral é
evidenciada por uma redistribuição de longa duração do prosencéfalo
CB1, que pode funcionar como uma adaptação compensatória para
controlar a hiperexcitabilidade neuronal[3]. Esta hipótese é apoiada por
resultados experimentais e observações em casos clínicos selecionados,
Opiniões de especialistas. Pharmacother. (2015) 16 (13)
em que o antagonismo de CB1 resulta na exacerbação da descarga
convulsiva [3,14].
Achados experimentais demonstraram claramente as
propriedades anticonvulsivantes dos canabinóides exógenos, que
são mediados por mecanismos CB1 e não dependentes de CB1.
Esta propriedade dos canabinóides é apoiada por observações
anedóticas que os epilépticos se automedicam com
C. sativa para controlar suas convulsões [5], um benefício percebido
que tem contribuído para o aumento do apoio à legalização da
maconha medicinal. Anticonvulsivantes à base de canabinoides
contendo níveis moderados de THC provavelmente não serão
aprovados devido aos seus efeitos psicotrópicos adversos,
potencial de abuso e desenvolvimento de tolerância[1,2].
Consequentemente, a automedicação comC. sativa cepas com alta
concentração de THC podem ser contra-indicadas no controle de
convulsões devido ao potencial de dessensibilização mal-
adaptativa da função CB1. Outras investigações experimentais
direcionadas ao direcionamento do ECS cerebral para controle de
convulsões incluem terapia adjuvante de agonistas CB1 com AEDs
estabelecidos, direcionando a captação de endocanabinoides /
mecanismos degradativos e modulando interações / interferência
do ECS com outros sistemas transmissores neuronais[3]. As
propriedades anticonvulsivantes do canabinoide não psicotrópico,
o CBD, são conhecidas há meio século, mas apenas recentemente
elas ressurgiram por seu potencial terapêutico para o controle de
convulsões refratárias pediátricas. Embora vários efeitos
fisiológicos do CBD no cérebro tenham sido identificados, o (s)
mecanismo (s) subjacente (s) às suas propriedades
anticonvulsivantes ainda não são compreendidos.
Os achados experimentais e clínicos revisados acima indicam
claramente o potencial anticonvulsivante de direcionar o ECS. Os
achados clínicos preliminares demonstram um potencial terapêutico do
CBD para o tratamento de distúrbios convulsivos resistentes a
medicamentos e é um desenvolvimento promissor. Esforços de
pesquisa contínuos estão em andamento para aumentar nossa
compreensão do ECS cerebral na esperança de desenvolver novas
estratégias terapêuticas para o tratamento da epilepsia e outras
condições neurológicas.
Declaração de interesse
O trabalho dos autores foi apoiado em parte pelo Instituto
Nacional de Doenças Neurológicas e Derrame e o
Programa CounterACT, National Institutes of Health Office
of the Director (NIH OD); Números de concessão:
R21NS072061 e U01NS058213 para RJD. Os autores não
têm nenhuma outra afiliação relevante ou envolvimento
financeiro com qualquer organização ou entidade com
interesse financeiro ou conflito financeiro com o assunto
ou materiais discutidos no manuscrito.
1913
RE Blair et al.
Bibliografia
Artigos de nota especial foram destacados como de
interesse () ou de considerável interesse
() para leitores.
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. Um artigo importante no qual um dos casos
discutidos envolveu um paciente não
diagnosticado que, durante um período de 2
anos, sofreu de 'apagão' seguido de confusão
e usou maconha para fins recreativos por 40
anos. Ao ser admitido na unidade de
monitoramento de epilepsia e cessação do
consumo de maconha, em 24 horas o
paciente desenvolveu estado de mal
epiléptico. Embora os autores tenham
chegado à conclusão de que a maconha tem
um efeito benéfico nesse paciente, eles
podem ter esquecido a probabilidade de
adaptação do receptor durante 40 anos de
uso da maconha, o que pode ter contribuído
para o início do estado de mal epiléptico após
a retirada.
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alta proporção de CBD: THC para controlar com
sucesso a resistência ao tratamento
Opiniões de especialistas. Pharmacother. (2015) 16 (13)
convulsões em uma menina de 5 anos. As
notícias dessa história levaram várias famílias
a buscar e implementar com sucesso esse
tratamento polêmico, o que acabou levando
à aprovação rápida da legislação estadual e
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medicamento CBD puro Epidiolex para o
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com epilepsia refratária. Epilepsia
2015. [Epub ahead of print]
Afiliação
Robert E Blair†1 PhD, Laxmikant S
Deshpande1 PhD e Robert J
DeLorenzo2 MD MPH PhD
†Autor para correspondência
1Professor assistente,
Escola de Medicina da Virginia Commonwealth
University, Departamento de Neurologia, Box
980599, Richmond, VA 23298, EUA
Tel: +1 804 828 3391;
Fax: +1 804 828 6432; E-
mail: rblair@vcu.edu
2Professor George Bliley,
Virginia Commonwealth University School of
Medicine, Departamentos de Neurologia,
Bioquímica e Farmacologia e Toxicologia,
Richmond, VA 23298, EUA