COLÉGIO APOLLO

Thiago Bastos Santos

Potencial Fitoterápico dos Canabinoides

Itaquaquecetuba
 2022
Thiago Bastos Santos

Potencial Fitoterápico dos Canabinoides

Trabalho de Conclusão de Curso submetido ao 3º

Ensino Médio do Colégio Apollo.
Orientador: Prof. Roberto Randolli
Coordenador(a): Prof. Kaique Xavier e Prof. Janine
Soares
Itaquaquecetuba
2022
 RESUMO

O objetivo dessa dissertação é trazer uma análise e explicação do uso dos

medicamentos derivados das plantas do gênero Cannabis – canabidiol (CBD), Δ-9-
tetraidrocanabinol e canabicromeno (CBC) – que em estudos indicam sua relevância
clínica para o tratamento de diversas enfermidades. O uso desses princípios ativos
não se tratam de um assunto moderno, diversas civilizações já fizeram e fazem uso
dessas substâncias para o tratamento de doenças. O uso medicinal da cannabis data
de pelo menos 2.700 a.C em regiões da Ásia. Com essas informações é possível
afirmas o seu potencial terapêutico, com principais evidências no tratamento de dores
crônicas e agudas, doenças reumáticas, dor neuropática, dor do câncer (não como
tratamento ao câncer, mas sim como auxiliar para melhor qualidade de vida do
paciente), epilepsia e mais recentemente estudos que corroboram para seu potencial
uso como antidepressivo. Importante frisar que apesar dos resultados promissores
ainda se é incapaz de avaliar essa ação em humanos, pois os principais estudos
realizados sobre sua ação antidepressiva se deram em camundongo.

Palavras-chave: Cannabis; Canabidiol; Δ-9-tetraidrocanabinol; Canabicromeno;

Antidepressivo; Cannabis medicinal; Anticonvulsivante.
 ABSTRACT

This dissertation aims to bring analysis and explanation of the use of medicines derived
from plants of the Cannabis genus – cannabidiol (CBD), Δ-9- tetrahydrocannabinol and
cannabichromene (CBC) – which in studies indicate their clinical relevance for the
treatment of various diseases. The use of these active principles is not a modern
subject, several civilizations have already made and still use these substances for the
treatment of diseases. The medicinal use of cannabis dates back to at least 2700 b.C
in parts of Asia. With this information, it is possible to affirm its therapeutic potential,
with primary evidence in the treatment of chronic and acute pain, rheumatic diseases,
neuropathic pain, and cancer pain (not as a treatment for cancer, but as an aid for a
better quality of life for the patient), epilepsy and more recent studies that support its
potential use as an antidepressant. It is important to emphasize that despite the
promising results, it is still incapable of evaluating this action in humans since the main
studies on its antidepressant action were carried out in mice.

Keywords: Cannabis; Cannabidiol; Δ-9-tetrahydrocannabinol; Cannabichromene;

Antidepressant; Medical cannabis; Anticonvulsant.
 LISTA DE FIGURAS

Figura 1 – Resultado-TNF em gráfico(THCs e CBD) ................................................ 24

Figura 2 –Resultados-TNF em gráfico(CBG, CBN e CBC) ...................................... 25
Figura 3 –Resultados-TSC em gráfico(THC, CBC e CBD) ....................................... 26
 LISTA DE TABELAS

Tabela 1-Resultado dos TNF e TSC ......................................................................... 23

 LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

ARTG Artigo
TNF Teste de natação forçada
TSC Teste de suspensão de cauda
CBD Canabidiol
THC Tetrahidrocanabinol
CBC Canabicromeno
CBG Canabigerol
CBN Canabinol
BID Duas vezes ao dia
AINEs Anti-inflamatórios não esteroides
COX Ciclooxigenase
 SUMÁRIO

1-INTRODUÇÃO ....................................................................................................... 10

2-FARMACOLOGIA DA CANNABIS ....................................................................... 12

3-CANNABIS E DOR ................................................................................................ 14

3.1 DOR AGUDA....................................................................................................... 14
3.2 DOR NEUROPÁTICA.......................................................................................... 15
3.3 DOR RELACIONADA À ESCLEROSE MÚLTIPLA ............................................. 16
3.4 DOENÇAS REUMÁTICAS .................................................................................. 17
3.5 CONCLUSÃO SOBRE CANNABIS E DOR......................................................... 18

4-CANNABIS E EPILEPSIA ..................................................................................... 19

4.1 EFEITOS DO CBD EM PACIENTES COM EPILEPSIA ...................................... 20
4.2 CONCLUSÃO CANNABIS E EPILEPSIA ............................................................ 21

5- CANNABIS E DEPRESSÃO ................................................................................ 22

5.2 RESULTADOS .................................................................................................... 23
5.2.1 Analise dos resultados ..................................................................................... 27
5.3 CONCLUSÃO DO ESTUDO ............................................................................... 28

6-CONCLUSÃO ........................................................................................................ 33
6.1 CONSIDERAÇÕES FINAIS ................................................................................ 33

REFERÊNCIAS......................................................................................................... 34
1-INTRODUÇÃO

A cannabis era usada como remédio na Ásia antes da era cristã e era
muito importante na Índia. A primeira evidência do uso de cannabis foi
encontrada na China, onde achados arqueológicos e históricos indicam que essa
planta era cultivada para fibras desde 4.000 a.C. Com as fibras obtidas da
cannabis, os chineses fabricavam cordas, cordas, tecidos e até papel. Têxteis e
papéis feitos de cannabis foram encontrados no túmulo do imperador Wu (104-
87 a.C), da dinastia Han.
O uso de cannabis como medicamento pelos antigos chineses foi relatado
na farmacopeia mais antiga do mundo, o pen-ts'ao ching, mas baseado em
tradições orais passadas desde a época do Imperador Shen-Nung, que viveu
durante os anos 2.700 a.C Indicações para o uso de cannabis incluíram: dores
reumáticas, constipação intestinal, distúrbios do aparelho reprodutor feminino,
malária e outros.
Os chineses usavam principalmente as sementes de cannabis para fins
médicos. Portanto, pode-se supor que eles estavam se referindo a essa parte da
planta ao descrever suas propriedades medicinais. Até hoje as sementes
continuam a ser usadas como laxante pelos médicos chineses. Reconhece-se
que as sementes são praticamente deficientes em Δ9-tetrahidrocanabinol (Δ9-
THC), que é considerado o principal constituinte ativo da planta, e é composto
principalmente por ácidos graxos essenciais e proteínas. Hoje alguns desses
ácidos graxos são considerados como tendo efeitos terapêuticos, como o ácido
γ-linoleico, cujo uso tópico é recomendado para eczema e psoríase, e seu uso
oral para aterosclerose, osteoporose, artrite reumatoide e outras doenças
inflamatórias.
Já a introdução da cannabis na medicina ocidental ocorreu em meados
do século XIX e atingiu o pico na última década do século com a disponibilidade
e uso de extratos e tinturas de cannabis.
O uso medicinal de cannabis no Ocidente diminuiu significativamente
durante as primeiras décadas do século 20, em grande parte devido à dificuldade
de obter resultados consistentes de amostras de plantas em várias
concentrações. Desde 1965, a determinação da composição química dos
constituintes da cannabis e a possibilidade de obtenção de constituintes puros
10
têm sido associadas a um aumento significativo do interesse científico pela
planta. Esse interesse reviveu a descrição do receptor canabinóide e a
identificação do sistema endocanabinóide no cérebro na década de 1990. Um
novo ciclo mais consistente de uso de derivados da cannabis como
medicamentos se inicia à medida que sua eficácia e segurança no tratamento
começam a ser comprovadas cientificamente.
Com o crescimento do interesse científico por cannabis, seus efeitos
terapêuticos estão sendo mais uma vez estudados, desta vez com métodos
científicos mais precisos. Existem estudos, em diferentes fases, sobre os efeitos
terapêuticos do Δ9-THC em condições como: epilepsia, insônia, vômitos,
espasmos, dor, glaucoma, asma, inapetência, síndrome de Tourette e outras.
Entre as indicações terapêuticas do Δ9-THC são considerados próximos de
serem comprovados: antiemético, estimulante do apetite, analgésico,
antidepressivo e nos sintomas da Esclerose Múltipla. Outros canabinoides
também estão sob investigação, como o canabidiol (CBD), que tem evidências
de efeitos terapêuticos em epilepsia, insônia, ansiedade, inflamações, danos
cerebrais (como neuro-protetor), psicoses e outro.
Com isso, o intuito desse trabalho é relacionar, analisar e explicar os
efeitos terapêutico da cannabis através de estudos científicos, elucidando-os e
desmistificando uma planta que está presente na história humana a pelo menos
6 mil anos, e que decorrente do preconceito e ignorância foi banalizada e
subjugada, tanto pela sociedade como por décadas pela academia científica.

11
2-FARMACOLOGIA DA CANNABIS

O sistema endocanabinóide é encontrado em todo o corpo humano,

geralmente associado ao tecido neuronal, mas também expandido por outros
órgãos e sistemas como pele, osso, articulações e células de defesa
hematopoiéticas.
Este sistema de sinalização lipídica modula a dor, humor, apetite,
promoção do sono, vômitos, memória, imunidade, desenvolvimento celular,
sistema cardiovascular e o fenômeno de “luta ou fuga”. Estes são alvos
interessantes para muitas opções terapêuticas, no entanto, o entendimento do
sistema endocanabinóide é muito recente e começou com a identificação dos
receptores canabinóides CB1 e CB2 durante a década de 1980 e a identificação
de seus ligantes.
Os ligantes endógenos (endocanabinóides) mais bem caracterizados são
os 2-araquidonoil glicerol (2-AG) e etanolamida (anandamida, AEA). Estes são
derivados do ácido araquidônico e são produzidos durante a inflamação
desencadeada por lesão tecidual ou após um gatilho neuronal pré-sináptico.
Esses ligantes regulam negativamente a dor e a resposta inflamatória. Ligantes
exógenos, como fitocanabinóides e preparações farmacêuticas, também podem
se ligar a esses receptores.
A dor é uma experiência subjetiva composta por fatores sensoriais,
fisiológicos, motivacionais, cognitivos e afetivos. Os três principais sistemas de
dor são nociceptivos, neuropáticos e centrais. A dor nociceptiva é devido a danos
nos tecidos e geralmente é descrita como latejante, dolorida ou aguda.
Geralmente está relacionado com células imunes que secretam citocinas como
histamina, serotonina, prostaglandina e bradicinina nos sinais de lesão e lesão
transportados pelas fibras nervosas periféricas gama C e A para os gânglios da
raiz dorsal, até o tálamo e depois para o córtex cerebral. A dor nociceptiva tem
a importância de alertar o indivíduo sobre o perigo.
A dor neuropática é causada por danos nos nervos, que desencadeiam
mensagens de dor imprecisas para o tálamo e o córtex, e a dor centralizada
resulta como amplificação do sistema periférico devido à disfunção persistente
do sistema nervoso central. A dor é um processo complexo modulado por muitos
fatores subjetivos, o que dificulta a criação de alvos farmacêuticos simples. A
12
cannabis raramente é a primeira droga usada para tratar a dor, pois os pacientes
geralmente começam com AINEs, inibidores da COX e opióides.
As duas principais vias ascendentes em mamíferos que se dedicam à dor,
a via espinotalâmica e a via espinoparabraquial, são responsáveis pelos
aspectos discriminatórios e afetivos da dor, respectivamente. O controle
descendente da dor pode ser inibitório ou facilitador, originando-se em regiões
corticais superiores, amígdala e hipotálamo, e projetando-se para o tronco
encefálico inferior e medula espinhal. O sistema endocanabinóide é expresso em
toda a via ascendente e descendente.
Os receptores canabinóides 1 e 2 (CB1 e CB2) têm sido extensivamente
estudados como receptores antinociceptivos, isoladamente ou em combinação.
Os receptores CB1 estão localizados nas terminações periféricas e terminais
centrais dos neurônios aferentes primários, assim como o gânglio da raiz dorsal,
no entanto, a utilidade clínica dos canabinóides que atuam no receptor CB1 pode
ser limitada devido ao desenvolvimento de tolerância e à alta taxa de efeitos
adversos centrais.
O receptor CB2 é o receptor canabinóide periférico clássico e está
presente nas células imunes e nos sistemas reprodutivo, cardiovascular,
gastrointestinal e respiratório. Também está presente no córtex cerebral,
hipocampo, corpo estriado, amígdala, núcleos talâmicos, cerebelo e tronco
cerebral, em particular condições inflamatórias ou patológicas.35 Foi
demonstrado que os efeitos inflamatórios podem ser modulados por um aumento
da produção de endocanabinóides ou pela regulação positiva da atividade do
receptor canabinóide. Além disso, o sistema endocanabinóide desempenha um
papel no desenvolvimento neuronal afetando o crescimento e a poda dos
axônios, o que poderia representar um impacto no desenvolvimento cerebral;
isso deve ser considerado durante o desenvolvimento neuronal.

13
3-CANNABIS E DOR

A planta de cannabis contém cerca de 60 canabinóides. Os canabinóides

são compostos endógenos ou exógenos que têm atividade nos receptores
canabinóides. Existem três tipos de canabinóides: fitocanabinóides (derivados
de plantas como nabiximols), endocanabinóides (compostos endógenos como
anandamida e 2-araquidonulglicerol (2- AG) e canabinóides sintéticos
(dronabinol e nabilona). Os principais canabinóides encontrados na planta de
cannabis são delta-9-tetrahidrocanabinol (THC), canabidiol (CBD) e canabinol
(CBN).
O ARTG em analise fez uma revisão dos seguintes medicamentos que
ativam o sistema endocanabinóide: Cesamet (nabilona), Marinol (THC +
dronabinol) e Sativex (THC + CBD).

3.1 DOR AGUDA

Cannador foi estudado para dor pós-operatória em doses de 5, 10 e 15

mg, encontrar uma redução dependente da dose na dor geral, sendo a dose de
10 mg a ideal para proporcionar alívio da dor sem efeitos adversos graves. No
entanto, em outros estudos, dronabinol e nabilona não foram capazes de
comprovar benefícios na dor pós-operatória de mulheres com histerectomia
abdominal, com algumas pacientes apresentando aumento nos escores de dor.
Em outro estudo, no qual o THC intravenoso foi estudado durante a
extração dentária, o THC em baixas doses mostrou-se superior em fornecer
analgesia em comparação ao placebo, mas inferior ao Diazepam. Alta dose de
THC, no entanto, foi melhor analgésico do que placebo ou Diazepam.
Outro estudo sobre o efeito do levonantradol administrado por via
intramuscular versus placebo na dor pós-operatória ou do trauma mostrou que o
levonantradol foi melhor na analgesia do que o placebo, sem curva dose-
dependente. No entanto, estudos recentes contestaram essa evidência. Em
2020, a cannabis vaporizada não mostrou nenhum efeito benéfico sobre o
placebo sobre a dor causada pela anemia falciforme.

14
 Uma meta-análise recente comparando cannabis versus analgésicos para
dor aguda não mostrou nenhum benefício adicional da cannabis sobre
analgésicos comuns para dor aguda.

3.2 DOR NEUROPÁTICA

A dor neuropática é causada por danos no sistema somatossensorial e é

uma consequência de dano direto ao tecido neuronal. Algumas das causas mais
comuns são neuropatia diabética, neuralgia pós-herpética, dor do membro
fantasma, trauma, lesão medular, neuralgia do trigêmeo e infecção pelo HIV.
Muitas vezes, no entanto, a causa da dor permanece desconhecida. É difícil de
tratar, e os AINEs não são muito eficazes, se é que são, e os pacientes precisam
de opióides, antidepressivos ou antiepilépticos.
Avaliaram o relato subjetivo de dor de 24 horas (em uma escala de 1 a
100 mm) de pacientes com neuropatia induzida por HIV que foram randomizados
para 3,56% de THC fumaram cannabis versus cigarros placebo de cannabis,
limitando o estudo aos pacientes que tiveram exposição prévia ao THC.
Nesse estudo, 52% dos pacientes no braço de intervenção e 24% do
controle apresentaram redução superior a 30% na dor. O número de efeitos
adversos foi baixo, mas foi significativamente maior no braço da cannabis,
incluindo sedação, desorientação, confusão, tontura e ansiedade.
O estudo também explorou o tratamento da neuropatia do com cannabis
fumada em diferentes concentrações de THC (0%, 2,5%, 6% e 9,4%) foram
usadas como tratamento para dor neuropática pós-traumática ou pós-cirúrgica,
os pacientes relataram diferença na dor média diária, além de melhorar a
percepção do tempo para dormir enquanto estavam com as doses mais altas.
No entanto, o estudo não relatou melhora no humor, qualidade de vida ou
mobilidade.
Compararam cannabis fumada para dor neuropática ao randomizar
pacientes entre THC 0%, 3,5% e 7% com exposição anterior à cannabis foi
necessária para inclusão. Ambos os tratamentos com THC (nas concentrações
de 3,5% e 7%) diminuíram a intensidade da dor em comparação ao placebo, mas
não houve diferença do efeito entre ambos. Além disso, os níveis sanguíneos de
canabinóides não se correlacionaram com a analgesia.
15
3.3 DOR RELACIONADA À ESCLEROSE MÚLTIPLA

A EM é a principal causa não traumática de incapacidade neurológica em

adultos jovens. Pessoas com esclerose múltipla podem sentir dor, espasmos
musculares, dores de cabeça, fadiga e depressão, dependendo de onde as
placas estão localizadas. Em 2017, uma pesquisa revelou que 47% dos
entrevistados consideraram usar cannabis para tratar os sintomas causados pela
EM, 26% realmente usaram, 20% falaram com o médico sobre cannabis e 16%
estavam usando cannabis atualmente. A cannabis foi estudada para outros
sintomas, como espasticidade ou fadiga, mas esta revisão se concentra na dor
relacionada à esclerose múltipla, que afeta dois terços das pessoas com
esclerose múltipla69e pode se apresentar como cefaleia (43% dos pacientes),
dor neuropática nos braços ou pernas (26%), dor nas costas (20%), espasmos
dolorosos (15%) ou neuralgia do trigêmeo (4%).
Um estudo avaliou o papel do THC:CBD como spray bucal para o
tratamento da dor central na EM. Pacientes foram randomizados para THC:CBD
em um braço e placebo no outro, mostrando que THC:CBD é superior para
reduzir a dor e melhorar o sono.
O estudo CAMS, que recrutou 630 pacientes com espasticidade muscular
para receber extrato de cannabis THC e o estudo MUSEC, que recrutou
pacientes com esclerose múltipla de 22 centros do Reino Unido e se concentrou
na rigidez, mediram a eficácia dos canabinóides na dor como desfechos
secundários, encontrando tanto uma redução na dor quando comparados com
placebo.
Outro estudo estudou a nabilona como tratamento adjuvante à
gabapentina para dor neuropática induzida por EM, constatando que a redução
da dor foi maior em pacientes que usaram nabilona do que em pacientes que
foram tratados com placebo. Não foram encontrados estudos avaliando o papel
dos canabinóides fumados no tratamento da dor relacionada à EM. Duas
revisões sistemáticas foram incluídas; em um deles, 15 dos 18 estudos
encontraram pelo menos um modesto alívio da dor, por outro, as preparações
de cannabis também se mostraram eficazes na redução dos escores de dor para
o tratamento da dor relacionada à EM.

16
3.4 DOENÇAS REUMÁTICAS

As doenças reumáticas são uma importante causa de dor crônica,

geralmente difícil de tratar com os atuais tratamentos analgésicos e na ausência
de cura para a doença, o tratamento da dor deve ser parte importante do manejo
integral.79,80O tratamento analgésico que consiste em AINEs, antidepressivos
e opióides é eficaz apenas em 10 a 25% dos pacientes, e novas opções de
tratamento são necessárias. Os endocanabinóides estão presentes no líquido
sinovial das articulações de pessoas com artrite inflamatória (AI) e osteoartrite
(OA), mas não em controles normais, sugerindo que a síntese de receptores
segue inflamação e lesão tecidual.
Um estudo analisou o efeito do medicamento à base de cannabis (Sativex)
versus placebo para dor no movimento, dor em repouso, rigidez matinal e
qualidade do sono em pacientes com artrite reumatóide (AR). Neste estudo, o
tratamento à base de cannabis melhorou significativamente a dor durante o
movimento, a dor em repouso e a qualidade do sono, no entanto, não mostrou
efeito na rigidez matinal. Não houve efeitos adversos graves no grupo de
tratamento ativo.
Nabilona foi estudada para controle da dor e qualidade de vida em 40
pacientes com fibromialgia. A nabilona foi utilizada em doses tituladas de 0,5 mg
por dia para 1 mg BID durante 4 semanas versus placebo. Os pacientes foram
avaliados na 2º e 4º semana com escala visual analógica (VAS) para dor como
desfecho principal e vários pontos dolorosos; O Questionário de Impacto da
Fibromialgia (FIQ) e o limiar médio de dor nos PD foram desfechos secundários.
Este estudo mostrou uma diminuição da VAS em pacientes tratados com
nabilona, assim como o FIQ.
Outro estudo com nabilona, pacientes com dor crônica no sistema
esquelético e locomotor foram tratados com nabilona e placebo em um período
cruzado de 14 semanas (duas fases de medicação de 4 semanas e fases de
eliminação) seguido por uma troca de medicação de 16 semanas de graça das
drogas do estudo. Neste estudo, a intensidade da dor (medida pela VAS)
diminuiu durante o uso de canabinóides, e os pacientes preferiram a nabilona
quando foram solicitados a decidir a droga com a qual queriam continuar.

17
3.5 CONCLUSÃO SOBRE CANNABIS E DOR

Em vista do que foi apresentado, nota-se que a cannabis é uma solução

promissora para o tratamento de alguns tipos de dores, em especial, dores
reumáticas, relacionadas à EM, neuropáticas e reumáticas.
Entretanto, vê-se necessário a realização de mais estudos para a
comprovação de sua real eficácia para começar a ser recomendada como
alternativa viável, eficaz e mais segura em relação aos AINEs e opioides.

18
4-CANNABIS E EPILEPSIA

A epilepsia é uma das principais doenças neurológicas que acometem

adultos jovens em mundo. Caracteriza-se pela ocorrência espontânea e repetida
de movimentos curtos ou períodos prolongados de atividade neuronal excessiva
devido a um estado de hiperexcitabilidade neuronal e hipersincronia. Essas
mudanças nas descargas neuronais produzem crises que podem ser
localizadas, envolvendo um dos hemisférios cerebrais (convulsões parciais ou
focal) ou difusa, quando ambos os hemisférios são afetados (convulsões
generalizadas). As crises podem se manifestar de maneiras diferentes,
dependendo do estado de consciência indivíduos e comprometimento do
hemisfério afetado.
O tratamento farmacológico a epilepsia tem como objetivo interromper as
convulsões com a administração de medicamentos anticonvulsivantes, embora
o tratamento seja ineficaz em até 30% dos pacientes. Atualmente, vários
medicamentos (cerca de 25) estão disponíveis para o tratamento. pacientes com
epilepsia. Apesar desse arsenal terapêutico, não houve grandes avanços em
termos de eficácia terapêutica em relação a pacientes resistentes a
medicamentos, embora alguns benefícios foram obtidos em outros parâmetros
clínicos (por exemplo, tolerabilidade e menos interações medicamentosas).
Como resultado, há uma demanda no campo científico para o
desenvolvimento de novos anticonvulsivantes que são mais eficazes no
tratamento de casos refratários e têm perfil de segurança favorável. Nesse
cenário, os derivados canabinoides ganham importância que têm um mecanismo
de ação diferente das drogas anticonvulsivantes convencional e parece ter
efeitos colaterais bem tolerados pelos pacientes.
Curiosamente, o THC atua como um agonista parcial para receptores
canabinóides CB1 e CB2 e tem efeitos pró-convulsivantes ou anticonvulsivantes,
dependendo da dose e do modelo experimental utilizado (7). Recentemente, foi
demonstrado que a administração central de um agonista seletivo do receptor
CB2 (AM1241) pode aumentar a gravidade das convulsões induzidas
farmacologicamente em ratos.
Evidências experimentais mostram que os efeitos anticonvulsivantes do
THC ou análogos substâncias sintéticas são mediadas pela ativação de
19
receptores canabinóides CB1, enquanto os efeitos do CBD parecem ser
mediados por um mecanismo independente de sinalização endocanabinóide.
Além disso, estudos pré-clínicos mostraram que o THC pode promover efeitos
ambíguos, ser capaz de inibir convulsões ou estimular atividades epileptiformes
ou induzir convulsões, dependendo da dose e modelo experimental usado.
Em contraste, o CBD não tem esse efeito duplo. Diferença os resultados
apresentados entre esses estudos podem ser parcialmente justificados pela
grande variabilidade de métodos utilizados, uso de diferentes modelos de
indução de epilepsia ou convulsões, bem como o uso de diferentes espécies de
roedores que podem eles metabolizam as drogas testadas de forma diferente e
alteram seus efeitos.
É importante ressaltar que a maioria dos estudos realizados foram feitos
com modelos animais no período agudo, com pequeno número de exames em
modelos de epilepsia (crônico) que geralmente são mais translacionais e imitam
melhor a doença. Apesar de várias evidências experimentais das propriedades
anticonvulsivantes canabinóides, especialmente THC e CBD, ainda existem
poucos estudos demonstram sua eficácia e segurança em humanos.
Curiosamente, extratos padronizados com altos teores de CBD demonstraram
ser eficazes na redução da frequência e gravidade das convulsões,
especialmente em crianças com tipos raros de epilepsia que são refratários à
farmacoterapia convencional.
Essas evidências motivaram a regulamentação do uso clínico,
particularmente de extratos produtos padronizados contendo CBD e THC, para
o tratamento de casos graves de epilepsia no Brasil.

4.1 EFEITOS DO CBD EM PACIENTES COM EPILEPSIA

Um estudo duplo-cego foi realizado com 15 pacientes que sofriam pelo

menos uma crise generalizada por semana, mesmo recebendo algum outro
anticonvulsivante (fenitoína, primidona, clonazepam, carbamazepina,
trimetadiona e /ou etossuximida). No total, 8 pacientes receberam entre 200-300
mg/dia de CBD puro por via oral, durante 8 semanas.

20
 Destes pacientes, apenas um não obteve nenhuma melhora clínica. Entre
os demais, quatro tiveram as convulsões totalmente abolidas durante o período
em que tomaram CBD e três tiveram redução significativa na frequência das
crises. No grupo de pacientes que recebeu placebo junto com seu outro
anticonvulsivante, apenas um demonstrou melhora. Entretanto, não há avaliação
do efeito do CBD na ausência de qualquer outro anticonvulsivante, mas o estudo
sugeriu que o CBD poderia ser um adjuvante no tratamento da epilepsia.

4.2 CONCLUSÃO CANNABIS E EPILEPSIA

Portanto, ainda que o uso de CBD para tratamento de epilepsias

refratárias à farmacoterapia convencional não seja mais uma novidade, mais
estudos ainda são necessários para indicar livremente o seu uso. Por razões
diversas, entre elas o número limitado de pacientes em cada um dos estudos
clínicos, não se pode concluir com certeza a sua eficácia isolada ou se somente
teria a capacidade de potencializar o efeito das outras drogas.
Entretanto, a eficácia da cannabis como ao mínimo potencializadora de
fármacos que combatem a epilepsia é inegável, e uma vez comprovado seu que
seu uso a longo prazo é seguro, a cannabis será revolucionaria no tratamento a
epilepsia.

21
5- CANNABIS E DEPRESSÃO

A ação antidepressiva da cannabis vem sendo proposta no meio

acadêmico. O ARTG em análise realizou avaliou a ação antidepressiva dos
seguintes canabinoides: canabigerol (CBG), canabinol (CBN), Δ9-
tetrahidrocanabinol (Δ9-THC), Δ8- tetrahidrocanabinol (Δ8-THC) e canabidiol
(CBD).
Neste capítulo será evidenciado com maior aprofundamento a
metodologia, resultados e conclusões chegadas pelo estudo, devido ao seu
pioneirismo e maior potencial.

5.1 A metodologia

Os testes natação forçada em camundongo (TNF) e suspensão de cauda

(TSC) foram usados para determinar a ação antidepressiva.
TNF: Durante o teste, animais passam por duas etapas durante as quais
são forçados a nadar em um cilindro de acrílico cheio de água, de onde são
incapazes de escapar. A primeira etapa dura 15 minutos. Em seguida, após 24
horas, é realizada a segunda etapa do teste, que dura 5 minutos. Nessa etapa,
os pesquisadores medem o tempo em que o roedor não faz nenhum movimento
além dos necessários para manter a cabeça acima da água. O tempo de
imobilidade ou aversão à escalada pode ser afetado por vários tipos de
antidepressivos. Uma variante comum desse teste comportamental aplicada
especificamente em testes com camundongos é conduzida apenas para uma
etapa que dura seis minutos. O TNF está entre os modelos animais mais
estabelecidos para avaliar a potencial atividade antidepressiva clínica de drogas,
o TSC foi posteriormente desenvolvido como uma medida adicional da atividade
antidepressiva em camundongos
TSC: O teste de suspensão pela cauda consiste em suspender o animal
numa armação de ferro a 50 cm da base, prendendo sua cauda com auxílio de
uma fita adesiva a 1 cm da ponta. Com o objetivo de analisar a atividade do
animal durante um determinado período de tempo, no caso desse estudo 30
minutos.

22
5.2 RESULTADOS

Tratamento Atividade Locomotora Catalepsia(s) Diminuição do reto

Movimento da cauda
temperatura (°C)
(% MPE)

Δ9-Tetrahidrocanabinol (mg/kg)
1329±175,9 1,44±0,26 – 0,73±0,11 1,50±1,85
1,25 2098±216,9** 1,70±0,42 – 0,22±0,09 2,05±4,25
2,5 876,9±260,9 1,00±0,00 – 0,22±0,06 5,50±4,37
5 786,4±179,0 5,00±0,93 – 1,47±0,31 5,94±1,45
10 190,9±33,78*** 14,40±4,16 – 2,05±0,25 6,52±2,02
20 260,4±41,39*** 47,88±20,04*** – 3,87±0,45*** 28,24±11,12*
40 194,0±49,18*** 37,70±14,64** – 4,80±0,28*** 51,96±13,22***

Δ8-Tetrahidrocanabinol (mg/kg)
2091±209,3 2,10±0,61 – 0,56±0,21 3,58±0,84
1,25 1668±245,4 1,10±0,10 – 0,22±0,09 3,55±3,45
2,5 1606±240,6 1,80±0,47 – 0,22±0,07 10,96±3,62
5 1480±184,3 1,60±0,60 – 0,12±0,09 8,01±5,88
20 377,4±169,7*** 5,25±2,68 – 1,96±0,37*** 5,97±1,63

Cannabigerol (mg/kg)
0 1833±177,6 2,10±0,61 – 0,58±0,27 0,84±3,58
20 1614±290,4 2,63±1,22 – 0,24±0,11 7,26±4,67
40 1825±278,4 1,60±0,34 – 0,34±0,22 7,29±7,11
80 2019±185,2 1,80±0,51 – 0,14±0,08 2,33±3,76

Canabicromeno (mg/kg) 0
1609±148,9 1,50±0,50 – 0,34±0,07 6,31±2,86
20 1606±256,8 1,00±0,00 – 0,067±0,042 3,02±2,45
40 1416±219,1 1,00±0,00 – 0,32±0,13 5,31±2,36
80 780,8±276,6* 1,83±0,83 – 0,45±0,08 0,47±3,22

Canabinol (mg/kg)
0 1609±148,9 1,50±0,50 – 0,34±0,07 6,31±2,86
20 1214±170,5 1,00±0,00 – 0,35±0,06 1,06±5,37
40 972,1±202,7* 1,33±0,33 – 0,38±0,12 1,70±2,80
80 657,0±227,3** 2,17±1,17 – 0,30±0,08 5,69±6,66

Canabidiol (mg/g)+Δ9-tetrahidrocanabinol (20 mg/kg) 0

1470±166,0 1,47±0,27 – 0,73±0,12 1,50±1,85
20 293,7±16,40*** 21,88±14,33 – 3,68±0,32*** 46,02±17,43*
100 219,8±76,04*** 5,13±1,99# – 3,68±0,35*** 22,03±4,18
200 206,1±38,55*** 9,38±3,64 – 2,93±0,24*** 15,97±7,28

Tabela 1-Resultado dos TNF e TSC

23
Figura 1-Resultado-TNF em gráfico(THCs e CBD)

24
Figura 2-Resultados-TNF em gráfico(CBG, CBN e CBC)

25
Figura 3-Resultados-TSC em gráfico(THC, CBC e CBD)

26
5.2.1 Analise dos resultados

Como mostrado, o Δ9-THC exerceu atividade típica do tipo canabinóide,

causando redução significativa na atividade locomotora, aumento da catalepsia,
efeito hipotérmico significativo, bem como ação antinociceptiva no ensaio de
movimento de cauda.
Δ8-THC produziu algumas ações do tipo canabimimético no ensaio
levando a uma redução significativa na atividade locomotora), efeito hipotérmico
significativa, bem como ação antinociceptiva no ensaio de movimento de cauda.
Nenhum efeito cataléptico significativo foi observado. Comparações de
diferentes grupos versus o controle do veículo mostraram que a administração
de Δ8-THC apenas na dose de 20 mg/kg causou hipolocomoção significativa e
efeitos hipotérmicos. No entanto, nenhuma dose individual demonstrou possuir
ação antinociceptiva significativa. Tais dados confirmam a diminuição da
potência canabimimética de Δ8-THC em comparação com Δ9 -THC.
Como esperado, os canabinóides CBG, CBC e CBN não exibiram a ação
típica do tipo canabinóide no ensaio. CBG não causou alteração significativa na
atividade locomotora, catalepsia, diminuição da temperatura corporal central, ou
ação antinociceptiva no ensaio de movimento de cauda. CBC causou diminuição
significativa na atividade locomotora na dose de 80 mg/kg e uma redução global
significativa na temperatura corporal central. No entanto, não causou catalepsia
ou alteração na latência do movimento da cauda. Semelhante ao CBC, o CBN
causou uma redução significativa na atividade locomotora dependente da dose.
Doses de 40 à 80 mg/kg não apresentaram qualquer efeito sobre a catalepsia,
temperatura corporal central, ou latência de movimento de cauda.
Embora o CBD não tenha exercido qualquer ação semelhante à
canabimética no ensaio em camundongos, ele mitigou significativamente as
ações cataléticas e antinociceptivas exercidas por Δ9-THC. Os grupos pré-
tratados com 200 mg/kg de CBD seguidos por 20 mg/kg de Δ9-THC mostrou
cataléptico e respostas nociceptivas que não foram estatisticamente diferentes
do controle do veículo.

27
5.3 CONCLUSÃO DO ESTUDO

O principal achado do estudo é que os fitocanabinóides exibem ações

antidepressivas em modelos estabelecidos de desespero comportamental,ou
seja, o TNF e o TSC, conforme demonstrado pelas reduções significativas
notempo de imobilidade. Uma infinidade de relatóriosde pesquisa mostrou que
os procedimentos de TNF e TSC são altamente preditivosde ações
antidepressivas, em que várias classes de antidepressivos terapeuticamente
empregados mostraram ação antidepressiva robusta em ambosos testes.
O estudo empregou esses testes para determinar opotencial efeito
antidepressivo dos fitocanabinóides. O efeito na atividade locomotora também
foi avaliado para demonstrar que as reduções no tempo de imobilidade não eram
uma consequência secundária de ações estimulantes não específicas dos
compostos de teste.
Os resultados coletados mostram que oscanabinóides testados não
alteraram significativamente a atividade locomotora ou causaram uma redução
significativa. Sem estimulantes ação foi registrada, sugerindo que é muito
improvável que os efeitos antidepressivos observados sejam falsos positivos. A
ação antidepressiva observada não se restringiu a Δ9-THC, o
principalcomponente psicoativo da cannabis.
De fato, tanto o CBD quanto o CBC apresentaram efeito antidepressivo
significativo nos modelos animais usados. Esses resultados confirmam relatos
anteriores de que análogos fitocanabinóides de Δ9-THC pode modular o sistema
endocanabinóide, fornecendo, assim, potenciais drogas terapêuticas adicionais.
Este estudo mostra que Δ9-THC exerce uma ação antidepressiva
significativa na dose de 2,5 mg/kg tanto no TNF quanto no TSC. Nessa dose, o
Δ9-THC não causa nenhum comprometimento da atividade locomotora,
catalepsia ou alteração na temperatura corporal conforme determinado pelo
ensaio.
A ação observada mostra uma resposta à dose em formade U, com o
efeito antidepressivo ausente nas doses mais baixas e mais altas de Δ9-THC,
semelhante ao comportamento bifásico dependente da dose relatado de
endocanabinóides, particularmente anandamida também relatou efeito
ansiolítico de Δ9-THC e outros canabinóides.
28
 O quadro complexo da resposta induzida por canabinóides neste estudo
e sua função da dose administrada imitam as várias respostas emocionais em
humanos após o uso de cannabis, com os usuários relatando tanto a elevação
do humor quanto os sintomas depressivos. Uma possível explicação para a
resposta à dose observada em forma de U é a ativação de várias vias em
diferentes doses. Estudos mecanísticos são, portanto, necessários para delinear
os mecanismos subjacentes.
Como visto neste estudo, está bem estabelecido que Δ9-THC exerce uma
ação canabimética típica no ensaio induzindo uma antinocicepção dose-
dependente, catalepsia, hipotermia e atividade locomotora reduzida. Esses
efeitos comportamentais são mediados por meio da ligação aos receptores
canabinóides, sendo os receptores CB1 o principalmediador das ações
comportamentais.
Estudos farmacológicos mostraram que Δ9-THC atua como um agonista
parcial nos receptores CB1. Se a ação do tipo antidepressivo observada é devido
à ligação aos receptores CB1 ainda está sob investigação. No entanto, várias
linhas de evidência sugerem que o aumento da atividade do CB1 resulta em
efeito semelhante ao antidepressivo. Já foi relatado que a estimulação direta dos
receptores CB1 pela administração dos agonistas CB1-HU210 e oleamida
resulta em ação do tipo antidepressivo no TNF de rato.
O agonista CB1 araquidonil-2-cloroetilamida demonstrou similarmente
propriedades antidepressivas no TNF. Além disso, a estimulação indireta dos
receptores CB1 por meio da administração do inibidor de captação AM404
também provocou efeito antidepressivo.
O estudo atual mostra que Δ8-THC não apresenta efeito
antidepressivosignificativo em nenhuma das doses testadas, embora se
comportesemelhante ao Δ9-THC no ensaio tetrad. Os efeitos canabiméticos
exibidos por Δ8-THC no teste confirma sua potência diminuída em comparação
com Δ9-THC. Isso está de acordo com ensaios in vitro anteriores que mostraram
uma afinidade de ligação a CB1 três vezes menor de Δ8- THC emcomparação
com Δ9-THC. Embora Δ8-THC falhou em estimular ligações nas membranas
cerebelares de rato, os dados in vivo neste estudo suportam um possível efeito
agonista nos receptores CB1, como é evidente no ensaio.

29
 Um resultado interessante deste estudo é que o canabinóide não
psicoativo CBD exibiu um efeito tipo antidepressivo dependente da dose
nomodelo animal TNF. Ao contrário de Δ9-THC, o CBD tem baixa afinidade para
os receptores CB1 e CB2. No entanto, estudos in vitro relataram que o CBD atua
como um potente antagonista dos agonistas dos receptores CB1 e CB2.
Também exibiu alta eficácia de agonista inverso em concentrações
micromolares. Semelhante a achados anteriores, o CBD sozinho não exerceu
nenhuma ação canabimimética no ensaio. No entanto, bloqueou o Δ9-
Catalepsia induzida por THC em altas doses (100–200 mg/kg). Nenhum efeito
interativo foio bservado entre CBD e Δ9-THC no ensaio antinociceptivo em
contrastecom os dados publicados. Tal discrepância pode seratribuída às
diferenças na faixa de dosagem e via de administraçãoutilizada nos estudos.
Até onde sabemos, este é o primeiro relato de atividade do CBD no TNF
de camundongo. Neste modelo de desespero comportamental, o CBD causou
uma redução significativa na imobilidade dependente da dose. No entanto, tal
efeito não se estendeu ao TSC. A discrepância entre os dois testes pode ser
atribuídaàs diferenças inerentes entre os dois testes, ao uso de diferentes
linhagens de camundongos em cada um ou ao mecanismo de ação
antidepressiva exercido pelo CBD.
Vários estudos hemodinâmicos, comportamentais, fisiológicos e
farmacológicos sugerem que o TSC é consideravelmente menos estressante do
que o paradigma do desespero comportamental no TSF. Tais diferenças se
estendem aos mecanismos bioquímicos e neuroquímicos envolvidosnos dois
modelos. Estudos anteriores relataram compostos que mostraram ação
antidepressiva no TNF, mas não no TSC. Antidepressivos atípicos como rolipram
e levoprotilina foram relatados para reduzir o tempo de imobilidade no TNF, mas
não no TSC. Além disso, tem sido mostrado que antagonistas ou nocautes de
genes do GABAb receptor resulta em um efeito antidepressivo no TNF sem
efeito observado no TSC.
Portanto, são necessários mais estudos mecanísticos para entender
completamente o potencial antidepressivo do CBD. Um fator de confusão são os
múltiplos mecanismos envolvidos nasações do CBD. Além de sua baixa
afinidade aos receptores CB1 e CB2, bloqueia a hidrólise enzimática e a
captação do endocanabinóide anandamida.
30
 Além disso, o CBD interage com outros sistemas além do
endocanabinóide. Estimula os receptores vanilóides VR1, atua como um
agonista na serotonina humana 5-HT1A receptores, e aumenta a sinalização da
adenosina atravésda inibição da captação. Os dados conflitantes apresentados
neste estudo que tanto um agonista CB1 (Δ9- THC) e um antagonista (CBD)
resultam em ação do tipo antidepressivo não é incomum. Na verdade, grupos de
pesquisa anteriores relataram descobertas semelhantes. Como mencionado
anteriormente, vários relatórios defendem a hipótese de que o aumento da
atividade do receptor CB1 resulta em efeito antidepressivo. Por outro lado,
numerosos estudos relataram ação antidepressiva após o bloqueio dos
receptores CB1. Estudos descreveram uma redução dose-dependente na
imobilidade no TSC induzida pelo agonista inverso de CB1-AM251. O efeito não
foi observado em camundongos para o receptor CB1, sugerindo que tal ação é
mediada pelos receptores CB1. Da mesma forma, o antagonista CB1-
SR141716A foi relatado para aumentar a liberação de monoaminas no córtex
pré-frontal de camundongos e exercer ação antidepressiva no TNF.
Uma explicação desses resultados conflitantes só pode ser resolvida por
umainvestigação sistemática detalhada do mecanismo da ação antidepressiva
observada em cada caso. É altamente possível que as ações dos ligantes dos
receptores canabinóides em relação ao humor sejam mediadas por subtipos de
receptores canabinóides que ainda não foram caracterizados. Enquanto
agonistas e antagonistas de CB1 parecem provocar ações semelhantes a
antidepressivos em modelos de desespero comportamental, o hemograma
completo mostrou efeito semelhante a antidepressivo significativo tanto no TNF
quanto no TSC.
Esses dados aumentam a complexidade do mecanismo pelo qual os
fitocanabinóides exercem ação antidepressiva. É evidente que múltiplos
mecanismos desempenham um papel em tal ação, e que uma investigação
completadesses potenciais mecanismos é necessária.
Em conclusão, os resultados mostram que os fitocanabinóides, incluindo
Δ9-THC, CBD e CBC exercem ações semelhantes a antidepressivos em
modelos animais de desespero comportamental. O mecanismo exato subjacente
a tal atividade ainda não está claro pelo fato de que esses compostos têm perfis
de ligação variados ao canabinóide CB1 estabelecido, bem como aos receptores
31
não CB1. Os resultados apoiam o efeito dos fitocanabinóides nos transtornos de
humor e fornecem potenciais pistas para estudos futuros.

32
6-CONCLUSÃO

Em vista de tudo que foi evidenciado durante está dissertação, torna-se

evidentemente a necessidade de maior aprofundamento do potencial da
cannabis, além de ter sido extremamente importante para o sugirmento de
protocatalogos medicinais como mostrado no capítulo “Introdução”. A cannabis
com seus mais de 60 compostos possui um potencial inimaginável que foi
barrado através de proibições sem respaldo científico.
O que se pode concluir com tudo que foi mostrado é que a cannabis
possui fortes evidências para o tratamento de diversas enfermidades, com sua
principal recomendação como auxiliar nos tratamentos, proporcionando melhor
qualidade de vida ao usuário.
Além de que, co cada vez mais estudos vem se comprovando hipóteses
sobre possíveis propriedades dos fitocanabinódes, como seu potencial
antidepressivo, apresentando muito provavelmente menos colaterias a psique
humana em comparação aos fármacos clássicos. Sendo assim, uma alternativa
futura mais segura de tratamento para aqueles afetatos pela depressão.

6.1 CONSIDERAÇÕES FINAIS

Durante a elaboração desse trabalho surgiu-se diversas dificuldades para

sua confecção, desde a dificultade de achados científicos sem viés (devido ao
preconceito que existe até mesmo dentro da acadêmica), a dificuldade de
achados brasileiros, devido a proibição que afetou sobre tudo a pesquisa dentro
do território nacional, e principalmente a barreira linguística a pesquisa de artigos
em outros idiomas se torna um grande desafio em principal devido a diferença
de termos utilizados que dificulta a compreensão final do estudo.
Ademais, apesar das dificuldades apresentadas este estudo conseguiu-
se concluir, e transmitir seu objetivo de informar, transmitir e possibilitar um maior
acesso a ciência, ao explicar o processo científico para se poder afirmar que, “A
cannabis é um grande medicamento”.

33
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