IBMR – LAUREATE INTERNATIONAL UNIVERSITIES

Fabio Alex Santana Aguiar

CANNABIS:

Uso Medicinal Para o Tratamento da Dor e Ação Neuroprotetora

Rio de Janeiro
2017
 FABIO ALEX SANTANA AGUIAR

CANNABIS:

Uso Medicinal Para o Tratamento da Dor e Ação Neuroprotetora

Trabalho de Conclusão de Curso apresentado

ao IBMR – Laureate International
Universities, Curso de Graduação em
Biomedicina, como requisito parcial para
obtenção do Título de Biomédico.

Orientador: Profa. Dra. Raquel Senna Telhado

Rio de Janeiro
2017
 FABIO ALEX SANTANA AGUIAR

CANNABIS:

Uso Medicinal Para o Tratamento da Dor e Ação Neuroprotetora

Trabalho de Conclusão de Curso apresentado

ao IBMR – Laureate International
Universities, Curso de Graduação em
Biomedicina, como requisito parcial para
obtenção do Título de Biomédico.

Aprovada em: ____ de ______________ de 2017.

BANCA EXAMINADORA:

Prof. Dr. Fábio Pereira Mesquita dos Santos

Profa. Dra. Raquel Senna Telhado

 RESUMO

Um dos grandes desafios da Indústria Química Farmacêutica é a obtenção de estruturas

químicas novas que servirão como base para novos agentes terapêuticos. Durante muito
tempo, as plantas foram quase exclusivas na terapia disponível para o homem. A utilização
terapêutica da Cannabis ou dos seus derivados é conhecida há muitos anos, no entanto, o
estudo das suas propriedades, dos receptores canabinóides (CB1 e CB2) e as enzimas
envolvidas no seu metabolismo é muito recente. Após a descoberta dos canabinóides
endógenos, os estudos científicos foram direcionados para a investigação do seu potencial
clínico. Seus compostos ativos agem nesses receptores canabinóides, onde a ação efetiva
interage positivamente contra dores graves resultantes de doenças, como Esclerose Múltipla.
Este trabalho de revisão de artigos tem a finalidade de ressaltar a importância em utilizar os
benefícios medicinais da planta fitoterápica Cannabis, visto que seus compostos também tem
ação neuroprotetora. O cultivo e a manutenção da planta são considerados de baixo custo
quando comparados a insumos sintéticos utilizados em grande escala atualmente.

Palavras-Chave: CANNABIS. CANABINÓIDES. CANNABIS MEDICINAL. PLANTAS

MEDICINAIS.
 ABSTRACT

One of the great challenges of Pharmaceutical Chemistry has to do with the Discovery of new
chemical structures that serve as the basis for new therapeutic agents. For a long time, plants
were almost exclusively available for the Man in therapy. The therapeutic use of Cannabis or
its derivatives has been known for many years however, the study of its properties, its analogs
and cannabinoid receptors (CB1 and CB2) and the enzymes involved in their metabolism is
very recent. After the discovery of the endogenous cannabinoids, the scientific studies were
directed to the investigation of its clinical potential. Its active compounds act at these
cannabinoid receptors, where effective action interacts positively against severe pain resulting
from diseases such as Multiple Sclerosis. This article review work has the purpose of
emphasizing the importance of using the medicinal benefits of the plant cannabis herbal
medicine, since its compounds also have neuroprotective action. The cultivation and
maintenance of the plant are considered low cost when compared to synthetic inputs used on a
large scale today.

Keywords: CANNABIS. CANNABINOIDS. MEDICINAL CANNABIS. MEDICINAL

PLANTS.
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

THC – Tetrahidrocanabinol

CBD – Canabidiol

CBN- Canabinol

∆8-THC - ∆-8-tetra-hidrocanabinol

∆9-THC - ∆-9-tetra-hidrocanabinol

CB1 – Receptores Canabinóides Tipo 1

CB2 - Receptores Canabinóides Tipo 2

2-AG – Glicerol Araquidonil

NAPE – N-araquidonil-fosfatidil-etanolamina

EM – Esclerose Múltipla

REM – Movimento Rápido dos Olhos

SNC – Sistema Nervosos Central

SNP – Sistema Nervosos Periférico

SIDA – Síndrome da Imunodeficiência Adquirida

ELA – Esclerose Lateral Amiotrófica

IASP – Associação Internacional para Estudos da Dor

SDCN – Sistema Descendente de Controle da Nocicepção

SCP – Substância Cinzenta Periaquedutal

RVM – Medula Retroventromedial

AINEs – Anti-inflamatórios Não Esteróides

 SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO 08
2 OBJETIVOS 11
3 MATERIAIS E MÉTODOS 12
4 DESENVOLVIMENTO DO TEMA 13
4.1 CANNABIS: PLANTA, PRINCÍPIOS ATIVOS,
PRINCIPAIS EFEITOS 13
4.2 AÇÃO TERAPÊUTICA 21
4.2.1 TRATAMENTO DA DOR 24
4.2.2 AÇÃO NEUROPROTERORA 28
4.3 EFEITOS ADVERSOS 29
5 CONSIDERAÇÕES FINAIS 31
6 REFERÊNCIAS 32
 8

1. INTRODUÇÃO

Um dos maiores desafios para a Indústria Químico-Farmacêutica está ligado a obtenção

de matérias e componentes químicos para serem utilizados como terapêutica no tratamento de
enfermidades na sua causa, ou para alívio dos sintomas causados. É sabido que, durante muito
tempo o uso de Plantas Medicinais, em sua forma in natura, foi a única opção para medicar o
ser humano e os animais. Em nossa história temos um vasto registro de tais práticas (Thiele,
2014).

A utilização da planta medicinal Cannabis e seus derivados é conhecida há anos,

principalmente por seu amplo espectro em relação a obtenção de resultados para diversas
patologias, sejam elas de grau leve ou crônico (Thiele, 2014).

Na China, observava-se o frequente uso da semente de cannabis em receitas, tanto nas

terapias como na própria alimentação, tida como fonte de “energia”, embora os princípios
ativos encontram-se mais concentrados nas folhas e flores. Daí o fato de não haver nenhuma
história marcante de suas propriedades psicoativas. Seu uso a princípio era limitado a servir
como alimento, fibra e medicamento (Conrad, 2001).

A Cannabis possui, de maneira geral, propriedades sedativas e ansiolíticas, produzindo

também uma leve euforia, entretanto, mesmo doses muito altas não são capazes de suprimir a
respiração. Em doses elevadas o consumo de Cannabis pode produzir alteração da percepção
do tempo, aumento da sensitividade perceptual e mesmo alucinações, o que aproxima a
maconha dos alucinógenos clássicos (LSD, psilocibina, mescalina etc) (Spinella, 2001).

Reações adversas podem incluir pânico ou ansiedade, sendo mais comuns em usuários
novatos. Estes efeitos são influenciados de maneira significativa por variáveis psicobiologias
(características individuais, expectativas e motivações) e ambientais (contexto sociocultural
onde ocorre o uso do psicoativo) (Spinella, 2001).

Em 1854 o United States Dispensatory (Farmacopéia dos Estados Unidos), lista a

Cannabis pela primeira vez, advertindo sobre a potência amplamente variável de seus
 9

preparados, cujo teor de THC ou ∆-9-tetra-hidrocannabinol, seu composto narcótico, é a

variável e por sua vez sofre influência direta da luminosidade e umidade a qual a planta é
submetida. A Cannabis americana, uma linhagem de Cannabis mais potente, foi produzida por
uma cooperativa de indústrias farmacêuticas em 1896, com o intuito de produção das
Antineuralgic Pills (Pílulas Antineuvrálgicas), bem como tabletes sedativos, compostos para a
medicina veterinária e compostos para a agricultura (pesticidas a base de THC) (Takatori,
2000).

Baker et al. (2003) acrescenta ainda que já foi utilizada como anticonvulsivante,
ansiolítico, analgésico, antiemético para o tratamento de cólicas, asma, e dismenorréia e que
vem sendo pesquisada para tratamento doenças neurológicas espásticas, além das
possibilidades terapêuticas de intervenção nos receptores endocanabinóides recentemente
descobertos, contudo, este autor alerta sobre a necessidade de maiores pesquisas sobretudo
sobre seu possível efeito neuroprotetor.

Suas propriedades medicinais, de seus receptores canabinóides (CB1 e CB2) e enzimas

ligadas ao seu metabolismo estão sendo desvendadas atualmente. Com a descoberta dos
canabinóides endógenos, os estudos foram direcionados à investigação de cunho clínico
(Ribeiro, 2009).

Os receptores canabinóides são membros típicos da família dos receptores acoplados a

proteína G, e até o momento, sabe-se da existência de dois receptores canabinoides: o receptor
canabinoide tipo 1 (CB1) e o receptor canabinoide tipo 2 (CB2). No encéfalo, o receptor CB1
é encontrado em maiores densidades, nos núcleos da base (substância negra), globo pálido,
núcleo entopeduncular e estriado lateral. No cerebelo, nas células piramidais do hipocampo,
no giro denteado e nas camadas I e IV do córtex; e em densidades intermediárias no núcleo
acumbens. Os receptores CB2 foram inicialmente encontrados em regiões do baço, tonsilas e
células do sistema imune, entretanto estudos mais recentes demonstram que há um aumento
na expressão dos receptores CB2 em micróglia e astrócitos ativados em situações patológicas,
como em processos inflamatórios no sistema nervoso central (FERNANDÉZ-RUIZ et al.,
2000).
 10

O CB1 é o receptor canabinóide mais importante no sistema nervoso central, e sua

estimulação gera um menor grau de excitabilidade, por alterar a polaridade da membrana
celular. A ativação dos endocanabinóides ocorre a partir de uma estimulação neuronal, ou
seja, com a excitação, os endocanabinóides são liberados e os receptores CB1 modulam a
agitação neuronal. A modulação produzida, dependendo do tipo de expressão pré-sináptica,
pode ser inibitória ou excitatória (Ribeiro, 2009).

O mecanismo de ação dos canabinóides envolve, inicialmente, a ativação das proteínas-

G, primeiros componentes no processo de transdução de sinais, o que proporciona mudanças
intercelulares, caracterizadas, por exemplo, pela abertura ou bloqueio dos canais de cálcio e
potássio, o que ocasiona mudanças nas funções celulares. Os receptores canabinóides
localizam-se na membrana celular, onde estão acoplados às proteínas-G e à enzima
adenilatociclase (Ribeiro, 2009).

Em resumo, canabinóides são substâncias que agem diretamente nos receptores

canabinóides encontrados em diferentes partes do Sistema Nervoso Central, os quais podem
ser CB1 e CB2. Estes receptores são responsáveis pela maioria dos efeitos, tanto bioquímicos
quanto farmacológicos produzidos por esses compostos (FERNANDÉZ-RUIZ et al., 2000).
 11

2. OBJETIVOS

Geral:

 Apresentar a ação da terapêutica de princípios ativos da Cannabis, principalmente o

THC e o CBD, no tratamento da Dor e sua ação neuroprotetora.

Específicos:

 Apresentar os principais compostos ativos com efeito terapêutico;

 Discutir os mecanismos de ação dos compostos ativos THC e CBD no tratamento da
Dor e como ação neuroprotetora.
 12

3. MATERIAIS E MÉTODOS

Este é um trabalho de revisão de artigos científicos, com buscas realizadas entre os anos
de 2015 e 2016 que contam com artigos publicados entre os anos de 2000 a 2016, disponíveis
nas bases de dados PubMed, Web of Knowledge, Science Direct, BVS/Lilacs e Scopus.

Os descritores de assuntos utilizados foram “medical marijuana” ou “medical cannabis”,

“alternative medicine”, “maconha medicinal”, “drogas de abuso”, “política de drogas”,
“produtos da cannabis”, “cannabidiol”, “cannabidiol in multiple sclerosis”.
 13

4. DESENVOLVIMENTO DO TEMA

4.1 CANNABIS: PLANTA, PRINCÍPIOS ATIVOS, PRINCIPAIS EFEITOS

A Cannabis foi uma das primeiras plantas cultivadas pelo Homem. A planta do
cânhamo, Cannabis, das regiões temperadas e tropicais, foi utilizada há 12.000 anos atrás,
como fonte de fibras para o fabrico de tecidos e cordoaria a partir do seu caule, dada a grande
resistência das mesmas (Kalant, 2001).

O médico psiquiátrico Francês Moreau de Tours foi o pai da psiquiatria experimental ao

estudar em si mesmo os efeitos da Cannabis, avançando com a hipótese da Cannabis alterar o
sistema nervoso central (SNC). Moreau de Tours e o médico Irlandês Schaughnessy foram os
mentores da introdução da Cannabis na Medicina Ocidental, sobretudo no tratamento de
doenças infecciosas como o tétano, a raiva e a cólera (Kalant, 2001).

A planta da Cannabis é cultivada em todos os lugares do mundo, principalmente em

localidades com clima quente e temperado, como na faixa sul da Ásia, costa oriental de
Mediterrâneo, norte de Marrocos, África Central, América do Sul e do Norte, conforme
demonstrado na Figura 1. Sendo que atualmente é majoritariamente produzida na América, no
continente Africano e no continente Asiático, principalmente como alimentos para os nativos
(Ferreira-Borges, 2004).
 14

Figura 1: Distribuição da produção de Cannabis pelos maiores produtores mundiais (Ferreira-

Borges, 2004)

As opções em aplicabilidade terapêutica da Cannabis incluem, além de muitas outras

funcionalidades, o tratamento para dores diversas, náuseas e vômitos (efeitos secundários da
quimioterapia), Esclerose Múltipla e outras patologias neurológicas, perda de apetite e
distúrbios alimentares, insônia, ansiedade, depressão, Doença de Chron, Síndrome de
Tourette, Epilepsia, entre outras (Philipsen, 2011).

As substâncias psicoativas da Cannabis, os canabinóides, estão localizadas por toda a

planta, sendo que o principal princípio ativo da Cannabis é o ∆-9-tetra-hidrocannabinol (THC)
(Morel et al, 1998, Velasco, 2003).

Pode ser utilizada de diversas formas (inalada, carburada, sintetizada, em forma de óleo
ou extrato, como chás, e ainda na gastronomia), onde todas tem um potencial terapêutico e
medicinal, mesmo não sendo utilizada para essa finalidade pontual (Bonfá, 2008).

Diversos autores dos artigos mais recentes apontam que estas funções diversas
impulsionaram a investigação acerca da Cannabis no sentido de compreender a verdadeira
função desta no organismo humano, bem como a sua aplicabilidade a nível da química
médica.
 15

A composição química da Cannabis é bastante complexa. Esta é constituída por mais de

420 compostos químicos, nomeadamente, açúcares, hidrocarbonetos, aminoácidos, esteróides,
flavonóides, entre outros (Carranza, 2009).

Os quarto canabinóides mais abundantes são: o ∆-9-tetra-hidrocanabinol (∆9-THC), o

canabinol (CBN) o canabidiol (CBD) e o ∆-8-tetra-hidrocanabinol (∆8-THC), conforme
mostra a Figura 2.

O ∆9-THC é o canabinóide com maior potência psicoativa. É um composto não

cristalino de elevada lipofilia, o que lhe facilita a adsorção no organismo e consequentemente
uma maior rapidez de ação bioquímica (Netzahualcoyotzi-Pietra et al., 2009; Gainza, 2003).

O CBN também possui propriedades psicoativas, porém menores que o anterior. Este
canabinóide tem maior afinidade para o receptor CB2 (receptor periférico dos canabinóides)
do que para o receptor CB1 (recetor do SNC). Esta particularidade explica bem a sua atuação
efetiva e duradoura no sistema imune (Carranza, 2009; Netzahualcoyotzi-Pietra et al., 2009;
Gainza, 2003).

O CBD é um canabinóide sem ação psicoativa e existem estudos que descrevem a sua
capacidade neuroprotetora resultante do seu poder antioxidante contra os radicais livres
produzidos nos neurônios, por libertação excessiva de glutamato. Outros estudos referem a
sua capacidade anti-inflamatória, sobre o sistema imune e anti convulsivante (Carranza, 2009;
Netzahualcoyotzi-Pietra, 2009; Gainza, 2003).

O ∆8-THC aparece somente em algumas variedades de plantas da Cannabis, e apresenta

um pequeno poder psicoativo e um elevado efeito antiemético, aliviando ou até mesmo
cessando sintomas como náuseas, vômitos e enjoos (Gainza, 2003).
 16

Figura 2: Estrutura dos quatro canabinóides mais representativos da Cannabis

(Netzahualcoyotzi-Pietra, 2009).

Estes compostos canabinóides podem ser encontrados naturalmente em plantas,

totalmente sintetizados ou endógenos, como é o caso da anandamida, (Mechoulam, 2003).

A presença de receptores canabinóides nas células confirma a existência de um sistema

canabinóide endógeno. O primeiro canabinóide endógeno foi isolado do cérebro de suínos e
identificado como uma amida relacionada ao ácido araquidônico, o cis-5,8,11,14-
eicosatetraenóico, ou anandamina. Este apresentava propriedades agonistas ao Δ9-
tetrahidrocanabinol (Δ9-THC), extraído da Cannabis (Kumar, 2001).

O THC (∆8-THC e ∆9-THC) é metabolizado no fígado gerando um metabólito (produto

da metabolização da substância) mais potente que ele próprio. Além disso, o THC é muito
lipossolúvel (solúvel em lipídios – gordura, e não em água) ficando armazenado no tecido
 17

adiposo. Essas características do THC levam a um prolongamento do efeito deste no

organismo (Kumar, 2001).

O THC se liga a receptores de THC nos neurônios opióides e transmite um sinal aos
neurônios dopaminérgicos localizados no sistema de recompensa cerebral que tem como
função promover e estimular comportamentos que contribuem na manutenção da vida e da
espécie, como a alimentação, proteção, sexo, entre outros, que quando ativado, proporcionará
sensações de prazer e satisfação. As substâncias psicoativas são capazes de ampliar em
centenas de vezes a atividade deste sistema de recompensa, alterando o funcionamento
cerebral. O sistema de recompensa do cérebro, também conhecido como sistema
mesolímbico-mesocortical reúne a área tegmental ventral (ATV), o núcleo accumbens, a
amígdala, o hipocampo, o córtex pré-frontal, giro do cíngulo e o córtex orbitofrontal (Kumar,
2001).

O Cannabinol (CBN) é um produto da degradação do canabinóide Tetrahidrocannabinol

(THC). Ambos ativam os mesmos receptores, porém, o CBN demonstrou pouco ou nenhum
efeito psicoativo. Tanto o THC quanto o CBN ativam a mesma via em casos de dor aguda ou
crônica, prevenindo-as ou atenuando-as. Este fato deixa evidente o efeito modulador do
sistema endocanabinóide (Netzahualcoyotzi-Pietra et al., 2009).

Receptores CB2 são encontrados em grande quantidade e intensidade no baço, tonsilas e

células do sistema imune, estimulando e modulando o sistema de proteção do organismo
humano. O canabinóide CBN tem grande afinidade por receptores CB2, exercendo a ação de
alterar a polaridade da membrana celular por estímulo direto ao ligante do receptor.
Estimulando rapidamente em casos de processos inflamatórios (Fernandéz-Ruiz et al., 2000).

Embora o mecanismo de ação do Canabidiol (CBD) não esteja completamente

esclarecido, é provável que ele interaja com receptores específicos, tal como o ∆9-THC. O
CBD possui a habilidade de facilitar a sinalização dos endocanabinoides por intermédio do
bloqueio da recaptação ou hidrólise enzimática da anandamida. Todavia, apresenta baixa
afinidade pelos receptores CB1 e CB2. Porém, sugere-se que a capacidade do CBD de
ampliar a biodisponibilidade da anandamida esteja relacionada com sua ação antipsicótica
(Spinella, 2001).
 18

Além disso, o CBD apresenta caráter agonístico nos receptores serotonérgicos do tipo 5-
HT1A, envolvidos na modulação da ansiedade e da depressão, o que parece justificar suas
propriedades ansiolíticas. Entretanto, os efeitos antieméticos manifestados pelo CBD,
provavelmente estão relacionados com a habilidade do canabinóide em modular a transmissão
serotoninérgica (Spinella, 2001).

As propriedades anti-inflamatórias do CBD também podem ser explicadas pela inibição

da isoforma induzível da óxido nítrico-sintase (iNOS) e da Interleucina 1-beta. Apesar do
reconhecido potencial farmacológico, o local preciso em que o CBD exerce seus efeitos
neuroinflamatórios ainda não chegou a ser inteiramente esclarecido (Carranza, 2009).

Recentes estudos apontam as propriedades antiproliferativas e pró- apoptóticas do CBD,

bem como uma ação inibitória na migração de células cancerosas, interferindo também na
adesão e invasão destas células, sendo esses efeitos úteis para o tratamento de diversos tipos
de câncer (Gainza, 2003).

Existem duas questões importantes em relação a estes ligantes endógenos. A sua

localização e produção no organismo e a sua atividade biológica. Alguns compostos
endógenos, tais como a anandamida e o glicerol araquidonil (2-AG) têm sido largamente
estudados de forma a compreender as propriedades fisiológicas dos compostos canabinóides
(Kumar, 2001).

Uma área de pesquisa consideravelmente importante se trata do funcionamento de

ligantes que ativam os receptores canabinóides, potencializando o seu efeito biológico para
fins terapêuticos. Assim sendo, devemos considerar de suma importância os aspetos do
canabinóide endógeno anandamida como modelo para a compreensão do modo de ação destas
moléculas e sua abordagem terapêutica (Hilliard, 2001).

A anandamida é formada a partir do ácido araquidônico e etanolamina, sua biossíntese

resulta da clivagem enzimática do N-araquidonil—fosfatidil-etanolamina (NAPE), que produz
a Anandamida e o Ácido Fosfatídico. O ácido araquidônico é um precursor comum de um
grupo de moléculas biologicamente ativas incluindo as prostaglandinas, compostos lipídicos
 19

que controlam processos, tais como, a inflamação, o fluxo de sangue, a formação de coágulos
de sangue e a indução do trabalho de parto (Berdyshev, 2006).

Os estudos científicos sobre a presença de anandamida no corpo humano mostram que

esta foi encontrada em várias regiões do cérebro humano (hipocampo, estriado e cerebelo)
onde os receptores CB1 são abundantes. Fatos estes que explicam o papel fisiológico dos
canabinóides endógenos nas funções cerebrais controladas por essas zonas do cérebro
controladores da memória, dos padrões do sono, do alívio da dor e da fome (Bonfá, 2008).

Também é possível encontrar a anandamida no tálamo, mas em concentrações mais

baixas e esta apresenta ação sobre o sistema nervoso central e periférico (DiMarzo, 2004).

A região cerebral onde a anandamida é produzida e as enzimas que a sintetizam ainda

não são conhecidas. Esta conclusão é de extrema importância para compreender o efeito da
anandamida como molécula mensageira, que poderá regular as funções específicas do
cérebro, tais como humor, memória e cognição (Joy, 2001).

A anandamida é produzida nas áreas do cérebro que são importantes para a memória, no
processamento do pensamento e no controle do movimento. Ela pode agir na produção e
quebra de conexões de curto prazo em células nervosas relacionadas a memória e a
aprendizagem (DiMarzo, 2004). A Tabela 1 mostra as concentrações por regiões no cérebro.
 20

Tabela 1: Regiões do cérebro onde os receptores canabinóides se encontram em

concentrações abundantes ou moderadas e suas respectivas funções associadas a estas áreas
(Joy, 2001).

Homens e mulheres mostram respostas diferentes ao uso de Cannabis. Tais diferenças

são devido as características hormonais de ambos os sexos. Nas mulheres, por exemplo, os
receptores de dor são prontamente afetados por causa dos níveis elevados de estrogênio.
Dessa forma, o uso de Cannabis e seus derivados afeta positivamente o sexo feminino nos
casos de dor leve ou crônica, minimizando ou até mesmo cessando a dor em muitos casos
(Lopez, 2010).
 21

4.2 AÇÃO TERAPÊUTICA

Os diferentes mecanismos de ação dos canabinóides podem desempenhar um papel

importante nas doenças neurodegenerativas, como a Doença de Parkinson e na doença de
Alzheimer, bem como na Esclerose Múltipla (Lopez, 2010).

Os agentes Canabinóides possuem um considerável papel terapêutico no tratamento de

vários tipos de doenças, afetando muitas vezes de forma positiva, a causa das mesmas e com
efeitos duradouros. Isso mostra a capacidade de atuação de medicamentos feitos com ativos a
partir da Cannabis. Há casos diversos de pacientes que não necessitaram repetir as doses após
o primeiro ciclo de tratamento, estabelecendo assim uma considerável transformação do
desequilíbrio para o equilíbrio orgânico, ou até mesmo uma possível cura (Wang et al. 2013).

Devido aos avanços biotecnológicos na área farmacológica, foi possível a utilização de

canabinóides ativos na medicina, pois permitiram a obtenção destes na sua forma pura, com
composição, estabilidade e dose conhecidas. A descoberta dos receptores canabinóides e o seu
papel na homeostasia dos sistemas biológicos contribuíram para a mudança de mentalidades e
para a aceitação do THC e seus análogos como uma nova estratégia terapêutica a desenvolver
(Pertwee, 2012).

Nos últimos anos, foram sintetizados vários compostos canabinóides, contrapondo-se a

utilização dos canabinóides naturais que apresentam potência e composição variadas. A
Tabela 2 demonstra alguns desses fármacos sintéticos.
 22

Tabela 2. Fármacos análogos dos canabinóides e respectivo uso terapêutico (Fonseca, 2013).

1 Não é comercializado atualmente.

2 Autorização de comercialização suspensa em Outubro de 2008.
 23

As cápsulas de THC sintético, Dronabinol, já estão disponíveis para uso médico nos
EUA desde 1985. A Nabilona outro análogo sintético do THC, foi comercializado em 1983 e
é o único canabinóide licenciado para a prescrição no Reino Unido, restrito ao tratamento de
náuseas e vómitos causados pela quimioterapia citotóxica quando os antieméticos
convencionais não são eficazes. O uso deste fármaco para outras indicações terapêuticas só é
possível se este for fornecido na farmácia hospitalar (Bonfá, 2008).

A partir de estudos clínicos consensuais a nível científico, verificou-se que os

canabinóides oferecem benefícios aos pacientes com reduzida probabilidade de cura, como a
Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (SIDA), cancro em fase terminal e portadores de
doenças neurológicas, como Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA). No Quadro 1 apresenta-se
o espectro da aplicação medicinal dos vários canabinóides (Bonfá, 2008).

Quadro 1: Espectro de ação dos canabinóides (Bonfá, 2008).

 24

4.2.1 Tratamento da Dor

Torres e Calderón (2012) explicam que a dor é uma sensação desagradável que surge
por vários fatores, como aspectos emocionais, ambientais e lesões teciduais. Sua interpretação
depende das experiências vividas por cada indivíduo. A dor crônica é aquela que permanece
por mais tempo que o necessário para a cura de uma lesão e, assim, interferindo na qualidade
de vida das pessoas. Pacientes com essa patologia podem desenvolver sintomas secundários,
como depressão, incapacidade física e mental, deficiências psicomotoras, entre outros que
estão associados com o quadro doloroso.

Diante desse complexo problema relacionado as dores, pesquisas ao redor do mundo se

voltam para o uso de componentes da planta Cannabis para o tratamento terapêutico,
retornando as origens de como esta sempre foi utilizada como prática antiga. De acordo com
Bonfá (2014), existe um potencial analgésico grande e alivia sintomas de doenças
relacionadas com o SNC. Torres e Trinidad (2012) explicam que em modelos experimentais,
os canabinóides mostraram eficácia sobre a dor aguda e crônica.

A Associação Internacional para Estudos da Dor (IASP) conceitua a dor como “uma
experiência sensorial e emocional desagradável associada a um dano real ou potencial dos
tecidos, ou descrita em termos de tais lesões”. Tem a função de sinal de alerta, avisando
quando algum dano prejudica a homeostase do corpo (DELLAROZA et al, 2008).
 25

Figura 3: Vias ascendente e descendente da dor (SOUZA, 2009)

A dor se origina no Sistema Nervoso Periférico (SNP), mais precisamente a partir da

ativação das terminações nervosas livres,e segue através de fibras para ser percebida pelo
SNC. O caminho percorrido pela dor envolve as duas vias: ascendente e descendente, que
estão divididos em quatro níveis (Figura 3).

O nível um (1), representa as terminações livres, presentes no sistema periférico, que

levam a informação da dor até o SNC (SOUSA, 2009). As fibras responsáveis pela condução
do estímulo doloroso são a Aa, fibras mielinizadas que transmitem a informação dolorosa de
forma rápida, e as fibras C, amielínicas que transmitem a dor de forma lenta. Os estímulos são
conduzidos até o corno posterior da medula. (ROCHA et al, 2007).
 26

O nível dois (2) começa com a chegada do estímulo ao corno posterior da medula
espinhal.

No nível três (3) a informação seguiu pela via ascendente até o Sistema Límbico e volta
pela via descendente, chegando ao Sistema Descendente de Controle da Nocicepção (SDCN),
onde o estímulo se encontra com estruturas responsáveis pelo controle e modulação da dor
(SOUSA, 2009).

O nível quatro (4) é o centro que controla todo esse sistema da dor, onde os estímulos
podem ser modulados com inibição ou potencialização do efeito inicial. As áreas envolvidas
são: límbico, os córtex primário e secundário (SOUSA, 2009).

A via descendente da dor chamada de inibitória faz o caminho inverso da via

ascendente. Logo após o envio da resposta ao estímulo doloroso, ainda no tronco-encefálico, a
mensagem passa pelo Sistema Descendente de Controle da Nocicepção (SDCN) e neste
sistema é encontrado um conjunto de estruturas responsáveis pelo controle da dor, como por
exemplo, a substância cinzenta periaquedutal (SCP) e a medula rostroventromedial (RVM) do
bulbo (VANEGAS, 2013).

O mecanismo de ação do controle da dor nessa região funciona com a integração dos
neurônios da SCP com a RVM, onde a SCP lança os axônios até a RVM, região que é
composta pelos neurônios chamados “células-on” e “células-off” que, por sua vez, conectam
seus axônios à medula espinhal (VANEGAS, 2013).

Nesse sistema as células-on ampliam os impulsos dolorosos dos neurônios da medula

espinhal até o SNC enquanto as células-off diminuem. Diferentes neurotransmissores e
medicamentos, como opióides, encefalinas e anti-inflamatórios não esteróides (AINEs),
quando presentes nessa região, ativam células-off, resultando emanalgesia. Contudo, se os
receptores neuronais dos opióides ou dos canabinóides forem bloqueados, os analgésicos
AINEs diminuem o seu efeito, provando que se beneficiam dos analgésicos endógenos
(VANEGAS, 2013).
 27

A SCP possui receptores CB1, permitindo que os canabinóides endógenos e exógenos

atuem sobre esse mecanismo. Os neurônios de saída da SCP, que ativam as células-off da
RVM, induzindo a analgesia, são inibidos por neurônios GABAérgicos, para garantir a
sensibilidade a dor (VANEGAS, 2013).

As evidências clínicas mostram que o ∆9-THC e outros canabinóides previnem a dor

quando administrados diretamente na medula espinal, no tronco encefálico e no tálamo. Este
fato evidencia o poder modulador da dor pelo sistema endocanabinoide. Na presença de dor
ocorre a libertação de anandamida na zona cinzenta central (periaquedutal) responsável pela
modulação da dor (Netzahualcoyotzi-Pietra et al., 2009).

No entanto, muitos estudos mostram que os canabinóides são eficientes a quaisquer

graus de dor, mas os estudos para a utilização medicinal com esta finalidade ainda não foi
considerada conclusiva. São necessários mais investimentos e mudança na Legislação para
que tais trabalhos possam chegar num grau de certeza científica, o que é possível, visto a
variedade de receptores que este canabinóide tem tropismo (Flachenecker, 2014).

A Cannabis tem sido utilizada com sucesso no alívio de dores causadas por diversas
doenças, inclusive a enxaqueca, dores neuropáticas, e dores causadas por câncer. Essas são
condições muitas vezes severas para as quais os analgésicos convencionais não funcionam de
forma satisfatória. Mesmo no caso dos opióides (morfina), existem contra indicações, já que
seu uso contínuo pode gerar dependência fisiológica e risco de parada respiratória. Tais
problemas são ausentes com o uso de Cannabis (Cilio & Thiele, 2014).

Em contra partida ao uso desses fármacos tradicionais, de acordo com Honório, Arroio
e Silva (2006), pesquisas comprovam que a Cannabis não causa dependência física e a
interrupção de seu uso não causa síndrome de abstinência. O uso de canabinóides na medicina
é prejudicado pelos seus efeitos colaterais, porém Zuardi (2014) relata que o tratamento feito
com a combinação dos canabinóides THC e CBD, têm os efeitos colaterais diminuídos porque
o THC é um canabinóide psicoativo e o CBD consegue anular esse efeito porque é ansiolítico
e não causa dependência.
 28

É importante a realização de estudos com observação sistemática para esta finalidade,

pois o uso do THC e seus análogos tem a grande tendência a possibilitar o tratamento da dor
crônica, inclusive em pós-operatórios (Bonfá, 2008)

4.2.2 Ação Neuroprotetora

Estudos sugerem a participação de endo e/ou exocanabinoides e dos receptores em

diversos modelos de neurotoxicidade e neuroinflamação, apresentando propriedades
neuroprotetoras (Fernandéz-Ruiz et al., 2000; Gilbert et al., 2007; Grundy; Rabuffetti;
Beltramo, 2001; Panikashvili et al., 2001; Parmentier-Batteur et al., 2002; Ramos et al., 2002;
Van Der Stelt; Di Marzo, 2004; Van Der Stelt, 2005). Os dados sugerem que a ação
neuroprotetora do sistema canabinoide é ativada em resposta a diferentes estímulos que
danificam as células nervosas (Sagredo et al., 2007) em modelos de neurodegeneração como,
hipóxia aguda e epilepsia (Wallace et al., 2003), lesão cerebral (Panikashvili et al., 2001) e
estresse oxidativo (Marsicano et al., 2003). Alguns estudos mostram, por exemplo, níveis
elevados tanto de endocanabinoides como na expressão dos receptores CB1 em modelos de
lesões cerebrais em ratos e camundongos (Hansen et al., 2001; Panikashvili et al., 2001).

Os agonistas de canabinóides que atuam através dos receptores CB1 levam à inibição da
liberação de glutamato, isto sugere que a atividade destes receptores pode reduzir a toxicidade
e subsequente lesão neuronal causada por uma elevada liberação de glutamato. Além disso,
demonstrou-se que, após a lesão do cérebro, a concentração de compostos endógenos, como
anandamida e glicerol araquidonil (2-AG) tende a aumentar para exercer o seu papel
neuroprotetor. A administração de 2-AG após a lesão mecânica no hipocampo permite uma
recuperação mais rápida e reduz a morte neuronal (Netzahualcoyotzi-Pietra et al., 2009).

Experimentos com células do córtex cerebral cultivadas em laboratório demonstram que

tanto o THC quanto o CBD são potentes agentes antioxidantes que protegem neurônios contra
efeitos tóxicos causados por diversos fatores. Tais efeitos são semelhantes quando ocorrem
convulsões ou após isquemia cerebral causada por acidente vascular. E neste caso, a ação
conjunta do THC e do CBD parece ser promissora para a redução de efeitos neurotóxicos
(Ramirez, 2004).
 29

Ramirez, em 2004, demonstrou que a administração intracerebroventricular de

canabinóides sintéticos em ratos impede grande parte da perda neuronal provocada por
processos degenerativos, seja por doenças adquiridas, desenvolvidas ou por avanço da idade.

4.3 EFEITOS ADVERSOS

Um estudo realizado pelo Instituto de Investigação sobre drogas de abuso da escola de

Medicina de Harvard demonstrou que os usuários crônicos de Cannabis sofrem de síndrome
de dependência quando param de fumar esta substância. Os comportamentos agressivos é a
sintomatologia mais comum desta síndrome, também caracterizado por insônia, agitação,
perda de apetite e irritabilidade. No entanto esta síndrome é menos pronunciada do que no
caso da abstinência ao álcool, aos opiáceos ou à cocaína, mas suficientemente forte para
originar a reincidência ao consumo (Bonfá, 2008).

Baker et al. (2003) referem-se à demanda de avaliação e controle dos efeitos adversos
do uso da maconha, onde se inclui: a) os efeitos da intoxicação aguda, as propriedades
psicoativas de euforia, delírios e mais raramente alucinações e pequenas mudanças
psicomotoras, b) os efeitos desagradáveis às vezes relatados, como ansiedade, pânico,
paranóia, e, d) mesmo que muito raramente, psicose aguda , c) se associada ao uso crônico, a
síndrome amotivacional. Referem-se também às características adversas mais freqüentemente
relatadas tipo o aumento da freqüência cardíaca, a redução da pressão arterial devido à
vasodilatação (o que faz com que o olho fique “vermelho"), o aumento do apetite (conhecido
como "larica"), a boca seca, e ocasionalmente tontura.

Algumas funções cognitivas mais afetadas são: a fluência ao falar, a atenção e a

memória de curto prazo. Além de causar diminuição da aprendizagem com o uso prolongado
da substância. Esses efeitos podem desencadear e/ou potencializar quadros de esquizofrenia
em indivíduos psicopatológicos (Kalant, 2004).

Face á baixa toxicidade dos canabinóides, não há registros de óbito nos casos em que
foram utilizados como agentes terapêuticos, este fato está relacionado com a falta de
 30

receptores para canabinóides no tronco encefálico, uma vez que é este que regula a respiração
e outras funções vitais. Estima-se que a dose letal em humanos seja cerca de 1.000 vezes a
dose necessária para produzir os efeitos psicoativos (Oliveira Alves et al. 2012).
 31

5. CONSIDERAÇÕES FINAIS

A Cannabis pode ser recomendada para inúmeros diagnósticos e sintomas, como por
exemplo, dores crônicas e sintomas causados por esclerose múltipla, melhorando
consideravelmente quadros graves e muitas vezes já resistentes a tratamentos convencionais.
A planta é conhecida há centenas de anos e suas propriedades medicinais agem com
resultados positivos.

Cuidados com a saúde e com o doente podem ser oferecidos em casa, hospitais e
instituições especializadas, com objetivo de melhorar a qualidade de vida através da
prevenção ou atenuação de sintomas de doenças. Dessa forma, há uma enorme facilidade em
se fazer o tratamento com a planta fitoterápica Cannabis, já que a mesma não exige cuidados
que levam a custos elevados com equipamentos sofisticados, apenas um cultivo cuidadoso.
Alem disso, pode e deve ser administrada em sua forma in natura em pacientes em tratamento
médico e com indicação médica.

Há um grande potencial terapêutico no uso da Cannabis associado à possível redução de

investimentos na indústria farmacêutica com importação de ansiolíticos e analgésicos (a
principal aplicação da Cannabis) ou outros usos.

Conclui-se a partir de trabalhos científicos que, a utilização dos compostos da planta

Cannabis tem muitos efeitos positivos e pode ter seus compostos extraídos para diversas
finalidades, principalmente no uso medicinal. O setor mais crítico e emergencial é o da saúde
pública, que carece de tratamentos menos invasivos e com reduzidos efeitos colaterais.
Muitos desses devastadores para os pacientes.

O tratamento com canabinóides exógenos, além de não causar dependência como os

opióides, é bastante seguro em relação à intoxicação aguda em humanos.

Há a necessidade de maior atenção científica voltada para o uso de canabinóides

exógenos na saúde, além de investimentos em pesquisas para efetivos testes controlados com
a finalidade de atender a demanda de pacientes em tratamento de diversas doenças.
 32

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