Cannabis e Seus Constituintes para o Câncer - História, Biogênese, Química e Atividades Farmacológicas - ScienceDirect

30/05/2023, 11:15 Cannabis e seus constituintes para o câncer: História, biogênese, química e atividades farmacológicas - ScienceDirect
Pesquisa farmacológica
Volume 163, janeiro de 2021, 105302
Cannabis e seus constituintes para o câncer: História, biogênese, química e atividades

farmacológicas
Lal Samridhi um, Anusmita Shekher b, Puneet c, Acharan S. Narula d, Heidi Abrahamse e, Subash C. Gupta b
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https://doi.org/10.1016/j.phrs.2020.105302 ↗
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A cannabis tem sido usada há muito tempo para cura e recreação em várias regiões do mundo. Mais de 400 constituintes bioativos,
incluindo mais de 100 fitocanabinóides, foram isolados desta planta. O canabidiol não psicoativo (CBD) e o psicoativo Δ9-
tetrahidrocanabinol (Δ9-THC) são os principais e amplamente estudados constituintes desta planta. Os canabinóides exercem seus efeitos
através do sistema endocanabinóide (SECB), que compreende receptores canabinoides (CB1, CB2), ligantes endógenos e enzimas
metabolizadoras. Vários estudos pré-clínicos demonstraram o potencial dos canabinóides contra leucemia, linfoma, glioblastoma e
cânceres de mama, colorreto, pâncreas, colo do útero e próstata. A cannabis e seus constituintes podem modular várias vias relacionadas
ao câncer, como PKB, AMPK, CAMKK-β, mTOR, PDHK, HIF-1α e PPAR-γ. Os canabinóides podem bloquear o crescimento celular, a
progressão do ciclo celular e induzir a apoptose seletivamente nas células tumorais. Os canabinóides também podem aumentar a eficácia
da terapêutica do câncer. Estes compostos têm sido usados para o manejo da anorexia, inquietação, e dor em pacientes com câncer.
Produtos à base de canabinoides, como dronabinol, nabilona, nabiximols e epidyolex estão agora aprovados para uso médico em
pacientes com câncer. Relata-se que os canabinóides produzem um perfil de segurança favorável. No entanto, propriedades psicoativas e
baixa biodisponibilidade limitam o uso de alguns canabinoides. As Instituições Acadêmicas em todo o mundo estão oferecendo cursos de
treinamento sobre cannabis. Como a cannabis e seus constituintes exercem atividades anticâncer é discutido neste artigo. Também são
discutidas áreas que requerem atenção e pesquisas mais extensas.
Resumo gráfico
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Abreviaturas
Δ8-THC, Δ8-Tetrahydrocannabinol; Δ9-THC, Δ9-Tetrahydrocannabinol; Δ9-THCA, Δ9-ácido tetraidrocanabinólico; 2-AG, 2-
aracdonilglicerol; 5HT, 5-hydoxytryptamine; ACPA, aracdonoil ciclopropamidaAEA; , N-aracdonoil etanolamina; AIDS, síndrome da
imunodeficiência adquirida; TODAS AS, LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA; AMPK , adenosina; monofosfato ativado quinase Ang-2
angiopoietina-2; ; ATP/AMP, adenosina trifosfato/adenosina monofosfato; Associado a BAD, Bcl2 agonista de morte celular Bcl2; , linfoma
de células B 2; CAMKK-β, proteína quinase dependente de calmodulina quinase-beta; CBC, canabicromeno; CBD, canabidiol; CBDA ácido
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1043661820316108?via%3Dihub 1/30
canabidiólico CBG canabigerol CBGA, ácido; canabigerólico; ; CBN, canabinol; , ; CBND, canabinoidiol; CBs, canabinóides; Cdc2/25A ciclo
de divisão celular2/25A; ; Cdk2, ciclina dependente quinase 2 COX-2 ciclooxigenase-2; , ; CTCL, linfoma cutâneo de células T; ECS, sistema
endógeno/endocanaide ; EGF fator de crescimento epidérmico EGFR, receptor do fator de crescimento epidérmico; ERK1/2 sinal
extracelular regulado quinase1/2; ; ácido , ; graxo ácido graxo ácido graxo hidrolase; ; FAK, quinase de adesão focal; GPR55, G receptor
acoplado à proteína 55 ; HIF-1α, fator induzível por hipóxia-1 alfa; IL-1β interleucina-1 beta; IL; , interleucina; JNK1, /2 c-Jun N-terminal
quinase1/2; MAG lipase monoacilglicerol lipase; ; MAPK, mitogênio ativado proteína quinase ; mTORC1, alvo mamífero da;
neurofibromatose; NF-1 do complexo rapamicina 1 tipo 1p27kip1, p27kinase inhibitor protein 1; PA, astrocitoma pilocítico; PAI-1, inibidor do
ativador do plasminogênio-1; PDHK, piruvato desidrogenase quinase; PGE2, prostaglandina E-2; PI3K, fosfatidilinositol-3-quinase; PIGF,
fator de crescimento placentário; PKB, proteína quinase B; PPAR-α/γ, receptor alfa/gama pré-THC ativado por proliferador de peroxissoma;
pré-tetraidrocanabinol; ; Rb, retinoblastoma; RhoA , Ras homolog gene membro da família Uma; espécie de oxigênio reativo; ROS; SEA,
estearoiletanolamina ; TIMP-1, inibidor tecidual de metaloproteinases de matriz-1; TNF-α, fator de necrose tumoral alfa; TRB3, tribbles
homólogo 3; Trk, receptor tropomiosina quinase; Potencial de, receptor; transitório TRP Receptor transitório TRPA1, receptor transitório
potencial anquirina; 1 receptor transitório TRPM8, potencial canal catiônico subfamília M (melastatina) membro 8; TRPV1, /2 receptor
transitório potencial vanilóide <>/<>; fator de crescimento endotelial vascular; VEGF
Keywords
Câncer; Canabidiol; Cannabis; Endocanabinóide; Fitocanabinóides; Tetrahidrocanabinol
1. Introdução
A cannabis sativa (comumente chamada de cannabis, maconha, bhang, ganja ou cânhamo) é uma importante fonte de canabinóides (CBs).
A planta da cannabis é conhecida por conter mais de 400 moléculas medicinalmente importantes, cerca de um quarto das quais são CBs.
Fitocanabinóides e endocanabinóides são as duas principais categorias de CBs. Enquanto os fitocanabinóides são produzidos por plantas,
os endocanabinóides são produzidos por mamíferos. Os seres humanos têm cultivado e usado cannabis ao longo de milhares de anos para
fins medicinais e recreativos. Terpenóides, flavonoides, ácidos graxos, aminoácidos, açúcares e vitaminas são os outros constituintes
químicos comuns isolados da cannabis. Entre vários constituintes da cannabis, o canabidiol (CBD) e o Δ9-tetrahidrocanabinol (Δ9-THC)
são os CBs comuns e amplamente estudados. Enquanto Δ9-THC é psicoativo, CBD é não-psicoativo por natureza.
Os CBs exercem suas atividades farmacológicas através do sistema canabinóide endógeno (SECB) que compreende o CB1 e CB2 receptores
[[1], [2], [3], [4]]. Além de se ligarem aos receptores CB, os CBs também se ligam aos não-CB1/não-CB2 receptores como o receptor
acoplado à proteína G 55 (GPR55) [5] ou os canais de potencial receptor transitório (TRP) [6] e exercem os efeitos. O SECB modula várias
funções fisiológicas, incluindo processos imunológicos e neurológicos. Os CBs também podem modular inúmeras condições e processos
fisiológicos, como memória, humor, apetite e dor. Assim, pesquisadores e clínicos têm explorado o potencial dos CBs como um agente
potencial para uso clínico em várias doenças, incluindo o câncer [7].
Nas últimas décadas, estudos significativos investigaram a segurança, eficácia e utilidade clínica da cannabis e CBs em modelos pré-
clínicos e clínicos de câncer. Estes têm sido explorados tanto para a terapia como para o manejo dos sintomas associados ao câncer. A
maioria das drogas oncológicas clinicamente disponíveis não é seletiva e induz toxicidade sistêmica em pacientes. Os efeitos colaterais
indesejáveis limitam a utilidade terapêutica de muitas drogas contra o câncer. No entanto, CBs como Δ9-O THC pode induzir
preferencialmente a morte celular em células tumorais em relação às células normais. Além disso, em modelos de ratos saudáveis, Δ9-O
THC exibiu muito pouca toxicidade e não afetou nenhum parâmetro hematológico, a saúde global e a sobrevivência dos animais [8]. Esses
achados fazem com que Δ9-THC um potencial candidato para uso terapêutico na quimioterapia do câncer [9]. Embora os mecanismos
subjacentes para a atividade antineoplásica ainda estejam sob investigação, relata-se que os canabinóides inibem o crescimento celular,
induzem apoptose, modificam moléculas sinalizadoras, inibem a angiogênese e reduzem a invasão e metástase [10].
Além da atividade antineoplásica estabelecida e demonstrada em estudos pré-clínicos, poucas investigações clínicas foram realizadas
para examinar a eficácia dos CBs em pacientes com câncer. Por exemplo, os CBs demonstraram eficácia significativa na redução do volume
tumoral em doentes com tumores sólidos. Entretanto, alguns estudos têm relatado resultados inconsistentes devido à alta variabilidade
farmacodinâmica e à falta de formulações específicas. Além disso, devido à complexa biologia tumoral e ao microambiente associado,
investigações clínicas adicionais são necessárias [9]. Além disso, estudos mais rigorosos sobre formas farmacêuticas e via de
administração que modulam a eficácia global da droga são necessários. Em pacientes, os CBs são mais eficazes no alívio da dor associada
ao câncer. Neste artigo, resumimos a biogênese, aspectos estruturais e composição química, classificação e várias vias de sinalização
envolvidas nas atividades anticâncer da cannabis e CBs. Cobrimos estudos pré-clínicos e clínicos para terapia e manejo de sintomas.
Destacam-se os principais aspectos que requerem maior investigação antes que a cannabis possa ser prescrita como modalidade de
tratamento para os pacientes.
2. História de consumo de cannabis

Os usos da cannabis e seus constituintes como fitoterápico datam de vários milhares de anos [11]. Até onde sabemos, o uso medicinal da
cannabis foi relatado no século 28 a.C. pelo imperador chinês Shen Nung [12]. Originalmente, a cannabis e seus constituintes eram usados
nas regiões Central e Norte da Ásia. Foi amplamente utilizado para fins medicinais na forma de resina, maconha, haxixe e botões florais
[13,14]. A cannabis foi introduzida na medicina ocidental na década de 1840 [15]. O interesse na pesquisa de cannabis cresceu
exponencialmente após Δ9-O THC foi identificado a partir de um grupo de mais de 60 constituintes da cannabis [7]. Em 13 de junho de
2020, 22.497 artigos estavam listados na base de dados PubMed do National Institutes of Health, dos quais 903 estão relacionados ao
câncer.
Mais de 500 compostos únicos foram identificados de várias espécies de Cannabis [16]. Devido aos efeitos psicoativos, incluindo o
potencial viciante e abusivo, a cannabis e seus produtos estão incluídos na categoria de substâncias controladas e sua posse é ilegal em
muitos países. Δ9-THC, canabinol (CBN) e canabinodiol (CBND) são os principais componentes psicotrópicos da C. sativa que estão listados
no ato de substâncias controladas sob o esquema I desde 1970. Apesar de ser reconhecida como um agente de valor medicinal, a cannabis
recebeu pouca atenção na comunidade científica devido ao seu estatuto de substância controlada [17]. O inventário químico da cannabis
vem experimentando um renascimento a partir das últimas décadas [18,19].
Ao longo dos anos, alguns CBs foram aprovados para uso humano. Por exemplo, em 1986 dronabinol (Δ sintético9-THC) foi aprovado para
o tratamento de condições induzidas por quimioterapia, como a êmese. Posteriormente, recebeu aprovação para a terapia de perda de
peso em pacientes com AIDS. Epidiolex (CBD) também foi aprovado pela Food and Drug Administration para condições epilépticas graves,
síndrome de Dravet e síndrome de Lennox-Gastaut. O spray oromucoso Nabiximols (Sativex) foi aprovado na Europa e Canadá para várias
condições clínicas, incluindo dor neuropática, espasticidade e esclerose múltipla em 2010. No entanto, estes produtos estão disponíveis
apenas com uma receita de um médico licenciado.
A atividade farmacológica dos CBs é relatada para várias doenças, incluindo câncer [20]. Até onde sabemos, o potencial antineoplásico dos
canabinóides foi relatado pela primeira vez em 1975 [21]. O grupo demonstrou ação antiproliferativa dose-dependente de Δ8-
tetrahidrocanabinol (Δ8-THC) e CBN. A administração oral dos agentes retardou o crescimento do tumor em modelos de camundongos de
adenocarcinoma de pulmão de Lewis. Desde então, uma série de linhagens celulares e estudos em animais demonstraram o
impressionante potencial terapêutico dos CBs [10,22].· O primeiro estudo de intervenção humana para avaliar a ação antitumoral dos CBs
foi relatado em 2006 [23]. O estudo experimental em escala piloto foi um estudo de fase I realizado em pacientes com glioma recorrente
que haviam falhado em radioterapia e quimioterapia anteriores. A administração intracraniana de Δ9-THC para a coorte resultou em 24
semanas de sobrevida mediana (intervalo de confiança de 95%: 15–33). No entanto, o estudo também demonstrou que Δ9-THC não é o
agente de primeira escolha para a terapia do câncer devido à sua alta hidrofobicidade e CB1 psicoatividade mediada [23]. No entanto, o
estudo abriu caminho para mais testes clínicos e pré-clínicos de outros canabinoides naturais e sintéticos para avaliar seu potencial
anticâncer. No entanto, o perfil farmacológico completo de todos os compostos do extrato de cannabis ainda precisa ser totalmente
explorado. Atualmente, o Epidioloex (contendo CBD) comercializado pela GW Pharmaceuticals é prescrito como adjuvante para o
tratamento de glioma [24].
3. Biogênese e composição química da cannabis

A distribuição dos fitocanabinóides na natureza é restrita, mas altamente variável. Estes compostos são encontrados em diferentes grupos
taxonômicos como plantas [16], fungos [25] e hepáticas [26,27]. Tradicionalmente, os fitocanabinóides estão relacionados com espécies
de cannabis e análogos de plantas relacionadas. C. sativa contém mais de 500 compostos químicos, incluindo Δ9-THC e CBD, como
demonstrado na figura 1 [16].

Fig. 1. Sistema de numeração de fitocanabinóides.
Na planta cannabis, os CBs são biossintetizados a partir do ácido canabigerólico (CBGA). O CBGA é derivado de seu precursor aromático
ácido olivitólico, que forma o núcleo resorcinílico (fig. 2). O núcleo resorcinílico cercado por esqueletos de carbono de comprimento
variável contribui para as características estruturais dos fitocanabinóides. O CBGA é o precursor chave na biossíntese da maioria dos CBs
(fig. 3) [16]. A biossíntese de CBs tipicamente compreende reações térmicas e de irradiação, oxidação e catálise enzimática [28]. Por
exemplo, as sintases realizam a conversão de CBGA em ácido canabidiólico (CBDA) e Δ9-Ácido tetraidrocanabinólico (Δ9-THCA) [29,30].
Além disso, oxidação e reações fotoquímicas de Δ9-THC forma CBN e CBND, respectivamente [29,31]. Da mesma forma, o canabigerol
(CBG) e o CBD são formados via reação fotoquímica de CBGA e CBDA, respectivamente. Quando um extrato seco de cannabis é submetido
ao calor ou à luz solar, os fitocanabinóides perdem a metade do ácido carboxílico, levando à formação de compostos que exibem alta
afinidade de ligação ao CB1 e CB2 receptores sobre os carboxilados [32,33].

Fig. 2. Biossíntese de ácido canabigerólico (CBGA).

Fig. 3. Via biossintética dos principais fitocanabinóides.
Os CBs podem ser divididos amplamente em 3 classes principais: i) fitocanabinóides, ii) endocanabinóides e iii) canabinóides sintéticos.
3.1. Fitocanabinóides
A diversidade estrutural dos fitocanabinóides pode ser atribuída à grande variação no núcleo resorcinílico, na porção isoprenyl e na cadeia
lateral (fig. 4). Com base na diversidade estrutural da porção isoprenil, os principais esqueletos dos fitocanabinóides foram classificados
em nove arranjos topológicos (fig. 5). Por exemplo, em compostos do tipo CBG, a cadeia de carbono permanece linear, enquanto cicliza em
compostos do tipo cannabiciclol. Além disso, a formação de anéis conectados à fração resorcinil gera compostos do tipo cannabichromene
(CBC), do tipo cannabielsoin e do tipo cannabifurano. A aromatização em anel gera compostos do tipo CBND e do tipo CBN [16].

Fig. 4. Metades estruturais de fitocanabinóides.

Fig. 5. Principais esqueletos de fitocanabinóides.
O núcleo resorcinílico dos fitocanabinóides permanece carboxilado em extratos brutos de cannabis e sofre descarboxilação quando
submetido a aquecimento ou fumo. Esses compostos são conhecidos como fitocanabinóides ácidos ou pré-canabinóides. Os CBs ácidos
não são descarboxilados no meio biológico e, portanto, são submetidos ao calor antes do uso. Atualmente, os pré-canabinóides estão
ganhando interesse na arena da descoberta de drogas. Um exemplo notável é o pré-tetrahidrocanabinol (pré-THC), que não é um
narcótico devido à sua baixa eficiência em atravessar a barreira hematoencefálica. No entanto, mantém a afinidade vinculativa com o BC1
e CB2 receptores [34].
Extrato nativo ou bruto de cannabis contém uma variedade de compostos, incluindo fitocanabinóides, flavonoides, terpenos e ácidos
graxos. Os compostos representativos de várias classes são enumerados no quadro 1 [28]. Entre os fitocanabinóides, Δ8-THC, Δ9-THC e
CBN ligam-se aos receptores CB com afinidade significativa (fig. 6) [16]. Δ9-THC, o principal componente químico da cannabis, é um
agonista parcial da CB1 e CB2 receptores [35,36]. É instável na forma pura (goma amorfa) e torna-se marrom devido à conversão oxidativa
em CBN. Entretanto, sua forma bruta é estável e pode ser armazenada em soluções alcoólicas sob refrigeração [37,38]. É um candidato
interessante para a descoberta de drogas devido à toxicidade reduzida em comparação com CBN e outros CBs [39].
Tabela 1. Lista de compostos selecionados do extrato bruto de Cannabis.
Classe composta Constituinte(s) químico(s)
Canabinóides neutros e seus Δ9-THC, Δ8-THC, CBD, canabitriol, canabiciclol

derivados
Ácidos canabinóides Canabicitran, ácido canabivariínico, cannabielsoína, ácido canabigerólico, ácido cannanbigerólico, ácido
canabidiólico
Flavonóis Quercetina, canabigerol
Flavonas Orientin
Clorofila Clorofila (descarboxilado)
Ácidos graxos ácido α-linolênico, ácido estearidônico
Esterol Acetilestigmasterol
Sesquiterpeno óxido de β-cariofileno
Terpenóides Limoneno, terpinoleno, pineno
Abreviações: Δ8-THC: Δ8-Tetrahydrocannabinol; Δ9-THC: Δ9-Tetrahydrocannabinol; CBD: canabidiol.

Fig. 6. Fitocanabinóides com alta afinidade de ligação aos receptores CB1 e CB2.
Semelhante a Δ9-THC, Δ8-THC também exibe uma afinidade de ligação decente para receptores canabinóides [36]. Além disso, tem maior
estabilidade sobre Δ9-THC que faz um melhor chumbo para a exploração de sua atividade biológica [36,40]. No entanto, é ligeiramente
menos ativo em comparação com Δ9-THC [36]. CBN foi o primeiro CB isolado do extrato de cannabis em 1896 no Reino Unido [41]. Exibe
uma fraca afinidade de ligação com o CB1 e CB2 receptores em comparação com THC [42]. No entanto, é altamente estável à degradação
oxidativa em comparação com Δ9-THC. Após o armazenamento, a concentração de CBN em produtos de cannabis como maconha e haxixe
aumenta devido à degradação oxidativa de Δ9-THC [37,38].
3.2. Endocanabinóides
Os endocanabinóides (canabinóides endógenos) são basicamente ligantes endógenos que foram descobertos no início da década de 1990
como parte do ECS. Os principais endocanabinóides encontrados em mamíferos são a anandamida ou N-aracdonoiletanolamina (AEA) e o
2-aracdonilglicerol (2-AG). Outros componentes do SECB são discutidos nas seções posteriores deste manuscrito.
2-AG e AEA são derivados lipídicos do ácido araquidônico (fig. 7). Por exemplo, AEA é o derivado amida do ácido araquidônico e
etanolamina [[43], [44], [45]]. O SECB modula vários processos fisiológicos do corpo, incluindo crescimento e proliferação celular [[46],
[47], [48]]. Vários relatos têm demonstrado sua atividade antitumorigênica em várias linhagens celulares. O mecanismo molecular de
ação dos CBs depende de vários fatores, como o local e o tipo de câncer. Por exemplo, o AEA inibe o crescimento e a proliferação celular
em linhagens celulares MCF-7 ligando-se ao CB1 receptores [49], enquanto em células de neuroblastoma humano CHP100, induz apoptose
através de receptores vanilóides, levando à ativação da caspase [50]. Entretanto, alguns estudos também relataram sua ação protetora
contra a apoptose [51]. O análogo sintético do AEA, araquidonil-2′-cloroetilamida, reduz a invasividade das células-tronco do câncer de
mama via ligação ao CB1 receptor [52], mas está inativo nas linhagens celulares de sarcoma de Kaposi [53]. Da mesma forma, vários
derivados do ácido linolênico e do ácido araquidônico têm demonstrado eficácia em aumentar a atividade citotóxica do AEA em linhagens
de células cancerosas, incluindo glioma [54].

Fig. 7. Estrutura da anandamida (AEA) e 2-aracdonoil glicerol (2-AG).
3.3. Canabinóides sintéticos

Os CBs sintéticos englobam um grupo diversificado de compostos. As moléculas sintéticas são desenvolvidas para explorar o potencial
terapêutico dos CBs. Em contraste com o extrato bruto da cannabis, que contém uma mistura de agonistas dos receptores CB, bem como
antagonistas, os canabinóides sintéticos vêm em forma pura com afinidade de ligação seletiva ao receptor e atividade farmacológica. A
popularidade generalizada de CBs sintéticos entre os usuários pode ser atribuída aos seus efeitos poderosos e falta de detectabilidade em
testes de urina simples. Eles geralmente exibem maior potência e maior afinidade de ligação com o CB1 receptores comparados aos
receptores psicoativos Δ9-THC. Além disso, os CBs sintéticos mostraram melhora do perfil farmacológico em relação ao Δ9-THC em vários
estudos pré-clínicos analgésicos e anticancerígenos [55,56]. No entanto, como Δ9-THC, CBs sintéticos também apresentam efeitos
adversos, como sintomas psicóticos graves, arritmias e falta de ar.
CBs sintéticos pertencentes a várias classes têm demonstrado uma ampla gama de atividades farmacológicas, incluindo atividade
anticâncer. Por exemplo, JWH-015, um derivado naftoilindol, induziu apoptose e metástase reduzida em linhagens celulares de câncer de
mama. Além disso, em linhagens celulares de câncer de pulmão não pequenas, o JWH-015 reduziu o crescimento do tumor e inibiu o
recrutamento de macrófagos [57,58]. JWH-133, um derivado do pirano e uma substância programada, inibiu a progressão do tumor e
metástase em linhagens celulares de câncer de mama [59]. Entre os CBs sintéticos à base de quinona, que demonstraram atividade
apoptótica in vitro estão HU-331 e PM-49 [[60], [61], [62], [63]]. HU-331 é um produto de oxidação do CBD e exibe atividade antitumoral
via inibição da topoisomerase-II. Em experimentos in vitro, exibiu atividade antitumoral contra leucemia, linfoma e linhagens celulares de
câncer de cólon [[60], [61], [62]]. PM-49 exibe atividade apoptótica por atuar sobre CB1 mecanismos de estresse oxidativo celular e
receptor [63]. Recentemente, foi notificada atividade antitumoral de derivados da naftaquinona contra linhagens celulares de câncer de
mama de origem triplo-negativa [64].
4. Receptores de canabinóides
Os receptores canabinóides são proteínas transmembrana que medeiam a ação dos CBs. Dois receptores canabinóides comuns são CB1 e
CB2 que pertencem à classe A da família de receptores acoplados à proteína G. Ambos os receptores contêm um domínio amino-terminal
glicosilado (extracelular) e carboxi-terminal (intracelular) conectado por 7 domínios transmembrana, 3 alças extracelulares e 3 alças
intracelulares [3,65].
Os receptores canabinóides são encontrados nos tecidos centrais e periféricos do corpo [66]. CB1 é predominante nas regiões do cérebro,
como córtex cerebral e cerebelo. CB2 localiza-se principalmente em tecidos periféricos, incluindo pulmões, leucócitos, fígado e baço [66].
CB1 e CB2 receptores juntamente com CBs endógenos e enzimas metabólicas endocanabinóides [monoacilglicerol, lipase (MAG lipase) e
ácido graxo amida hidrolase (FAAH)] constituem o ECS do organismo. Os CBs naturais e sintéticos desempenham papéis importantes em
diferentes condições fisiopatológicas, incluindo o câncer, modulando o SECB [67].
A capacidade dos CBs de modular as propriedades tumorigênicas depende de vários fatores, incluindo o tipo de câncer, a afinidade de
ligação entre o ligante e o alvo farmacológico (por exemplo, receptor canabinóide) e o local do tumor [10,68,69]. Por exemplo, a afinidade
de ligação do WIN-55,212−2 com receptores canabinoides é maior em comparação com seu análogo natural, THC [10]. No entanto, WIN-
55,212−2 é menos eficiente em promover a morte celular em comparação com THC [10]. WIN-55,212−2 é uma substância controlada e
ilegal de usar. A ação antitumorigênica dos CBs é atribuída à modulação de várias vias de sinalização cruciais para a patogênese do câncer
(fig. 8) [10,[69], [70], [71]].

Fig. 8. Principais vias de sinalização moduladas por canabinóides em células cancerosas.
Os OC exercem a sua acção apoptótica vinculando-se aos OC1 e CB2 Receptores. Por exemplo, os agonistas dos receptores canabinóides
quando se ligam a receptores aumentam moléculas pró-apoptóticas, como a ceramida esfingolipídica que, por sua vez, modula várias vias
de sinalização envolvidas na patogênese do câncer. Em células leucêmicas, os CBs atuam através da ceramida que induz a apoptose pela
modulação da via da proteína quinase ativada por mitógeno p38 (MAPK). Em células de glioma, os CBs induzem apoptose por meio da
regulação positiva de genes relacionados ao estresse do retículo endoplasmático [72]. Além disso, no câncer de pulmão, o CBD é relatado
para up-regulation da expressão de ciclooxigenase-2 (COX-2) e prostaglandina pró-apoptótica E-2 (PGE2), que contribuem para a
apoptose celular [73].
Um caminho pelo qual Δ9-THC promove a apoptose é através da upregulation da proteína Tribbles homolog 3 (TRB3). A suprarregulação
do TRB3 leva à autofagia celular e inibição da proteína quinase B (PKB), levando ao aumento da síntese de agonista de morte celular (TAB)
associado ao Bcl2, que é uma proteína pró-apoptótica [73,74]. A autofagia atua como uma alternativa à apoptose causando morte celular
ou atua em conjunto com a via apoptótica que leva à morte celular. Por exemplo, Δ9-THC e JWH-015, quando ligados ao CB2 receptores,
induziu autofagia celular e reduziu a viabilidade celular em linhagens celulares de hepatocarcinomas HepG2 e HuH-7 e modelos tumorais
[75]. Aqui, JWH-015 e Δ9-THC upregulated TRB3. Isso resultou na supressão do eixo PKB/mammalian target of rapamycin Complex1
(mTORC1) e na estimulação da adenosina monophosphate-activated kinase (AMPK). Além disso, a proteína quinase quinase-beta
dependente de calmodulina (CAMKK-β) induziu a fosforilação da AMPK levando à autofagia celular [75].
Também foi relatado que os CBs regulam negativamente a glicólise, que é um novo alvo para a terapia do câncer (fig. 9) [[76], [77], [78]].
As células cancerosas, para sobreviverem em um ambiente hipóxico, sofrem reprogramação metabólica e fazem da glicólise aeróbica sua
via preferida, independentemente do estado dos níveis de oxigênio na célula (efeito Warburg) [78]. Por outro lado, células normais ou
saudáveis sofrem ciclo de Krebs mitocondrial e fosforilação oxidativa após formação de piruvato a partir da glicose no processo de
glicólise. A glicólise anaeróbia é preferida apenas em condições incomuns, como estresse e oferta limitada de oxigênio. Esta característica
distintiva das células cancerosas poderia ser mais explorada para a morte celular mediada por CB.

Fig. 9. Representação esquemática do metabolismo energético em células saudáveis e malignas, juntamente com o efeito dos
canabinóides nas principais vias envolvidas.
Araquidonoilciclopropamida (ACPA) e GW405833 (GW), quando ligados ao CB1 e CB2 respectivamente, liberam espécies reativas de
oxigênio (EROs) que inibem a glicólise, o ciclo de Krebs e a fosforilação oxidativa em células cancerosas do pâncreas (fig. 9) [76,77]. Além
disso, a inibição da fosforilação oxidativa altera a razão Adenosina Trifosfato/Adenosina Monofosfato das células e induz a AMPK, enzima
responsável pela manutenção da homeostase intracelular e regulação energética das células. A ativação da AMPK leva à inibição do
mTORC1, um regulador chave da síntese proteica e do crescimento celular. Todos esses eventos acabam desencadeando a célula em
direção à autofagia. A inibição do mTORC1 também regula negativamente seus alvos a jusante, fator induzível por hipóxia-1 alfa (HIF-1α)
e piruvato desidrogenase quinase (PDHK), resultando em morte celular (fig. 9) [76].
5. Receptores não canabinóides

Os CBs também são relatados para exibir atividade anticancerígena independente dos receptores canabinóides [79,80]. Os receptores não-
canabinóides incluem GPR18, GPR55 e canais iônicos TRP, entre outros [81]. Os membros da família TRP são comumente regulados para
cima em vários cânceres [82]. O papel dos canais de TRP na patogênese do câncer é altamente heterogêneo e sua atividade oncogênica ou
supressora de tumor depende de vários fatores, incluindo a localização e o tipo de câncer. Por exemplo, o receptor potencial transitório
vanilóide tipo 2 (TRPV2) é relatado como superexpresso tanto no adenocarcinoma quanto no glioma U87MG. No caso do adenocarcinoma,
o TRPV2 contribui para a invasão do câncer e metástase. Entretanto, o TRPV2 desempenha um papel supressor do tumor e controla
negativamente a proliferação de células de glioma e a apoptose [83,84]. Na ligação com receptores TRPV2, Δ9-THC é relatado para
desencadear o influxo de cálcio dentro das células, alterando o potencial transmembrana das mitocôndrias e induzir apoptose. Além
disso, os íons cálcio também promovem autofagia e aumentam a concentração de ROS promovendo a morte celular. O CBD ao se ligar ao
TRPV2 promove a morte celular no glioma [85]. Da mesma forma, o AEA promove apoptose em células malignas por ligação aos
receptores TRPV1 [50].
Avançando na lista de receptores não-canabinoides, GPR18 e GPR55 foram relatados como alvos de vários fitocanabinóides, canabinóides
sintéticos e endocanabinóides. Os receptores GPR18 e GPR55 estão predominantemente dispersos nos sistemas central e periférico do
corpo, como cérebro e sistema vascular. GPR18 e GPR55 têm sido relatados na modulação de várias vias de sinalização envolvidas na
patogênese do câncer e outros distúrbios metabólicos. O CBD atua como antagonista do GPR55 e exerce efeitos antiproliferativos através
da inibição da PKB e ERK [73,86,87].
6. Atividades da cannabis para o câncer
A cannabis e os seus constituintes têm sido explorados para a terapêutica e gestão dos sintomas associados ao cancro [88]. Os CBs são
ativos contra vários cânceres de natureza benigna e maligna. Na seção a seguir, fornecemos evidências de estudos pré-clínicos e clínicos
para o potencial anticâncer da cannabis e dos CBs.
6.1. Terapia do câncer

Os CBs têm sido relatados como ativos contra vários tipos de câncer, incluindo mama ([89], gástrico [90], cólon [91] e leucemia [92]. Os
fitocanabinóides também demonstraram atividade citotóxica contra a síndrome de Sézary, que é um tipo raro de linfoma cutâneo de
células T (LCCT) [93]. O estudo demonstrou a citotoxicidade de misturas de compostos ativos de cannabis. As misturas induziram parada
do ciclo celular e apoptose em linhagens celulares de LCCT [93]. Os terpenóides encontrados na cannabis são conhecidos por potencializar
a atividade citotóxica dos fitocanabinóides [94]. CBs também foram relatados para direcionamento seletivo de células malignas. Por
exemplo, no glioma e na leucemia linfoblástica aguda, o canabinóide teve como alvo seletivo as células malignas em detrimento das
saudáveis [95,96]. Os CBs também estão sob investigação como biomarcadores não invasivos em estágio inicial no câncer. Por exemplo, os
níveis de AEA e estearoiletanolamina (SEA) aumentam na urina de pacientes com câncer de bexiga [97]. Alguns estudos pré-clínicos e
clínicos dignos de nota realizados em CBs são discutidos a seguir.
6.1.1. Estudos pré-clínicos

Fitocanabinóides, endocanabinóides e canabinóides sintéticos são relatados para modular múltiplos aspectos do desenvolvimento do
tumor (Tabela 2). Outros constituintes da cannabis também podem modular o processo de tumorigênese. Nesta seção, fornecemos
evidências de estudos pré-clínicos sobre o potencial antitumorigênico da cannabis e seus constituintes.
Tabela 2. Atividade de fitocanabinóides e endocanabinóides em modelo pré-clínico de câncer.
Fitocanabinóide
Δ9 -THC • Inibiu seletivamente o crescimento de linhagens celulares de melanoma sobre melanócitos normais [98]; induziu hipofosforilação da
proteína Rb, parada do ciclo celular e supressão da PKB [98].
• Inibiu o eixo RhoA-FAK-Src e baixou a regulação do VEGF, PlGF e Ang-2 em células cancerosas [74,99].
• Aumento da radiossensibilidade e apoptose induzida em linhagens celulares de glioma [101].
• Resistência multirresistente reversa na leucemia linfoblastoide T da linhagem celular CEM/VLB100 [104].
• Exibiu citotoxicidade em linhagens celulares leucêmicas [106].
• Em combinação com o canabidiol, inibiu a viabilidade em linhagens celulares de leucemia [107].
• Inibiu a fosforilação de ERK1/2, JNK1/2 e AKT induzida por EGF [111]; inibiu o crescimento de linhagens celulares de câncer de pulmão
(A549 e SW-1573) [111].
• Apoptose induzida e proliferação reduzida em linhagens celulares humanas de câncer de mama [112]; Invasão e metástase reduzidas em
modelos de camundongos portadores de tumor [112].
• Reduziu a proliferação da linhagem celular MCF-7 do câncer de mama induzida pelo 17β-estradiol [116].
• Apoptose induzida em linhagens celulares de câncer pancreático MiaPaCa2 e Panc1 através do estresse de RE [118].
• Induziu a parada do ciclo celular induzindo a parada G2-M e down-regulation Cdc2 em células de câncer de mama [120].
• Crescimento celular reduzido e apoptose induzida em células do câncer de próstata [121,122].
Canabidiol • Expressão do gene Id-1 downregulada, invasão de células de glioma e auto-renovação [100].
• Aumento da radiossensibilidade e apoptose induzida em linhagens celulares de glioma [101].
• Redução da sobrevivência de células-tronco de glioma pelo aumento dos níveis de ROS [103].
• Exibiu atividades antiproliferativas em linhagens celulares de glioma [102].
• Resistência multirresistente reversa em linhagem celular de leucemia linfoblastoide T [104].
• Apoptose induzida em linhagens celulares de linfoma murino (EL-4) e leucemia humana (MOLT-4 e Jurkat) [105].
• Apoptose induzida em linhagens celulares de câncer de pulmão A549 e H460 por upregulation da expressão de PPAR-γ e COX-2 [108].
• Inibiu a invasão em linhagem celular de câncer de pulmão e colo de útero humano por upregulation da expressão de TIMP-1 [109].
Fitocanabinóide
• Invasão reduzida em células humanas de câncer de pulmão A549 pela diminuição da expressão e secreção de PAI-1 [110].
• Proliferação reduzida e apoptose induzida em linhagens celulares humanas de câncer de mama [112]; Invasão e metástase reduzidas em
modelos de camundongos portadores de tumor [112].
• Inibiu a proliferação e quimiotaxia na linhagem celular SUM159 modificando a sinalização EGFR [113].
• Inibiu a expressão da proteína Id-1 e suprimiu a proliferação e invasão celular na linhagem celular MDA-MB231 [114].
• Crescimento celular reduzido em camundongos modelo com MDA-MB-231 linhagem celular de câncer de mama [115].
• Apoptose induzida em linhagens celulares de câncer cervical HeLa e ME-18 [119].
• Apoptose induzida e proliferação suprimida na linhagem de células de câncer gástrico SGC-7901, aumentando a produção de ROS e
induzindo a parada do ciclo celular [90].
• Apoptose induzida e proliferação celular reduzida em células do câncer de próstata [121,122].
Canabigerol • Inibiu o crescimento de células de câncer colorretal, aumentando a geração de ROS [117].
Outros constituintes
Quercetina • Redução do crescimento celular, migração e apoptose induzida [123]; inibiu PI3K/AKT/mTOR e upregulated via JNK em linhagem celular
de câncer de cólon Caco-2 [123].
β- • Exibiu propriedades antiproliferativas contra linhagens de células cancerosas ME-180 e PC3 [124].
Cariofileno
Morin • Ativação de astrócitos suprimida, citocinas pró-inflamatórias reduzidas (IL-6, IL-1β, TNF-α) e citocinas anti-inflamatórias upregulated (IL-
10) em modelo de rato com dor de câncer ósseo [125].
Endocanabinóides
AEA • Proliferação reduzida em linhagens celulares de câncer de mama pela supressão de receptores de prolactina e Trk [126].
• Proliferação reduzida em linhagens celulares de câncer de próstata [126].
• Viabilidade reduzida e apoptose induzida em linhagens celulares de linfoma de células do manto [127].
• Apoptose induzida em linhagens celulares de neuroblastoma humano CHP100 que foi protegida por receptores canabinóides [50].
Abreviações: AEA: N-aracdonoil etanolamina; Ang-2: angiopoietina-2; CBC: canabicromeno; CBD: canabidiol; CBG: canabigerol; COX-2: ciclooxigenase-2;
EGF: fator de crescimento epidérmico; EGFR: receptor do fator de crescimento epidérmico; ERK1/2: quinase regulada por sinal extracelular 1/2; FAK: quinase
de adesão focal; LI: interleucina; IL-1β: interleucina-1 beta; JNK1/2:c-Jun N-terminal quinase1/2; mTOR: mamífero alvo da rapamicina; PAI-1: inibidor do
ativador do plasminogênio-1; PI3K: fosfatidilinositol-3-quinase; PKB: proteína quinase B; PlGF: fator de crescimento placentário; PPAR-γ: receptor gama
ativado por proliferadores de peroxissomo; Rb: retinoblastoma; RhoA: membro da família de genes homólogos Ras A; ROS: espécies reativas de oxigênio;
TIMP-1: inibidor tecidual de metaloproteinases de matriz-1; TNF-α: fator de necrose tumoral alfa; Trk: receptor quinase de tropomiosina; VEGF: fator de
crescimento endotelial vascular.
Os fitocanabinóides comuns relatados para exibir atividade anti-câncer incluem Δ9-THC, CBD, CBG e CBC. Por exemplo, em um estudo
[98] realizado em linhagens celulares de melanoma B16 e A375 com altos níveis de CB1 e CB2 receptores, Δ9-THC inibiu seletivamente o
crescimento de linhagens celulares de melanoma sobre melanócitos normais. A parada do ciclo celular induzida por canabinóides através
da hipofosforilação da proteína supressora tumoral retinoblastoma (Rb) e inibição da PKB. Além disso, em modelos tumorais de
camundongos, o canabinóide inibiu a progressão tumoral e a metástase [98]. Também é relatado que os CBs inibem a invasão tumoral e a
metástase, modulando múltiplas vias. Por exemplo, Δ9-THC ao ligar-se aos recetores CB, inibiu o eixo A (RHOA) - quinase de adesão focal
(FAK) e proteína quinase Src (RHOA-FAK-Src). Além disso, Δ9-THC downregulated angiopoietina-2 (Ang-2), fator de crescimento
endotelial vascular (VEGF) e fator de crescimento placentário (PIGF) em células cancerosas [74,99]. Em células do CAE do adenocarcinoma
de cólon humano Caco-2, a palmitoil-etanolamina reduziu a proliferação, angiogênese e migração via ativação do receptor alfa ativado
por proliferadores de peroxissoma (PPAR-α) e inibição do eixo AKT/mTOR [99]. Δ9-THC e CBD induziram apoptose e reduziram a invasão e
o crescimento tumoral em ratinhos. Por exemplo, o CBD reduz a invasividade e a auto-renovação em linhagens celulares de glioblastoma
[100]. Da mesma forma, Δ9-THC e CBD, sozinhos e em combinação com radiação, são relatados para reduzir a viabilidade de linhagens
celulares de glioma, como U87MG, T98 G e GL261 [101]. O CBD também demonstrou atividade antiproliferativa em células-tronco de
glioma e linhagens celulares de glioma U373 [102,103]. Na leucemia linfoblastóide T humana da linhagem celular CEM/VLB100, Δ9-THC e
CBD têm eficácia comprovada na reversão da resistência a múltiplas drogas [104]. O CBD também produziu efeitos indutores de apoptose
no linfoma murino (EL-4) e nas linhagens celulares de leucemia humana (MOLT-4, Jurkat) [105]. Da mesma forma, Δ9-O THC também tem
eficácia comprovada na redução da viabilidade de linhagens celulares leucêmicas [106,107]. Em linhagens celulares A549 e H460 de
câncer de pulmão, o CBD induziu apoptose por upregulation de PPAR-γ e COX-2 [108]. Em células A549, o CBD também reduziu a invasão
e metástase via aumento do inibidor tecidual das metaloproteinases da matriz-1 (TIMP-1) e supressão do inibidor do ativador do
plasminogênio-1 (PAI-1) [109,110]. Nas linhagens celulares A549 e SW-1573, Δ9-THC inibiu a fosforilação da quinase regulada por sinal
extracelular (ERK)1/2, c-Jun N-terminal quinase (JNK)1/2) e AKT induzida pelo fator de crescimento epidérmico (EGF) [111]. Δ9-THC
também inibiu o crescimento de ambas as linhagens celulares SW-1573 e A549 [111].
Os CBs têm demonstrado ações antiproliferativas significativas em linhagens celulares de câncer de mama. Por exemplo, ambos Δ9-THC e
CBD reduziram a proliferação celular e induziram apoptose em células humanas MDA-MB231-luc-D3H2LN [112]. Além disso, ambos os
CBs também reduziram a invasão e a metástase em modelos de camundongos portadores de tumor [112]. O CBD inibiu significativamente
a proliferação e a quimiotaxia em células de câncer de mama triplo-negativas induzidas pelo EGF [113]. Em células de câncer de mama, o
CBD reduziu a expressão da proteína Id-1, a proliferação e a invasão celular [114]. O CBD e o CBG também reduziram o volume tumoral e
induziram a apoptose em camundongos atímicos nus com células de câncer de mama [115]. A atividade antineoplásica foi relatada
através da ativação da CEC2 e receptores TRPV1 contribuindo para o estresse oxidativo e apoptose [115]. Δ9-THC também é relatado para
reduzir a proliferação de linhagens celulares de câncer de mama induzida por 17β-estradiol [116].
Os CBs também mostraram eficácia em cânceres relacionados ao sistema gastrointestinal, incluindo câncer de pâncreas e colorretal. A
CBG reduziu a viabilidade em células de câncer colorretal através da geração aumentada de ROS [117]. Da mesma forma, Δ9-THC suprimiu
a proliferação em células cancerosas pancreáticas através do estresse de RE [117,118]. Em linhagens celulares de câncer cervical HeLa e
C33A, o CBD impediu a invasividade via upregulation de TIMP-1 [109]. O CBD também induziu apoptose em linhagens celulares de câncer
cervical HeLa e ME-18 [119]. O CBD também suprimiu a proliferação e induziu a apoptose em células de câncer gástrico SGC-7901,
aumentando a produção de ROS e induzindo a parada do ciclo celular [90]. Δ9-THC reduziu a progressão do ciclo celular induzindo a
parada G2-M e down-regulation ciclo de divisão celular 2 (Cdc2) em células de câncer de mama [120]. No câncer de próstata, Δ9-THC e
CBD inibiram a proliferação celular e induziram apoptose [121,122].
Outros constituintes da cannabis, como quercetina e β-cariofileno também mostraram propriedades anticancerígenas. A quercetina exibiu
efeito antiproliferativo nas linhagens celulares de adenocarcinoma de cólon Caco2 e DLD-1 [123]. Modulou as principais vias de
sinalização, incluindo downregulation da fosfatidilinositol-3-quinase (PI3K)/AKT/mTOR e upregulation da via JNK, contribuindo para
apoptose e morte celular [123]. β-cariofileno demonstrou propriedades antiproliferativas contra várias linhagens de células tumorais,
incluindo ME-180 e PC3 [124]. Morin, uma flavona pentahidroxi obtida a partir de extrato de cannabis suprimiu a ativação de astrócitos
em modelo de rato com dor de câncer ósseo [125]. A flavona também reduziu citocinas pró-inflamatórias [interleucina-6 (IL-6), IL-1β,
fator de necrose tumoral alfa (TNF-α)] e induziu citocina anti-inflamatória IL-10 [125].
Além dos fitocanabinóides, os endocanabinóides também apresentam atividades anticarcinogênicas. Por exemplo, o AEA induz a parada
do ciclo celular na fase G1-S via aumento da síntese da proteína inibidora da p27 quinase 1 (p27Kip1), pág. 21Waf, proteólise da Cdc25A e
supressão da quinase dependente de ciclina E-ciclina 2 (Cdk2) quinase [72,73]. O AEA mostrou propriedades antitumorigênicas em vários
modelos de tumores, incluindo mama, próstata e linfoma. Em linhagens celulares de câncer de mama T-47D e MCF-7, o AEA inibiu a
proliferação via supressão dos receptores de tropomiosina quinase (Trk) e prolactina [126]. O AEA também reduziu a proliferação em
linhagens celulares de câncer de próstata [126]. Em linhagens de linfoma de células do manto, o AEA reduziu a viabilidade celular e
induziu apoptose [127].
6.1.2. Estudos clínicos

Embora o potencial terapêutico da cannabis tenha sido examinado por estudos pré-clínicos em uma ampla gama de cânceres, os estudos
clínicos são limitados a muito poucos tumores. Até onde sabemos, os primeiros ensaios clínicos em humanos de Δ9-THC foi realizado em
nove pacientes terminais de glioma recorrente resistente à quimioterapia e radioterapia [23]. A administração intracraniana dos CBs
estendeu o tempo de sobrevida de dois pacientes por aproximadamente 1 ano. Além disso, a dose foi ótima e induziu apoptose sem
efeitos psicoativos. Entretanto, poucos pacientes não responderam ao Δ9-THC e progressão do tumor continuaram com agravamento dos
sintomas. O estudo revelou a necessidade de uma melhor via de administração e sistema de liberação de fármacos, a fim de aumentar a
eficácia do agente [23]. Outro estudo intervencionista (NCT01812603) foi realizado em 6 pacientes com glioma recorrente. O ensaio foi
realizado para avaliar a segurança, tolerabilidade e farmacodinâmica do Sativex (2,7 mg Δ9-THC e 2,5 mg CBD). No entanto, os resultados
deste estudo ainda não foram publicados.
Avançando, um estudo semelhante (NCT01812616) foi realizado em 21 pacientes com glioma recorrente. O objetivo da investigação foi
examinar a tolerabilidade, segurança e farmacodinâmica do Sativex em associação com temozolomida em doentes com glioblastoma
recorrente. O CBD também foi estudado para avaliar seu impacto em pacientes com tumor sólido (NCT02255292). O estudo foi realizado
para avaliar a eficiência do CBD oral para tumores sólidos recorrentes. A previsão é que o estudo seja concluído até 2015; no entanto,
nenhum resultado foi publicado até o momento.
As implicações da cannabis na oncologia pediátrica limitam-se a relatos de casos. Foi realizado um estudo de caso em um menino de 14
anos com uma forma grave de leucemia linfoblástica aguda (LLA) [128]. Um transplante padrão de medula óssea, quimioterapia e
radioterapia foram revogados. Em seguida, extrato de CB foi administrado ao paciente por via oral. O paciente respondeu ao extrato,
levando a uma doença estável após a administração de cannabis. Em outro estudo de caso, descobriu-se que a cannabis produziu
resultados satisfatórios em duas crianças com tumores de astrocitoma pilocítico (PA) na ausência de neurofibromatose tipo 1 (NF-1)
[129].
Além dos fitocanabinoides, os CBs sintéticos também foram testados em pacientes com câncer. Por exemplo, três ensaios clínicos
(NCT01489826, NCT01654497 e NCT02054754) estão avaliando a segurança e o potencial terapêutico do dexanabinol em pacientes com
tumor sólido. Inicialmente investigado como um agente neuroprotetor, espera-se que o dexanabinol destrua as células tumorais,
reduzindo o nível de controle em redes que mantêm as células cancerosas vivas e impedem a morte. Até onde sabemos, as observações
desses ensaios clínicos ainda não foram publicadas.
No geral, a cannabis e seu extrato parecem ser promissores para a terapia do câncer. No entanto, mais estudos clínicos duplo-cegos são
necessários para provar a eficácia da cannabis e seus constituintes em pacientes com câncer.
6.2. Sintomas relacionados com o cancro

À medida que a doença progride, os pacientes com câncer desenvolvem múltiplos sintomas. Os sintomas comuns em pacientes com
câncer são anorexia, ansiedade, caquexia, comprometimento cognitivo, delírio (estado de confusão aguda), depressão, fadiga, dor
neuropática e distúrbios do sono. Esses sintomas são causados pela própria doença ou pelo tratamento. Nesta seção, fornecemos
evidências de estudos pré-clínicos e clínicos sobre os usos da cannabis e seus constituintes para sintomas relacionados ao câncer.
6.2.1. Estudos pré-clínicos

Em estudos pré-clínicos, os CBs demonstraram alta eficácia no manejo dos sintomas relacionados ao câncer. Eles são particularmente
benéficos no manejo de sintomas associados ao câncer, como náuseas, vômitos e perda de peso. Alguns estudos pré-clínicos significativos
de CBs são discutidos nesta seção.
6.2.1.1. Efeito antiemético
Emese refere-se à ação ou processo do vômito. Drogas antieméticas são usadas para aliviar os sintomas de náuseas ou vômitos. A ação
antiemética dos CBs é mediada pelo CB1 e receptores 5-hydoxitriptamina (5HT-3). A pesquisa pré-clínica sugere que os CBs são úteis no
gerenciamento dos sintomas e efeitos colaterais de agentes quimioterápicos tóxicos. Por exemplo, em musaranhos Δ9-THC reduziu a
êmese induzida pela cisplatina de forma dose-dependente [130]. Estudos anteriores em animais já demonstraram o potencial do Δ9-THC,
Δ8-THC, Nabilone e HU210 na prevenção da êmese [[131], [132], [133]]. Além disso, Δ9-THC e CBD também são relatados para reduzir o
efeito do vômito induzido por cloreto de lítio em musk shrew [134].
6.2.1.2. Regulação do apetite
O sistema canabinóide endógeno do corpo regula o comportamento alimentar e pode estimular a ingestão de alimentos através da ação
nos receptores CB do cérebro. Os endocanabinóides modulam o apetite através de mecanismos centrais e periféricos do organismo
através da ação nos sistemas hipotálamo, límbico e intestinal [135]. Δ9-THC estimula o apetite e é eficaz na anorexia relacionada com o
cancro, que se refere à perda da vontade de comer. A primeira evidência do envolvimento dos endocanabinóides na regulação da ingestão
alimentar foi demonstrada por Kirkham e colaboradores em 2002 [136]. Foi relatado que, em ratos em jejum, os níveis de 2-AG
aumentaram no prosencéfalo límbico e hipotálamo. Além disso, os níveis de 2-AG foram sensíveis a variações no jejum e na alimentação
[136].
6.2.1.3. Analgesia
Os analgésicos são usados como analgésicos. A atividade analgésica dos CBs tem sido amplamente relatada. Vários estudos em animais
demonstraram a ação analgésica do Δ9-THC [137,138]. Os canabinóides produzem um efeito analgésico através dos circuitos do tronco
encefálico [139]. Várias investigações pré-clínicas têm demonstrado o papel dos receptores canabinoides na modulação do efeito
analgésico dos CBs [140]. CBs também são relatados para reduzir a neuropatia induzida por quimioterapia em vários modelos animais. Por
exemplo, WIN55,212−2 através da ligação ao CB1 e CB2 reduziram a alodínia induzida pela vincristina em ratos [141]. WIN55,212−2
também pode reduzir a hiperalgesia e alodínia induzidas pelo paclitaxel em ratos [142]. Da mesma forma, a anandamida reduziu a dor
neuropática induzida pela cisplatina em camundongos [143]. ACPA e AM1241 são agonistas para CB1 e CB2respectivamente. Esses
agonistas promovem analgesia em camundongos portadores de tumor [144].
6.2.1.4. Atividade ansiolítica
Os ansiolíticos são usados para inibir a ansiedade. Os canabinóides possuem atividades antipsicóticas, antidepressivas e ansiolíticas que
são valiosas no manejo do câncer e transtornos de ansiedade relacionados à quimioterapia em pacientes. Δ9-THC e CBD mostraram
propriedades ansiolíticas em vários modelos animais [[145], [146], [147], [148]].
6.2.2. Estudos clínicos

Os CBs são altamente eficientes no manejo de sintomas relacionados ao câncer em pacientes. Vários estudos de coorte têm demonstrado
a eficiência dos canabinóides naturais e sintéticos em pacientes com câncer. Eles são altamente eficazes na redução de náuseas e vômitos
induzidos por drogas nos casos em que os agentes antieméticos de primeira linha falham. Além disso, atuam sinergicamente com vários
outros agentes na redução dos efeitos adversos induzidos pela quimioterapia. Nesta seção, discutimos os estudos clínicos realizados em
pacientes com câncer usando cannabis e CBs.
6.2.2.1. Efeito antiemético
Os CBs são altamente eficazes na redução do impacto dos sintomas relacionados ao câncer que geralmente surgem no momento da
quimioterapia. Por exemplo, em pacientes com câncer, a nabilona mostrou-se mais superior no controle da êmese em comparação com
agentes antieméticos clássicos, como domperidona e alizaprida [149]. Outro ensaio clínico randomizado e controlado foi conduzido entre
1975 e 1991 em pacientes com câncer para investigar o efeito antiemético da nabilona ou dronabinol em comparação com antagonistas
dopaminérgicos convencionais. O estudo revelou um desempenho superior dos CBs com ausência completa de êmese induzida por
quimioterapia nos pacientes [150]. Da mesma forma, uma terapia combinada de dronabinol com ondansetrona foi encontrada para ser
altamente eficaz na prevenção de início tardio de emese induzida por quimioterapia [151].
O efeito antiemético dos CBs também varia com o agente anticâncer administrado. Por exemplo, Δ9-O THC é eficaz na redução da êmese
em doentes a receber altas doses de metotrexato. Entretanto, não é eficaz na êmese induzida por adriamicina e citoxan [152,153]. Em
outro estudo realizado sobre a formulação de spray oromucoso de THC:CBD (1:1) revelou sua eficácia na redução da êmese induzida por
quimioterapia em pacientes [154].
6.2.2.2. Estimulação do apetite
Problemas associados ao apetite, como anorexia e perda de peso, geralmente surgem em pacientes que recebem quimioterapia. Os CBs
têm demonstrado eficácia na melhora da estimulação do apetite em pacientes com câncer [155]. Por exemplo, Δ9-O THC produziu um
efeito variável na estimulação do apetite em doentes oncológicos em estádio avançado com infeção por VIH [149]. Num ensaio clínico
duplo-cego aleatorizado, preparações orais de extracto de cannabis (1 mg CBD e 2,5 mg Δ9-THC) melhorou o apetite e a qualidade de vida
global dos doentes que recebem quimioterapia no cancro avançado [156]. Entre os CBs sintéticos, dronabinol e nabilona têm demonstrado
efeito significativo na melhora do apetite e da percepção quimiossensorial de pacientes com câncer [157,158].
6.2.2.3. Analgesia
A dor oncológica originada da inflamação dos tecidos é frequentemente resistente ao tratamento com anti-inflamatórios clássicos e
opioides. No entanto, vários estudos têm relatado a eficácia dos CBs na redução da dor oncológica. Por exemplo, Δ9-THC é relatado para
reduzir a dor associada ao câncer em pacientes com câncer [159]. No entanto, num estudo, induziu efeitos secundários, incluindo ataxia,
tonturas e redução da nitidez da visão, indicando a necessidade de uma formulação e normalização adicionais da dose [160]. Em um
estudo experimental duplo-cego realizado em pacientes com câncer em estágio avançado, Δ9-THC: extrato de CBD foi encontrado eficaz
na redução da dor em comparação com Δ9-THC isolado [161]. Em outro estudo, o uso a longo prazo do spray oromucoso de canabinóides
(Δ9-THC: CBD) ajudou na redução da dor associada ao câncer sem aumentar a dose nos pacientes. Além disso, o spray mostrou-se eficaz
em pacientes refratários a analgésicos opioides [162]. Em um estudo observacional, a nabilona melhorou o problema de dor, náusea e
ansiedade em pacientes com câncer avançado quando comparada com os não tratados. Além disso, também diminuiu o uso de outras
drogas, incluindo antieméticos, anti-inflamatórios não esteroidais, antidepressivos e opioides [163].
Os CBs atuam sinergicamente com opioides e reduzem a dose efetiva de opioides quando administrados em combinação. Em um ensaio
clínico randomizado e controlado, a cannabis vaporizada aumentou o efeito analgésico do opioide e reduziu significativamente a dor em
pacientes [164]. Em outra investigação randomizada e controlada por placebo sobre nabiximols, um spray oromucoso inteiro à base de
cannabis contendo Δ9-THC, CBD, terpenóides juntamente com outros CBs menores foi estudado. O spray reduziu significativamente a dor
neuropática induzida pela quimioterapia com pouquíssimos efeitos colaterais [165].
6.2.2.4. Atividade ansiolítica
Os CBs demonstraram um efeito significativo na elevação do humor e na redução da ansiedade em pacientes com câncer. Em um estudo
piloto, doses de 15 mg e 20 mg de Δ9-THC produziu um efeito ansiolítico em doentes com cancro [166]. Da mesma forma, em um estudo
de série de casos com 5 pacientes, a cannabis inalada produziu efeito ansiolítico e melhorou o estado de bem-estar [167]. Em um ensaio
clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, Δ9-THC melhorou a percepção do paladar e a qualidade do sono em doentes
com cancro avançado [155]. Outro estudo foi realizado no Canadá para avaliar o efeito da cannabis em 74 pacientes recém-diagnosticados
com câncer de cabeça e pescoço. O estudo revelou a eficácia da cannabis na melhoria da sensação de bem-estar, redução da ansiedade e
menos cansaço em pacientes [168].
7. Conclusões
A cannabis e seus constituintes são relatados tanto para terapia quanto para o manejo dos sintomas do câncer. A maioria das evidências
sobre o uso de canabinóides para a terapia do câncer é baseada em estudos pré-clínicos. Os CBs podem modular seletivamente o
crescimento tumoral tanto em linhagens celulares quanto em modelos animais. Estudos de coorte e pesquisas sugerem que pacientes
com câncer em uso de cannabis são menos vulneráveis a sintomas associados ao câncer, como dor, náuseas e ansiedade. O perfil de
toxicidade relativamente favorável da cannabis em comparação com os agentes anticancerígenos clássicos torna-a um potencial
candidato para uma exploração mais aprofundada. Embora a cannabis tenha demonstrado potencial em modelos de câncer, ela não é
considerada um agente de primeira linha. Sua utilidade como coadjuvante no manejo dos sintomas relacionados ao câncer é mais
convincente do que o tratamento. O uso de cannabis não é completamente isento de riscos. Por exemplo, o uso de THC está associado a
prejuízo na atenção, aprendizagem associativa e coordenação motora. Também causa olhos vermelhos, secura da boca, aumento do
apetite e taquicardia. Ao contrário dos opiáceos, a morte por overdose de cannabis é relatada como altamente improvável [12]. O uso de
cannabis para pesquisa investigativa e fins medicinais é legalizado apenas em pouquíssimos países. Vários institutos acadêmicos em todo
o mundo já incluíram cursos relacionados à cannabis em seus currículos. Estudos futuros sobre cannabis devem ser mais focados na
dosagem, combinação de drogas e via de administração. Isso gerará evidências sólidas para o uso dessa molécula em pacientes com
câncer.
Declaração de Interesse Concorrencial

Os autores declaram não ter interesses financeiros concorrentes conhecidos ou relações pessoais que possam ter influenciado o trabalho
relatado neste artigo.
Agradecimentos
Os autores gostariam de agradecer à Miss Nikee Awasthee e à Miss Shruti Mishra pela leitura crítica do artigo. O SCG reconhece a
assistência financeira do Science and Engineering Research Board (ECR/2016/000034). SL gostaria de agradecer Amity University,
Haryana.
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Referências
[1] E. Cottone, V.; Oliveira, F.; Cerri, E.; Campantico, K.; Ribeiro, M.; Oliveira, A.; Guastalla, C.; Oliveira, P.; Bovolin, M.F.; Franzoni
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like e avaliação dos perfis de expressão de mRNA CB1 e CB2 em diferentes órgãos
Biochem., 39 (5) (2013), pp. 1287-1296
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[2] Um. Howlett, F.; Ribeiro, T.; Oliveira, G.; Cabral, P.; Oliveira, W.; Devane, C.; Felder, M.; Oliveira, K.; Carvalho, B.; Martinho
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Farmacol. Rev., 54 (2) (2002), pp. 161-202
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Estrutura de um receptor canabinóide e expressão funcional do cDNA clonado
Natureza, 346 (6284) (1990), pp. 561-564
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[5] R. Pertwee
GPR55: um novo membro do clã dos receptores canabinoides?
Fr. J. Pharmacol., 152 (7) (2007), pp. 984-986
[6] L. De Petrocellis, A.; Ligresti, A.S. Moriello, M.; Allarà, T.; Bisogno, S.; Petrosino, C.G.; Stott, V.; Di Marzo
Efeitos de canabinóides e extratos de Cannabis enriquecidos com canabinóides sobre canais de TRP e enzimas
metabólicas endocanabinóides
Fr. J. Pharmacol., 163 (7) (2011), pp. 1479-1494
[7] R. Mechoulam, L.A. Parker

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30/05/2023, 11:15 Cannabis e seus constituintes para o câncer: História, biogênese, química e atividades farmacológicas - ScienceDirect

Cannabis e seus constituintes para o câncer: História, biogênese, química e atividades

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2. História de consumo de cannabis

3. Biogênese e composição química da cannabis

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Fig. 1. Sistema de numeração de fitocanabinóides.

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Fig. 2. Biossíntese de ácido canabigerólico (CBGA).

Download : Baixar imagem em alta resolução (386KB)

Fig. 3. Via biossintética dos principais fitocanabinóides.

Download : Baixar imagem em alta resolução (49KB)

Fig. 4. Metades estruturais de fitocanabinóides.

Download : Baixar imagem em alta resolução (317KB)

Fig. 5. Principais esqueletos de fitocanabinóides.

Tabela 1. Lista de compostos selecionados do extrato bruto de Cannabis.

Classe composta Constituinte(s) químico(s)

Canabinóides neutros e seus Δ9-THC, Δ8-THC, CBD, canabitriol, canabiciclol

Flavonóis Quercetina, canabigerol

Clorofila Clorofila (descarboxilado)

Ácidos graxos ácido α-linolênico, ácido estearidônico

Sesquiterpeno óxido de β-cariofileno

Terpenóides Limoneno, terpinoleno, pineno

Abreviações: Δ8-THC: Δ8-Tetrahydrocannabinol; Δ9-THC: Δ9-Tetrahydrocannabinol; CBD: canabidiol.

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Fig. 7. Estrutura da anandamida (AEA) e 2-aracdonoil glicerol (2-AG).

3.3. Canabinóides sintéticos

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Fig. 8. Principais vias de sinalização moduladas por canabinóides em células cancerosas.

Download : Baixar imagem em alta resolução (565KB)

5. Receptores não canabinóides

6. Atividades da cannabis para o câncer

6.1. Terapia do câncer

6.1.1. Estudos pré-clínicos

Tabela 2. Atividade de fitocanabinóides e endocanabinóides em modelo pré-clínico de câncer.

• Aumento da radiossensibilidade e apoptose induzida em linhagens celulares de glioma [101].

• Resistência multirresistente reversa na leucemia linfoblastoide T da linhagem celular CEM/VLB100 [104].

• Exibiu citotoxicidade em linhagens celulares leucêmicas [106].

• Em combinação com o canabidiol, inibiu a viabilidade em linhagens celulares de leucemia [107].

• Crescimento celular reduzido e apoptose induzida em células do câncer de próstata [121,122].

• Aumento da radiossensibilidade e apoptose induzida em linhagens celulares de glioma [101].

• Exibiu atividades antiproliferativas em linhagens celulares de glioma [102].

• Resistência multirresistente reversa em linhagem celular de leucemia linfoblastoide T [104].

• Apoptose induzida em linhagens celulares de câncer cervical HeLa e ME-18 [119].

• Apoptose induzida e proliferação celular reduzida em células do câncer de próstata [121,122].

• Proliferação reduzida em linhagens celulares de câncer de próstata [126].

6.1.2. Estudos clínicos

6.2. Sintomas relacionados com o cancro

6.2.1. Estudos pré-clínicos

6.2.1.1. Efeito antiemético

6.2.1.2. Regulação do apetite

6.2.1.4. Atividade ansiolítica

6.2.2. Estudos clínicos

6.2.2.1. Efeito antiemético

6.2.2.2. Estimulação do apetite

6.2.2.4. Atividade ansiolítica

Declaração de Interesse Concorrencial

[4] P. Oliveira, P.H.; Reggio

[7] R. Mechoulam, L.A. Parker

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