Considerações Iniciais Sobre Neurotransmissores e Receptores

Neurotransmissores são substâncias químicas, que na sua maioria derivam de precursores de

proteínas ou são produzidas pelos neurônios, as células nervosas. Por meio destas, informações a outras
células podem ser enviadas, além de estimularem a continuidade de um impulso ou efetuar a reação final
no órgão ou músculo alvo.

Os neurotransmissores são produzidos na célula transmissora e acumulados nas vesículas sinápticas.

Isso pode ocorrer por ação direta de uma substância química, como um hormônio. Quando um potencial de
ação acontece, as vesículas se fundem com a membrana plasmática e os neurotransmissores são liberados
na fenda sináptica por exocitose e captados por terminais pós-sinápticos por meio de receptores localizados
na membrana pós-sináptica (proteínas que se situam na membrana plasmática), quando há passagem do
impulso nervoso de uma célula para outra (o que chamamos de transmissão sináptica). Os receptores
ativados geram modificações no interior da célula receptora, através dos segundos mensageiros e essas
modificações é que originarão a resposta final desta célula.

De acordo com a propriedade funcional do neurotransmissor e do terminal pós-sináptico, os

neurotransmissores são conhecidos por promoverem respostas excitatórias ou inibitórias entre neurônios
que se comunicam por sinapses químicas. Proteínas especiais da célula transmissora retiram o
neurotransmissor da fenda sináptica, através de bombas de recaptação e algumas enzimas, inativam
quimicamente os neurotransmissores, interrompendo a sua ação.

Muitos outros neurotransmissores são derivados de precursores de proteínas, os chamados peptídeos

neurotransmissores. Demonstrou-se que cerca de 50 peptídeos diferentes têm efeito sobre as funções das
células neuronal. Vários desses peptídeos neurotransmissores são derivados da proteína pré-
opiomelanocortina. Os neuropeptídeos são responsáveis pela mediação de respostas sensoriais e
emocionais tais como a fome, a sede, o desejo sexual, o prazer e a dor.

Os neurotransmissores atuam no encéfalo, na medula espinhal e nos nervos periféricos e na junção

neuromuscular ou placa motora.

A grande maioria dos receptores de neurotransmissores pertence a uma classe de proteínas

conhecida como receptores em sepertina. Essa classe exibe uma estrutura transmembrana característica.
Isto é, ela cruza a membrana celular, não apenas uma e sim sete vezes. A ligação entre os
neurotransmissores e o sinal intracelular é realizada através da associação ou com proteínas G (pequenas
proteínas que se ligam e hidrolisam a GTP) ou com as enzimas proteína-quinases, ou com o próprio
receptor na forma de um canal de íon controlado pelo ligante (por exemplo, o receptor de acetilcolina).
Uma característica adicional dos receptores de neurotransmissores é que eles estão sujeitos a
dessensibilização induzida pelo ligante, isto é, eles podem deixar de responder ao estímulo em seguida a
uma exposição prolongada a seus neurotransmissores.

Os neurotransmissores devem ser reconhecidos por receptores específicos, que norteiam suas ações
nas células pós-sinápticas. Também podem ser encontrados receptores pré-sinápticos, com função principal
de regular a secreção do neurotransmissor. São identificadas duas grandes categorias de receptores:
ionotrópicos (neurotransmissores de ação direta) e metabotrópicos (neurotransmissores de ação indireta).

Os receptores ionotrópicos estão relacionados a alterações nos canais iônicos e seus

neurotransmissores ligam-se diretamente a proteínas receptoras integradas aos canais citados, gerando
modificações na configuração destas e consequentemente, abertura ou fechamento do canal. Essa interação
caracterizará uma alteração rápida e de duração reduzida no potencial de membrana da célula pós-sináptica.

O potencial pós-sináptico pode ser excitatório, ocorrendo quando os íons se movimentam em

relação à membrana celular de modo a tornar o neurônio mais positivo interiormente. Tipicamente, os
canais ativados pelas proteínas receptoras serão catiônicos, ocasionando grande entrada, geralmente, de
íons sódio, contra uma pequena saída de íons potássio, com balanço final positivo para o interior celular. O
potencial pode ser também inibitório, quando o movimento de íons vem tornar a célula mais negativa
interiormente. Os canais aniônicos ativados geralmente transportam íons cloreto para dentro do neurônio,
causando uma hiperpolarização que impede que a célula atinja o limiar de ação e gere, consequentemente,
um potencial de ação.

Os receptores metabotrópicos, por sua vez, necessitam da produção de uma segundo mensageiro
para a ativação dos canais iônicos específicos. Dessa forma, a ligação com o neurotransmissor irá ativar a
resposta de uma proteína de membrana, a proteína G. Quando ativada essa proteína, sua subunidade alfa se
libera das subunidades beta e gama, migrando na membrana para ativar (em uma atividade à base de GTP)
a enzima adenilato ciclase, o que culmina com a produção do segundo mensageiro em questão: AMPc. O
efeito de excitação ou inibição induzido por essa forma de recepção indireta dos neurotransmissores gera
um potencial resultante mais lento e de maior duração.

Neurotransmissores como a acetilcolina, o glutamato, o ácido amino-gamabutírico (GABA) e a

serotonina podem ligar-se a proteínas de receptores ionotrópicos ou metabotrópicos, gerando respostas
diretas ou indiretas. As catecolaminas (como a dopamina), por sua vez, bem como os neuropeptídeos, irão
ocasionar somente respostas diretas.

Principais Neurotransmissores
Acetilcolina (ACh)

A acetilcolina (ACh) foi o primeiro neurotransmissor descoberto. Tem um papel importante tanto
no sistema nervoso central, como no sistema nervoso periférico (SNP). É um éster do ácido acético e da
colina, cuja ação é mediada pelos receptores nicotínicos e muscarínicos. É o único neurotransmissor
utilizado no sistema nervoso somático e um dos muitos neurotransmissores do sistema nervoso autônomo
(SNA). É também o neurotransmissor de todos os gânglios autônomos.
No sistema nervoso somático, a contração muscular ocorre devido à liberação desta substância pelas
ramificações do axônio.
Das colinas, é a mais importante e controla atividades de áreas cerebrais relacionadas com a
atenção, aprendizagem e memória. Por exemplo, durante a fase de sono profundo (sono REM), a
acetilcolina é liberada da ponte; em animais de laboratório, ao bloquear a liberação da acetilcolina, cria-se
um déficit na aprendizagem e memória (em alguns casos somente a colina é sugerida facilitar o processo de
aprendizado e memória); a Doença de Alzheimer está associada, em 90% dos casos, com perda de
neurônios colinérgicos no pró-encéfalo basal e hipocampo.
 No sistema vascular, age promovendo vasodilatação, diminuição da frequência cardíaca, dedução
de força de contração cardíaca e diminuição de condução nervosa nos nodos sinoatrial e atrioventricular.
A acetilcolina produz também o fechamento do esfíncter pós-capilar, causando enchimento dos
sinusóides venosos e extravasamento de líquidos, aumento do volume da submucosa e vasodilatação. Ativa
as glândulas serosas, com o conseqüente aumento das secreções, provocando a rinorréia.
No SNC, os sistemas acetilcolinérgicos existem no cerebelo, sistema reticular ascendente, tálamo e
córtex cerebral, com atividades excitatórias e inibitórias. Os neurônios que sintetizam e liberam ACh são
chamados neurônios colinérgicos.
Quando um potencial de ação alcança o botão terminal de um neurônio pré-sináptico, um canal de
cálcio controlado pela voltagem é aberto. A entrada de íons cálcio (Ca2+) estimula a exocitose de vesículas
pré-sinápticas que contém ACh, a qual é consequentemente liberada na fenda sináptica.
A colina participará de uma reação de acetilação com Acetil-CoA, por ação da enzima colina
acetiltransferase. As terminações nervosas, onde se processam essas sínteses, são ricas em mitocôndrias
que disponibilizam a Acetil-CoA necessária para a reação.
Como etapa final da síntese, ocorre a captação da acetilcolina pelas vesículas sinápticas, cujo transportador
conta com o gradiente de prótons para dirigir essa coleta.
Para que exerça sua função corretamente, a acetilcolina, bem como os demais neurotransmissores,
deve ser removida ou inativada de acordo com as demandas de tempo para cada resposta sináptica
específica pretendida. Portanto, atua nesse processo a enzima acetilcolinesterase, que catalisa a hidrólise da
acetilcolina, liberando colina no líquido extracelular, que pode ser reaproveitada para os processos se
síntese neuronais.
Dessa forma, essa enzima é capaz de modular a intensidade da resposta sináptica, por exemplo,
sabe-se, através de métodos biofísicos, que o tempo necessário para a hidrólise da acetilcolina na junção
neuromuscular é inferior a 1 milissegundo, uma vez que a remoção imediata é necessária para evitar a
difusão lateral e a ativação sequencial dos receptores envolvidos.
Duas classes principais de receptores de ACh foram identificadas com base em sua reatividade ao
alcalóide, muscarina, encontrada no cogumelo e à nicotina. Respectivamente, os receptores muscarínicos
(que apresentam cinco subtipos) e os receptores nicotínicos (que ainda se subdividem em neuronais e
musculares), sendo ambas as classes de receptores abundantes no cérebro humano.
Os receptores nicotínicos musculares são encontrados nas junções neuromusculares. São receptores
ionotrópicos e, portanto, a acetilcolina agirá de forma direta, promovendo a abertura de canais iônicos e
uma resposta rápida que ocasiona a contração muscular.
Os receptores muscarínicos, por sua vez, são do tipo metabotrópicos (ativadores de proteína G e da
produção de um segundo mensageiro), e a ACh pode atuar como neurotransmissor inibitório ou excitatório,
conforme a região de recepção. Os receptores muscarínicos encontrados no Sistema Nervoso Central e em
músculos controlados pela divisão parassimpática do Sistema Nervoso Autônomo promoverão ação
1indireta da acetilcolina, excitatória, que culmina com potenciais de ação para a contração dos músculos
lisos inervados. Aqueles encontrados em regiões determinadas do Sistema Nervoso Central e no coração,
promoverão uma ação indireta da acetilcolina para a inibição da célula pós-sináptica, causando
hiperpolarização e consequente efeito de diminuição da frequência cardíaca.

Noradrenalina ou Noraepinefrina

A noradrenalina é o principal neurotransmissor do sistema autônomo periférico simpático. Os

neurônios que segregam noradrenalina são denominados neurônios adrenérgicos.
Este neurotransmissor é encontrado no SNC, no tronco cerebral e no hipotálamo, e possui ação
depressora sobre a atividade neuronal do córtex cerebral. É uma das monoaminas que mais influenciam o
humor, ansiedade, sono e alimentação junto com a serotonina, dopamina e adrenalina. Produzido no locus
coeruleos, atua como mediador dos batimentos cardíacos, pressão sanguínea, conversão de glicogênio
em energia e outros. Tais efeitos são mediados por receptores alfa adrenérgicos. Além de ser um
hipertensor, possui efeito agonista alfa adrenérgico (aumenta a resistência vascular sistêmica, sem
aumentar significantemente o débito cardíaco).
A liberação da noradrenalina facilita a atenção e o alerta durante o dia. Durante o sono REM
os níveis de noradrenalina estão reduzidos; no estresse “crônico”, verifica-se redução na liberação da
noradrenalina, porém, no estresse “agudo” a noradrenalina é liberada da glândula adrenal e atua na
amplificação do sistema nervoso simpático; quanto ao humor, a depressão por redução na captação de
noradrenalina pode ser tratada com algumas drogas que evitam a sua recaptação; a noradrenalina
também é importante nos processos de aprendizado e memória.
A noradrenalina ou norepinefrina é um neurotransmissor metabolizado em produtos biologicamente
inativos por oxidação (catabolizada pela monoamina oxidase - MAO) e metilação (catabolizada pela
catecol-O-metiltransferase - COMT). MAO localiza-se na superfície externa das mitocôndrias e encontra-
se em altas concentrações nas terminações dos nervos que secretam norepinefrina. COMT também
encontra-se distribuída em grandes quantidades nas terminações nervosas e no fígado e rins. COMT
cataboliza principalmente a norepinefrina circulante a nível hepático.
Nas terminações nervosas, a norepinefrina é inicialmente inativada pela ação da MAO, em
compostos inativos que entram na circulação e são posteriormente metabolizados no fígado pela COMT. A
recaptação de norepinefrina da fenda sináptica é o principal mecanismo de remoção deste transmissor.
A noradrenalina do SNC provém da metabolização da dopamina pela ação da enzima dopamina
beta-hidroxilase que metaboliza, também, o 5-hidroxiptofano em 5-hidroxitriptamina ou, então, origina-se
da recaptura do neurotransmissor da fenda sináptica. A noradrenalina liberada na fenda sináptica tem um
desses destinos:
1- Excita um receptor pós-sináptico
2- É recapturada para o neurônio pré-sináptico
3- É metabolizada pela catecol-O- metiltransferase (COMT)
4- É metabolizada no líquido extracelular, dando como produtos finais o 3-metoxi-4-ácido
hidroximandélico (VMA) ou o ácido homovanílico (HVA).

Serotonina

Esta amina biogênica encontra-se no SNC, notadamente no tronco cerebral, amígdala, mesencéfalo,
núcleos talâmicos e no hipotálamo, possuindo tanto ação excitatória quanto inibitória.
Atualmente a Serotonina está intimamente relacionada aos transtornos do humor ou transtornos
afetivos, à ansiedade e à agressão. Pesquisas têm sugerido também a participação dos mecanismos
serotoninérgicos nos Transtornos de Ansiedade, particularmente nas crises de Ansiedade Generalizada.
Esta participação seria um complemento da atividade noradrenérgica, como sugerem evidências
neuroquímicas e farmacológicas.
Apesar de serem poucos os neurônios no nosso cérebro com capacidade para produzir e liberar
serotonina, existe um grande número de células que detectam esse neurotransmissor. Desse modo, a
serotonina desempenha um importante papel no funcionamento do nosso sistema nervoso e existem
numerosas patologias relacionadas com alterações na atividade desse neurotransmissor.
A serotonina parece ter funções diversas, como o controle da liberação de alguns hormônios e a
regulação do ritmo circadiano, do sono e do apetite, entre outras. Diversos fármacos que controlam a ação
da serotonina como neurotransmissor são atualmente utilizados, ou estão sendo testados, em patologias
como a ansiedade, depressão, obesidade, enxaqueca e esquizofrenia, entre outras. Drogas como o ecstasy e
o LSD "mimetizam" alguns dos efeitos da serotonina em algumas células alvo. No caso do ecstasy, faz com
que as células transportadoras das moléculas de serotonina façam o processo inverso, e as moléculas de
serotonina sejam novamente capturadas pelos receptores de serotonina, repetindo o efeito
desnecessariamente.
A diminuição da liberação de serotonina no sistema nervoso central está associada a desordens de
humor e depressão. Costuma-se tratar os pacientes com medicamentos que bloqueiam a recaptação da
serotonina para o terminal pré-sináptico. Associada à redução nos níveis de serotonina no sistema nervoso
central, a desordem obsessiva compulsiva, é geralmente tratada por meio da inibição da recaptação da
serotonina.O apetite é reduzido por drogas que elevam a serotonina no encéfalo. O comportamento
agressivo e suicida tem sido associado a reduzidos níveis de serotonina no encéfalo. A latência de sono
(tempo que a pessoa levar para dormir) é diminuída com “triptofano”, um aminoácido necessário para a
síntese de serotonina (esse dado sugere que a serotonina pode ter um papel importante na indução do sono).
As sinapses serotoninérgicas estão presentes no córtex cerebral e estão envolvidas nos processos de
percepção também.
A serotonina (5-hidroxitriptamina, 5HT) é formada pela hidroxilação e descarboxilação do
triptofano. A mais alta concentração de 5HT (90%) é encontrada nas células enterocromafinas do trato
gastrointestinal. A maioria do restante do 5HT corporal é encontrada nas plaquetas e no SNC. Os efeitos do
5HT são sentidos de maneira mais proeminente no sistema cardiovascular, com efeitos adicionais no
sistema respiratório e nos intestinos. A vasoconstrição é a resposta clássica à administração de 5HT.
Os neurônios que secretam 5HT são denominados serotonérgicos. Em seguida a liberação de 5HT,
uma certa porção é absorvida pelo neurônio pré-sináptico serotonérgico de modo similar aquele da
reutilização da norepinefrina.
A função da serotonina é exercida graças a sua interação com receptores específicos. Vários
receptores de serotonina foram clonados e identificados como 5HT1, 5HT2, 5HT3, 5HT4, 5HT5, 5HT6, e
5HT7. Dentro do grupo 5HT1 existem os subtipos 5HT1A, 5HT1B, 5HT1D, 5HT1E, e 5HT1F. existem três
subtipos 5HT2, o 5HT2A, o 5HT2B, e 5HT2, assim como dois subtipos 5HT5, o 5HT5a e o 5HT5B. A maioria
desses receptores está acoplada a proteínas G que afetam a atividade da adenilate ciclase ou da fosfolipase
Cg. A classe dos receptores 5HT3 são canais iônicos.
Alguns receptores de serotonina são pré-sinápticos e outros pós-sinápticos. Os receptores 5HT2A
são mediadores da agregação plaquetária e da contração dos músculos lisos. Supõe-se que os receptores
5HT2C estão envolvidos no controle alimentar, dado que camundongos desprovidos desse gene tornam-se
obesos pela ingestão de alimentos e são também sujeitos a ataques fatais. Os receptores 5HT 3 estão
presentes no trato intestinal e estão relacionados a vomitação. Também presentes no trato gastrointestinal
estão os receptores 5HT4, onde funcionam na secreção e nos movimentos peristálticos. Os receptores 5HT6
e 5HT7 estão distribuíos por todo o sistema límbico cerebral e os receptores 5HT6 apresentam uma alta
afinidade por drogas antidepressivas.

Dopamina
O sistema neuronal que tem como neurotransmissor a dopamina recebe o nome de sistema
dopaminérgico. O sistema dopaminérgico no SNC predomina no núcleo caudato, na área estriada, no
sistema mesolímbico, na região hipotalâmico-hipofisária e na medula espinhal.
A dopamina é um tipo de neurotransmissor inibitório derivado da tirosina e classificado no
grupo das aminas. Produz sensações de satisfação e prazer, além de manter o controle motor em
muitas áreas encefálicas e dos níveis de estimulação.
A doença de Parkinson acontece devido degeneração de neurônios dopaminérgicos oriundos da
substância negra, que enviam suas projeções para o estriado, o qual está envolvido no controle motor do
movimento. Ela é tratada com L-DOPA, o precursor da dopamina no encéfalo. Já a esquizofrenia é uma
patologia causada pelo excesso de dopamina liberada para o terminal pós-sináptico. Há a hipótese que
existe uma excessiva estimulação dopaminérgica no lobo frontal (causado talvez pela ativação de gens). É
tratada por drogas que bloqueiam a ligação da dopamina no receptor pós-sináptico. Além dessas patologias,
a dopamina também está relacionada ao transtorno do déficit de atenção com hiperatividade e à
psicose.
Com o objetivo de tratar doenças relacionadas a falta desse neurotransmissor poderia se pensar em
injetar dopamina na veia do paciente, porém aumento da pressão arterial e do batimento cardíaco, podendo
levar ao infarto do miocárdio, são conseqüências que atrapalham este método. Além disso, existe o fato
que, provavelmente ainda mais importante, a dopamina não é capaz de ultrapassar a barreira
hematoencefálica, mas para isso pode-se injetar L-DOPA (levodopa) no seu lugar, graças ao fato de ela ser
precursora da dopamina. No caso contrário a este (alta produção) são usados medicamentos capazes de
inibir a produção do neurotransmissor ou que bloqueiam os receptores dele.
A dopamina, uma catecolamina precursora de noradrenalina e adrenalina, é um neurotransmissor
produzido no sistema nervoso central (substancia negra e área tegumentar ventral - VTA) e na medula
das glândulas adrenais, sendo também liberada pelo hipotálamo como uma neurohormônio, que tem
importante função no cérebro, assim como está relacionado ao comportamento e à cognição, à
sensação de motivação e “recompensa”, ao sono, ao humor, à atenção, ao aprendizado, à inibição da
produção de prolactina, ao controle do vômito, à dor.
Atua como neurotransmissor na ativação dos receptores de dopamina (D1, D2, D3, D4 e D5) sendo
que sua inativação é feita por recaptacão neuronal (Reabsorção do neurotransmissor por proteínas de
membrana) e consequente quebra enzimática (catecol-O-metil transferase e monoamina oxidase).
Neurônios dopaminérgicos, do sistema neurotransmissor, originários da substância negra e VTA,
projetam seus axônios para partes do cérebro por 4 grandes sistemas: mesocortical, mesolímbico,
nigrostriatal e tuberoinfundibular.
Depois de sintetizada, a dopamina é armazenada dentro de vesículas nas sinápticas. Quando chega
um impulso elétrico na sinapse, essas vesículas dirigem-se para a periferia do neurônio e liberam seu
conteúdo na fenda sináptica. A dopamina aí libertada atravessa essa fenda e se liga aos seus receptores
específicos na membrana do próximo neurônio. O neurônio que secreta a dopamina é chamado de neurônio
pré-sináptico, porque a recebe antes da sinapse e o que recebe a dopamina é chamado de neurônio pós-
sináptico.
Uma série de reações ocorre quando a dopamina ocupa seus receptores (receptores dopaminérgicos)
no neurônio pós-sináptico: alguns íons entram e saem desse neurônio e algumas enzimas são libertadas ou
inibidas.
Após cumprir sua função (estimular o neurônio seguinte) a Dopamina é recapturada pelo neurônio
Pré-Sináptico (o mesmo que a secretou) através de proteínas chamadas de transportadores de Dopamina,
localizadas neste mesmo neurônio.

Glutamato

O principal neurotransmissor excitatório do sistema nervoso. O glutamato atua em duas classes de

receptores: os ionotrópicos (que quando ativados exibem grande condutividade a correntes iônicas) e os
metabotrópicos (agem ativando vias de segundos mensageiros). Os receptores ionotrópicos de glutamato
do tipo NMDA são implicados como protagonistas em processos cognitivos que envolvem a aquisição de
memória e o aprendizado. O glutamato é o principal neurotransmissor do encéfalo. A atuação do
glutamato é fundamental no processo de memória. Curiosamente, o glutamato também está envolvido no
processo de suicídio celular, uma vez que o excesso de glutamato é neurotóxico e mata a célula por excesso
de influxo de cálcio.
A Doença do Lou Gherig (ALS), doença em que o glutamato é produzido em grande quantidade,
causa morte neuronal da medula espinhal e do tronco cerebral.
O principal neurotransmissor excitatório do SNC é sintetizado a partir de glutamina, por ação da
enzima glutaminase. Pode ser sintetizado, também, a partir do α-cetoglutarato, um intermediário do ciclo
de Krebs, por ação da enzima GABA transaminase, que o converte em glutamato. Encontra-se amplamente
distribuído no cérebro e demais regiões do SNC, e é armazenado em vesículas nas sinapses.
Entre os receptores para o glutamato, encontramos receptores ionotrópicos: ácido α-amino-3-
hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiônico (AMPA), cainato e N-metil-D-aspartato (NMDA). Os receptores
cainato e AMPA medeiam a despolarização rápida na maioria das sinapses no cérebro e na medula
espinhal, geralmente associados a canais de influxo de íons sódio. Os receptores NMDA, por sua vez,
relacionam-se à entrada de íons cálcio na célula, sendo controlados pelo ligante (glutamato) e também por
voltagem. Isso acontece porque esses receptores (que se encontram bloqueados por magnésio nos
potenciais de membrana em repouso) requerem, para sua ativação, não apenas a ligação do glutamato, mas
também a despolarização simultânea da membrana pós-sináptica conseguida pela ativação de receptores
AMPA e cainato em sinapses próximas de neurônios de entrada diferentes. Assim, percebe-se que os
receptores NMDA são ativados, em geral, quando da descarga simultânea de dois ou mais neurônios
distintos.
Também são encontrados receptores metabotrópicos, acoplados a proteínas G, que são subdivididos
em três grupos (mGlu I, II e III) e que possuem atividade mais expressiva em termos pré-sinápticos, para
regulação por feedback da liberação do neurotransmissor.
Acredita-se que o glutamato atue na memória e cognição do indivíduo, fato que pode ser
relacionado à participação do receptor NMDA na plasticidade sináptica (alteração da “força sináptica”, ou
seja, da capacidade de excitação ou inibição da célula pós-sináptica) e na indução da potencialização de
longo prazo (LTP), que se refere a um aumento prolongado (horas a dias) na magnitude de uma resposta
pós-sináptica a um estímulo pré-sináptico. A interferência do GLU no desenvolvimento neural, no
aprendizado e na memória, na epilepsia, na isquemia neural, na tolerância e na dependência a drogas, na
dor neuropática, na ansiedade e na depressão tem limitado o uso de compostos que agem nos receptores de
GLU, quando existe a necessidade de ações mais seletivas dessas drogas. Dados pré-clínicos em roedores e
humanos têm mostrado que compostos que reduzem a ativação do GLU, pelo bloqueio dos seus receptores
ou através da redução da sua liberação dos terminais, produzem um perfil ansiolítico em modelos de
ansiedade. A aplicação desses compostos em áreas específicas do cérebro, envolvidas na mediação do
comportamento defensivo, tal como a substância cinzenta periaquedutal dorsal, também reproduzem o
mesmo perfil ansiolítico de ação.
Após sua atividade no receptor, glutamato é retirado ou recaptado da fenda sináptica através de
proteínas transportadoras, localizadas na membrana de células gliais e no neurônio pré-sináptico,
garantindo assim a homeostase. Processa-se, então, dentro da célula glial, o início de uma via de
reutilização através da conversão do glutamato em glutamina (enzima glutamina sintetase). A glutamina é
transportada através da membrana da célula glial para o neurônio pré-sináptico e então convertida em
glutamato pela enzima glutaminase para ser estocado novamente em vesículas. A ação reversa, em
condições patológicas, desses transportadores de recaptação pode levar a uma condição conhecida por
excitotoxicidade, na qual a excessiva entrada de íons na célula pós-sináptica, notadamente íons cálcio, é
capaz de ativar mecanismos apoptóticos.

GABA

Esse neurotransmissor é sintetizado a partir do glutamato, por ação da enzima glutamato

descarboxilase. Consiste no principal neurotransmissor inibitório do Sistema Nervoso Central, mediando as
ações inibidoras dos interneurônios locais no cérebro, podendo mediar a inibição pré-sináptica dentro da
medula espinhal. Também atua dentro do córtex cerebral e entre o núcleo caudado e a substância negra.
Encontra-se estocado em vesículas e sua liberação está correlacionada com a freqüência de
estimulação do nervo. Dado um determinado estímulo, o GABA é liberado na fenda sináptica para atuar
em seus receptores específicos no neurônio pós-sináptico, e após sua atividade é recaptado. Ao contrário da
neurotransmissão glutamatérgica, a ação do GABA em seus receptores resulta em hiperpolarização de
membrana.
Interage com receptores pós-sinápticos de dois tipos principais: GABAa, ionotrópico,
correspondente a um canal de íons cloreto, que provoca hiperpolarização da célula pós-sináptica,
dificultando o alcance do limiar de despolarização e diminuindo, portanto, a condução neuronal (inibição);
GABAb, metabotrópico, que se encontra indiretamente acoplado tanto às vias bioquímicas quanto à
regulação de canais iônicos. Encontra-se assim, entre diversas outras ações, relacionado aos processos de
ansiedade e regulação do tônus muscular (prevenindo hipertonia), a inibição de sua síntese pode levar a
fenômenos de estimulação intensa, a qual pode ser manifestada através de convulsões.
 Responsável pela sintonia fina e coordenação dos movimentos, entres outros. Há hipóteses que a
deficiência de GABA leva a algumas formas de esquizofrenia. Nesse sentido a deficiência da inibição
GABAérgica seria o distúrbio primário para a atividade estriatal dopaminérgica excessiva no transtorno.
Drogas como o Valium, ressaltam o efeito do GABA na sinapse.

A ansiedade talvez seja a principal patologia associada a disfunções tanto de mecanismos inibitórios
mediados por GABA quanto de mecanismos excitatórios mediados pelo L-glu. São duas as razões que
levam o GABA a figurar como neurotransmissor candidato a estar envolvido nessa condição: 1) é um
neurotransmissor que se encontra em apreciáveis concentrações no sistema límbico, 2) os
benzodiazepínicos - compostos preferenciais no tratamento da ansiedade - atuam em receptores específicos
localizados em complexos macromoleculares que têm nos receptores GABA o seu principal efetor. A
deficiência de mecanismos mediados por GABA pode estar subjacente a certas manifestações da
ansiedade.

Alterações em mecanismos mediados por GABA podem também contribuir para o aparecimento da
esquizofrenia. Uma das razões disso está em que o GABA é um dos principais neurotransmissores
envolvidos nos chamados filtros sensório-motores (sensorimotor gating), que funcionam em circuitos
tálamo-córtico-palidais selecionando as informações que chegam ao nosso cérebro e para as quais é
necessário acionar os programas de ação apropriados para elaborar e gerar as respostas adequadas a elas.

A finalização das ações do GABA na fenda sináptica (recaptação) é realizada através de

transportadores específicos, localizados na membrana dos terminais pré-sinápticos e células gliais, e o seu
catabolismo é realizado pela enzima GABA transaminase (GABA-T). O semialdeído succínico, produto do
catabolismo, é oxidado em ácido succínico, que por sua vez na mitocôndria é convertido em -
cetoglutarato. Novamente, a ação da GABA-T, converte o -cetoglutarato em L-glu pela trasaminação, e
posteriormente o L-glu é convertido em glutamina, pela ação da glutamina sintetase, para ser transportada
da célula glial para o neurônio pré-sináptico. No neurônio pré-sináptico, a glutaminase converte a
glutamina em L-glu, e este sofre ação da glutamato descarboxilase para a produção e estoque do GABA em
vesículas.

Dependendo da maneira como os neurônios GABAérgicos estão organizados em uma determinada

estrutura o seu papel funcional pode ser diferente do que se imagina. Por exemplo, a substância negra
possui neurônios GABAérgicos na sua parte reticulada (pars reticulata-SNpr) que se projetam para o teto
mesencefálico - onde se encontram a substância cinzenta periaquedutal e os colículos -, região conhecida
por possuir substratos neurais responsáveis pela geração e elaboração do medo. Acredita-se que estes
neurônios GABAérgicos de projeção inibem estes substratos neurais do medo no teto mesencefálico.
Assim, se um agonista de receptores GABAérgicos (por exemplo, o muscimol) for injetado na SNpr
ocorrerá o processo conhecido como “inibição da inibição” com a conseqüente manifestação de respostas
defensivas ,refletindo o aumento do medo gerado pela remoção dos mecanismos inibitórios provenientes da
SNpr.

Sabe-se que neurônios excitatórios mediados pelo L-glu provenientes do córtex se projetam em
neurônios GABAérgicos no estriado. Disfunção nesses mecanismos podem causar uma hiperatividade dos
neurônios GABAérgicos, que resultaria na sua degeneração ou destruição, reduzindo o freio estriado-
talâmico sobre o córtex motor. Distúrbios nesses mecanismos podem estar na origem da Coréia de
Huntington. O funcionamento normal do SNC requer um balanço entre a excitação e a inibição. Esta
homeostase que mantém ou restaura o balanço entre a excitação e inibição, se justifica, pois a excitação
excessiva pode causar disfunções e morte neuronial. Assim, a homeostase entre as vias excitatória e
inibitória em um mesmo neurônio é relevante, não apenas para a manutenção da neurotransmissão em
condições normais, mas também para a sobrevivência do neurônio. Entretanto, o balanço entre a excitação
e inibição, pode variar de neurônio para neurônio.