Aspectos Tericos da Ao dos Frmacos

Prof. MSc. Rayster Gonalves Spala

Estrutura Atividade
Classificados de acordo com o modo que exercem a

atividade biolgica;
Estruturalmente Inespecficos;
Estruturalmente Especficos;

Frmacos Estruturalmente Inespecficos

So aqueles em que a ao biolgica no est diretamente

ligada estrutura qumica especfica do frmaco, e sim s suas propriedades fsico-qumicas;

Frmacos Estruturalmente Inespecficos

Teoria aceita pelos seguintes motivos; Atuam em doses relativamente elevadas; Embora apresentem estruturas qumicas muito variadas, sem nenhuma relao entre si, podem provocar reao biolgica semelhante; Pequenas alteraes em sua estrutura qumica, no resultam em alteraes acentuadas na ao biolgica.

Frmacos Estruturalmente Especficos

So aqueles cuja ao biolgica decorre essencialmente

de sua estrutura qumica tridimensional, que deve adaptar-se estrutura qumica tridimensional dos receptores existentes no organismo, formando um complexo com eles.

Frmacos Estruturalmente Especficos

Teoria aceita pelos seguintes motivos; So eficientes em concentraes menores do que os frmacos estruturalmente inespecficos; Apresentam caractersticas estruturais em comum (estrutura fundamental, grupos funcionais e orientao espacial) responsvel pela ao biolgica anloga que produzem; Pequenas alteraes em sua estrutura qumica resultam em alteraes significativas na atividade farmacolgica, obtendo-se assim compostos que tm ao desde antagnica at anloga do frmaco matriz

Propriedades Fsico-qumicas e Atividade Farmacolgica

1870 Resposta Biolgica era funo

da Estrutura Qumica;

Atualmente estudos sobre relao

estrutura qumica farmacolgica;

atividade

Fraser

Crum-Brown

Parmetros

que representam atividade fsico-qumicas;

Solubilidade; Eletrnicos empricos; Eletrnicos semi-empricos; Estricos;

Parmetros de Solubilidade
Medem o grau de atrao dos frmacos pelos lipdios e pelas

regies hidrofbicas das macromolculas, ou seja a interao entre regies hidrofbicas do frmaco e do receptor. Grupos Hidroflicos;
-OSO2ONa, -COONa, -SO2Na, -OSO2H e SO2H;

-OH, -SH, -O-, =CO, -CHO, -NO2, -NH2, -NHR, -NR2, -CN,

-CNS, -COOH, -COOR, -OPO3H2, -OS2O2H, -Cl, -Br e I; Ligaes Insaturadas;

Grupos Lipoflicos;
Cadeias de hidrocarbonetos alifticos, grupos arilalqulicos e

grupos de hidrocarbonetos policclicos;

Parmetros Eletrnicos Empricos

Devido natureza parcialmente lipdica das membranas

biolgicas, a passagem dos frmacos atravs das mesmas facilitada quando apresentam lipossolubilidade alta; Esta, passagem influenciada pelo pH do meio e pelo grau de dissociao cida (pKa) do frmaco; Em geral, os frmacos atravessam as membranas celulares nas formas no-dissociadas, como molculas ntegras, e atuam nas formas dissociadas;

Parmetros Eletrnicos Semi-Empricos

Relacionam-se com os eltrons , visto que os mesmos

por serem deslocalizados, condicionam a maioria das propriedades fsico-qumicas das molculas;

Parmetros Estricos
Representam a forma e o tamanho do substituinte

introduzido na molcula do composto matriz;

Mtodos para Estudar as relaes entre estrutura e atividade (SAR)

A atividade biolgica das substncias qumicas no se

deve a uma s, mas a todas as propriedades fsicoqumicas da molcula; Classificao;

Mtodo De Novo;

Mtodo de Hansch;
Reconhecimento de padro; Anlise de grupo;

Modelos de Qumica Quntica;

Mtodo De Novo
Este mtodo emprico baseia-se num modelo matemtico

aditivo em que se presume que um substituinte determinado numa posio especfica contribui aditiva e constantemente para a atividade biolgica de uma molcula numa srie de compostos quimicamente relacionados. Diversos tipos de frmacos foram submetidos a esse mtodo, com resultados relativamente satisfatrios: antineoplsicos, hipoglicemiantes e tetraciclinas.

Mtodo de Hansch
um mtodo mais perfeito do que o mtodo De Novo.

Baseia-se em parmetros fsico-qumicos. Pois os processos biolgicos apresentam natureza fsico-qumica;

Em geral, estuda 2 processos; Deslocamento do frmaco desde o local de administrao at o local de ao; Ocorrncia de reao fsica ou qumica nos stios receptores;

Reconhecimento de Padro
A partir de informaes acumuladas, se reconhecem

padres entre as propriedades fsico-qumicas das molculas de frmacos e suas atividades biolgicas correspondentes.

Diversas classes de frmacos j foram estudadas por este

mtodo: analgsicos, anticolinrgicos, anticonvulsivantes, antidepressivos, anti-histamnicos, antineoplsicos, antipsicticos, hipnticos, neurolpticos e sedativos. A taxa de predio correta tem sido da ordem de 80 a 85%.

Anlise de Grupo
A anlise de grupo constitui refinamento do mtodo de

Hansch e pode ser empregada em conexo com ele.

Consiste em juntar os possveis substituintes em grupos,

de modo que, uma vez introduzidos na molcula prottipo, forneam a quantidade mxima de informaes, com a finalidade de estabelecer mais rapidamente uma relao estrutura atividade vivel.

Modelos de Qumica Quntica

Utilizam-se de clculos de orbital molecular, efetuados por

computadores, dada a enorme quantidade de parmetros considerados;

Utilizados para o seguinte fim;

Determinar as distncias interatmicas e a densidade eletrnica

em molculas de interesse biolgico; Estudar a estereoqumica de macromolculas e a conformao preferida de vrios compostos biologicamente ativos; Fornecer explicao racional para as atividades de certos compostos e gerar hipteses para o mecanismo de ao, aos nveis molecular e eletrnico, de vrios grupos de frmacos;

Modelos de Qumica Quntica

Utilizados para o seguinte fim;
Propor topografia para os hipotticos receptores de diversas

classes de frmacos e deduzir indiretamente como se daria a interao frmaco-receptor aos nveis molecular e eletrnico; Planejar novos frmacos em bases racionais, e que sejam mais especficos e mais potentes.
2 ndices mais utilizados;
HOMO; LEMO;

Efeitos Farmacolgicos de Grupamentos Especficos

Efeitos gerais de grupamentos;
A atividade biolgica de frmacos estruturalmente especficos

depende diretamente de seu tamanho, forma e distribuio eletrnica.

Estrutura como um todo;
Exercem 2 tipos de efeitos;
Estricos;
Eletrnicos;

So importantes por;
Ser essenciais para a manifestao de determinada ao biolgica, em

razo de sua reatividade qumica ou da disposio espacial; Modificar a intensidade de determinada ao biolgica;

Grupos cidos e Bsicos (COOH e NH2)

Devido sua polaridade, os grupos cidos e bsicos

determinam as caractersticas fsico-qumicas dos frmacos em que esto presentes, influindo decisivamente nas atividades biolgicas; Grupos cidos, como SO3H tripanomicida e quimioterpicos; steres alqulicos lipossolubilidade e atividade anestsica local; Amidas atividade biolgica de frmacos estruturalmente inespecficos. Ponte de hidrognio atividade narctica; Bases fortes reduzida atividade biolgica; Aminas 4, 1,2,3 protonada ligam-se a grupos negativos dos receptores

Grupos Hidroxila (OH)

2 efeitos farmacolgicos principais; Alterao das propriedades fsicas (melhorando a solubilidade do composto); Modificao da reatividade qumica (interao frmaco receptor);

Grupo Nitro (NO2)

Entre os vrios efeitos exercidos pelo grupo nitro, os

principais so: fsico-qumicos, bioqumicos e farmacolgicos. Fornece atividade antiparasitria, bactericida e mutagnica aps sua reduo via enzimtica. O grupo nitro aumenta a lipossolubilidade da molcula do frmaco, portanto, geralmente, os compostos nitrados permanecem no organismo por mais tempo do que os seus anlogos no-nitrados e, por esta razo, suas aes teraputicas e txicas so mais persistentes.

Grupo Nitro (NO2)

A ao quimioterpica dos compostos nitrados

conseqncia de sua reduo aminas;

Aspectos Esteroqumicos de Frmacos

Complementaridade entre Frmaco e Receptor;
Receptor de natureza proteica;

Estrutura semi-rgida;

Grupos funcionais comuns dispostos no espao de maneira

anloga; Quanto maior for o grau de complementaridade, maiores sero a especificidade e a atividade do frmaco; A atividade dos frmacos depende de 3 fatores estruturais:
Estereoqumica da molcula; Distncia entre tomos ou grupos;

Distribuio e configurao eletrnicas;

Distncias Interatmicas.
Em muitos casos as distncias entre os grupos funcionais

em determinados frmacos so crticas para atividade biolgica tima.

Isso constitui mais um indcio de que tais frmacos so

estereoespecficos, isto , a ao por eles produzida resulta da complexao com receptores orgnicos.
Ex: Antiinflamatrios

Distribuio Eletrnica
A distribuio eletrnica num composto qumico determina

muitas propriedades fsico-qumicas, tais como carga eletrnica, fora de ligao, distncias interatmicas, carter da ligao, constantes de dissociao, espectros de absoro eletrnica, reatividade qumica e capacidade de formar complexos. Determina, tambm, em grande parte, a ao biolgica produzida por este mesmo composto. O estudo desta distribuio eletrnica deu origem Farmacologia Quntica;

Interao Frmaco Receptor

A complexao do frmaco com grupos qumicos especiais do

receptor, resulta numa seqncia de alteraes qumicas ou conformacionais que causam ou inibem reaes biolgicas; A capacidade do frmaco de adaptar-se ao receptor depende das caractersticas estruturais, configuracionais e conformacionais de ambos, frmaco e receptor;

Ligaes fracas
Em geral, as ligaes que se estabelecem entre o frmaco e o

receptor so relativamente fracas: inicas, polares, pontes de hidrognio, transferncia de carga, hidrofbicas, van derWaals; Ligao reversvel;

Ligaes fortes
H ocasies, porm, em que se almeja que os efeitos

produzidos pelos frmacos sejam prolongados e at irreversveis, como no caso de quimioterpicos, que exercem ao txica (prolongada) contra organismos patognicos e outras clulas estranhas ao nosso organismo. Tal interao com o receptor feita por ligaes covalentes;

Teoria da Ao dos Frmacos

Teoria da ocupao;

Teoria da velocidade;
Teoria do encaixe induzido;

Teoria da perturbao macromolecular;

Teoria da Ocupao
Esta teoria afirma, que o efeito farmacolgico diretamente

proporcional ao nmero de receptores ocupados pelo frmaco; Para que um composto qumico apresente atividade biolgica preciso que o mesmo tenha afinidade pelo receptor e atividade intrnseca, que a capacidade do complexo frmaco-receptor em produzir o efeito biolgico.

Teoria da Charneira
Tipo de teoria da ocupao;

Baseia-se na hiptese de que existem 2 centros no

receptor farmacolgico:
Especifico ou crtico;

Inespecfico, ou no-crtico;

Teoria da Velocidade
Esta teoria no exige a formao de um complexo estvel

para a ativao do receptor por parte de um frmaco, pois a atividade farmacolgica funo somente da velocidade de associao e dissociao entre as molculas do frmaco e os receptores e no da formao do complexo frmacoreceptor; Considera velocidade de associao e dissociao; Agonistas dissociao mais rpida; Antagonistas dissociao lenta;

Teoria do Encaixe Induzido

Baseia-se na idia de que centro ativo de uma enzima

cristalina isolada no precisa ter necessariamente topografia complementar do substrato, pois adquire tal topografia somente aps interagir com o substrato, que lhe induz tal alterao conformacional; Tanto frmaco quanto o receptor apresentam estruturas maleveis;

Teoria da Perturbao Macromolecular

muito semelhante teoria do encaixe induzido, levando em

conta a adaptabilidade conformacional na interao do frmaco com o receptor, sendo 2, os tipos gerais de perturbao que podem ocorrer no complexo;
Perturbao conformacional especfica;
Perturbao conformacional inespecfica;

Mecanismo de Ao dos Frmacos

Os frmacos, em sua vasta maioria, atuam ao nvel

molecular por um dos seguintes mecanismos: ativao ou inibio de enzimas, supresso da funo gnica, antagonismo metablico, quelao, modificao da permeabilidade das membranas biolgicas e ao inespecfica.

Ativao de Enzimas
Os frmacos podem fornecem ons que podem; Interagir com um inibidor da enzima e assim impedir

que este a inative; Interagir diretamente com a enzima e alterar-lhe a conformao e a carga no sentido de ativ-la;

Inibio de Enzimas
Pode ser reversvel ou irreversvel, dependendo do alvo que se

quer alcanar; H 2 tipos principais de inibio; Competitiva; No competitiva;

Inibio Alostrica
O antimetablito composto de estrutura qumica

semelhante de um dado metablito e essa caracterstica de complementaridade permite que ele se combine com o centro ativo de uma enzima especfica, interferindo na ligao enzima-substrato; Portanto, o inibidor alostrico no precisa apresentar nenhuma semelhana estrutural com o substrato, porque o centro alostrico e o centro cataltico esto situados em pores diferentes da enzima.

Frmacos Supressores da Funo Gnica

Podem atuar como;
Inibidores da biossntese dos cidos nuclicos; so poucos usados na teraputica, devido sua alta toxicidade, e interao tanto com os processos bioqumicos do parasito quanto do hospedeiro.

Inibidores da sntese protica; interferem com a traduo da mensagem gentica.

Antagonismo.
quando o efeito farmacolgico de 02 frmacos menor

que o efeito dos frmacos isolados;

Existem 05 tipos de antagonismo;
Farmacolgico;

Fisiolgico;
Funcional;

Metablico;
Qumico;

Antagonismo Farmacolgico
Ocorre entre o agonista e seu antagonista, onde este ltimo

reduz ou impede o efeito do causado pelo primeiro (a nvel do receptor), e pode ser de 02 tipos: competitivo e no competitivo.

Antagonismo Fisiolgico
Ocorre entre 02 frmacos agonistas que tenham efeitos

farmacolgicos opostos que se equilibram, e por isso, so denominados antagonistas verdadeiros;

Insulina X Glucagon;

Antagonismo Funcional
Ocorre entre 02 frmacos agonistas que atuam sobre o

mesmo sistema enzimtico, mas em sentidos opostos no desencadeamento de uma dada resposta celular.

Antagonismo Metablico
O antagonista um anlogo estrutural do metablito

normal da clula e inibe a ao do metablito normal competindo pelo mesmo receptor celular;
Podem ser de 2 tipos;

Antimetablito Clssico; Antimetablito No Clssico;

Antagonismo Qumico
O antagonista interage quimicamente com o agonista

inativando-o e produzindo substncias txicas ou pouco txicas;

Cu++ e enzimas;