SUBUNIDADE V – P1
 Conhecer os princípios e objetivos da tecnologia
farmacêutica;
TECNOLOGIA FARMACÊUTICA
O termo “delineamento de formas farmacêuticas” é usado
em Farmácia e nas Ciências Farmacêuticas para abranger
uma ampla gama de áreas, todas associadas às etapas a que
um fármaco é submetido, do começo ao fim de seu
desenvolvimento. Isso engloba as etapas que se seguem a
partir da descoberta ou da síntese do fármaco, seu
isolamento e sua purificação, além de ensaios sobre os
efeitos farmacológicos benéficos e a ausência de efeitos
toxicológicos graves. Em resumo, delinear formas
farmacêuticas significa transformar uma droga ou um
fármaco em medicamento.
A palavra “droga” é utilizada como sinônimo de substância
contida num medicamento, que exerce efeito farmacológico
sobre um sistema biológico promovendo mudança de suas
funções. O delineamento de formas farmacêuticas preocupa-
se com aspectos científicos e tecnológicos relacionados com
o projeto e a fabricação de formas farmacêuticas, e
apresenta os seguintes componentes:
• A compreensão dos princípios básicos de físico-química
necessários para o delinemaento eficiente das formas
farmacêuticas (delineamento físico).
• A compreensão relevante dos sistemas do corpo e de como
os fármacos chegam lá após a administração
(biofarmacêutica).
• O delineamento e a formulação de medicamentos
(delineamento da forma farmacêutica).
• O preparo de medicamento em pequena (composição),
intermediária (em escala piloto) e grande escalas (tecnologia
farmacêutica).
• A prevenção e a eliminação de microrganismos em
medicamentos (microbiologia farmacêutica e esterilização).
• Os testes de desempenho do produto (teste de dissolução,
liberação do fármaco e estabilidade).
Os medicamentos são sistemas de liberação de fármacos, ou
seja, constituem um meio de administrar um fármaco de
maneira segura, eficaz, precisa, reprodutível e prática ao
organismo. No delineamento de formas farmacêuticas,
existem três aspectos principais a serem considerados:
1. As propriedades físico-químicas do próprio fármaco.
2. As considerações biofarmacêuticas, como o motivo pelo
qual a via de administração afeta a velocidade e a extensão
da absorção de um fármaco no organismo.
3. Os aspectos terapêuticos da doença a ser tratada, que
determinam qual tipo de forma farmacêutica é mais
adequado e quais são as possíveis vias de administração e a
frequência de dosagem do fármaco em questão.
 Estudar os ensaios de pré-formulação, sua finalidade
no desenvolvimento do medicamento e sua influência na
etapa clínica e pré-clínica;
PRÉ-FORMULAÇÃO
É a etapa no desenvolvimento de fármacos e formas
farmacêuticas que precede a formulação propriamente dita.
A pré-formulação tem como objetivo otimizar o processo de
transformar um fármaco candidato em um produto
farmacêutico. Para isso, são determinadas as propriedades
físico-químicas do fármaco candidato. Os dados gerados
nessa etapa permitem que se tomem decisões a respeito da
provável facilidade de formulação de cada fármaco
candidato, indicam a forma farmacêutica mais apropriada e
evidenciam quaisquer potenciais problemas com a
processabilidade. As propriedades físico-químicas são
divididas em:
o Intrínsecas: São inerentes à molécula e, portanto, só
podem ser alteradas por modificação química.
o Derivadas: É resultado de interações intermoleculares e,
portanto, podem ser afetadas pela forma no estado sólido,
pela forma física e pelo ambiente, entre outros fatores.
CARACTERIZAÇÃO
A espectroscopia ultravioleta (UV) é a primeira escolha de
ensaio, por razões de familiaridade, de custo, do pequeno
volume de solução necessário e do fato de que a maioria dos
fármacos contém ao menos um grupamento funcional que
absorve na região UV (190–390 nm). A excitação do soluto
com o comprimento de onda apropriado reduzirá a
quantidade de luz que atravessa a solução. Se a intensidade
de luz incidente for I0 e a quantidade de luz que passa
através da amostra (a luz transmitida) for I, a quantidade de
luz absorvida será em função da concentração do soluto (c) e
da profundidade da solução através da qual a luz passa (o
comprimento do caminho, l). As medidas de absorbância
UV (e, portanto, da concentração da solução) devem ser
registradas até que a concentração permaneça constante e
em um máximo.
Fig. 1 – Equação de Lambert-Beer.
Podem ser utilizados outros métodos para caracterização do
fármaco, como por exemplo, Ressonância Magnética
Nuclear (RMN), Espectrometria de Infravermelho (IV),
Cromatografia em Camada Delgada (CCD).
SOLUBILIDADE
Um fármaco que é administrado por qualquer via deve
apresentar alguma solubilidade aquosa para a ocorrência de
absorção e resposta terapêutica. Fármacos pouco solúveis (p.
ex., menos que 10 mg/mL em água) podem exibir absorção
lenta, errática e/ou incompleta e, assim, produzir resposta
mínima na dose adequada. O aumento da solubilidade
aquosa pode ser alcançado por obtenção de derivados mais
solúveis, tais como sais e ésteres, complexação química ou
redução do tamanho de partícula do fármaco.
- Semelhante dissolve semelhante;
- Quando a solução é endotérmica, a solubilidade aumenta
com o aumento da temperatura. Já em soluções exotérmicas,
a solubilidade diminui com o aumento da temperatura.
- Geralmente, o polimorfo estável tem o ponto de fusão mais
alto e o maior calor de fusão e, portanto, a menor
solubilidade;
- Formas metaestáveis terão, por definição, pontos de fusão
menores, entalpias de fusão menores e, assim, maiores
solubilidades;
- A forma amorfa, em virtude de não possuir um ponto de
fusão, terá a maior solubilidade.
OBS.: As solubilidades dos compostos ácidos ou básicos
dependem do pH do meio e são alteradas formando sais.
OBS2.: Em alguns casos, os sais preparados a partir de
ácidos ou bases fortes são solúveis, mas muito
higroscópicos, causando instabilidade na formulação de
cápsulas ou comprimidos.
o Solubilidade de equilíbrio: É a concentração de
fármaco dissolvido no ponto de equilíbrio entre o sólido e o
fármaco dissolvido e a solução é saturada. A solubilidade do
fármaco é geralmente determinada pelo método estático, no
qual um excesso do fármaco é colocado em um solvente
(água, HCl, NaOH) e mantido sob agitação em temperatura
constante durante longo período até que o equilíbrio seja
alcançado.
o Solubilidade intrínseca (So): Corresponde à de cadeia curta que formam várias das bicamadas lipídicas
solubilidade de equilíbrio da forma não ionizada de
fármacos ionizáveis. Isso é importante, pois fármacos
ionizáveis dissociam-se em maior ou menor extensão,
influenciados pelo pH da solução, e isso afetará a
solubilidade observada.
 DETERMINAÇÃO DA SOLUBILIDADE: A
solubilidade do fármaco é geralmente determinada pelo
método estático, no qual um excesso do fármaco é colocado
em um solvente (água, HCl 0,1 M e NaOH 0,1 M) e mantido
sob agitação em temperatura constante durante longo
período até que o equilíbrio seja alcançado. Se as
solubilidades medidas forem as mesmas nos três solventes, o
fármaco não tem um grupamento ionizável. Se a
solubilidade for maior no ácido, então a molécula é uma
base fraca e, se a solubilidade for maior no alcalino, a
molécula é um ácido fraco. A solubilidade deve ser medida
em uma variedade (pequena) de temperaturas:
4°C - A temperatura reduzida minimiza a taxa de hidrólise
(se aplicável).
25°C - Temperatura ambiente padrão.
37°C - Temperatura corporal e, portanto, uma indicação da
solubilidade in vivo.
VELOCIDADE DE DISSOLUÇÃO
Para que um fármaco seja absorvido, deve ser
primeiramente dissolvido no fluido do local da absorção.
Para uma mesma entidade química, o uso de sua forma
ácida, básica ou sal, assim como a forma física, pode
ocasionar diferenças substanciais na velocidade de
dissolução. Se a velocidade de dissolução do fármaco é
lenta, a dissolução pode ser uma etapa limitante para a
absorção, influenciando a biodisponibilidade do fármaco. A
absorção e velocidade de dissolução podem ser aumentadas
reduzindo o tamanho de partícula do fármaco mediante a
maior exposição do fármaco ao fluido do TGI. A
velocidade de dissolução de compostos químicos é
determinada por dois métodos: o método da superfície
constante, que fornece a velocidade de dissolução intrínseca
da substância, e o método da dissolução de pós, na qual uma
substância é suspensa em uma quantidade fixa de solvente,
sem o controle da área superficial.
OBS3.: Os estudos de formulação devem incluir os efeitos
dos adjuvantes farmacêuticos sobre as características de
dissolução do fármaco.
COEFICIENTE DE PARTIÇÃO (log P)
Para produzir uma resposta biológica, um fármaco deve
primeiramente atravessar uma membrana biológica
constituída por lipídeos e proteínas. A capacidade do
fármaco de penetrar essa barreira é baseada em parte, em
sua afinidade pelos lipídeos (lipofilia) versus sua afinidade
por uma fase aquosa (hidrofilia). O coeficiente de partição
óleo-água é a medida do caráter lipofílico de uma molécula,
ou seja, sua preferência pela fase lipofílica ou hidrofílica.
Para medir a partição é usado um modelo de solvente
simples, frequentemente usando n-octanol e água (P o/w).
Considera-se que o n-octanol mimetiza os hidrocarbonetos
biológicas.
- Quando um fármaco é lipofílico, o valor de P o/w será maior
do que 1. Quando o fármaco for hidrofílico, o valor de P o/w
será menor que 1;
- Como os fármacos hidrofílicos fornecem valores de P o/w
muito pequenos, esses valores podem ser convertido em log
P. Os fármacos hidrofílicos terão um valor negativo de log
P, já os fármacos lipofílicos terão um valor positivo;
- Apenas o soluto não ionizado pode particionar, pois as
espécies ionizadas são polares demais para dissolverem-se
nas fases orgânicas.
CONSTANTE DE DISSOCIAÇÃO (pKa)
O grau de dissociação exerce um efeito considerável sobre a
formulação, assim como sobre os parâmetros
farmacocinéticos do fármaco. A extensão da dissociação, em
muitos casos, é altamente dependente do pH do meio que
contém a substância. Na formulação, o veículo é
frequentemente ajustado em valor de pH para que
determinado nível de ionização seja obtido, favorecendo sua
solubilidade e estabilidade. Na farmacocinética, o grau de
ionização de um fármaco exerce forte efeito sobre a
extensão de absorção, distribuição e eliminação. O pKa é clínicos (Fases 1, 2, 3 e 4) os estudos prosseguem até uma
geralmente determinado por titulação potenciométrica. formulação final, seguida da transição da preparação do
medicamento em pequena escala (piloto) para grande escala.
>> EFEITO DO PH NA ABSORÇÃO DE FÁRMACOS
A maioria dos fármacos é ácido fraco ou base fraca. Um
fármaco atravessa a membrana mais facilmente se ele estiver
não ionizado, pois substâncias apolares conseguem
atravessar a bicamada fosfolipídica. Os medicamentos
ácidos atravessam rapidamente a mucosa gástrica, mas os
básicos não são absorvidos até alcançar o intestino delgado.
o Reação de ionização
- Ácido fraco: HA (forma não ionizada) ⇌ H+ + A-
Quanto menor o Pka, mais ácido é o fármaco. Boa absorção
em pH baixo ↑[H+] pois o equilíbrio é deslocado para a
esquerda e o fármaco se encontra na forma não ionizada.
Ex.: A aspirina e outros ácidos fracos são mais bem
absorvidos no estômago devido ao meio ácido.
- Base fraca: BH+ ⇌ B (forma não ionizada) + H+
Quanto maior o pKb, mais básico é o fármaco. Boa absorção
em pH alto ↓[H+] pois o equilíbrio é deslocado para a direita
e o fármaco se encontra na forma não ionizada.
OBS4.: Pka do fármaco = pH: 50% da droga encontra-se no
estado ionizado e 50% em estado não ionizado.
OBS5.: Aprisionamento iônico: É um fenômeno que
acontece quando o fármaco se encontra na sua forma dentro
de determinados compartimentos e, nesta forma, fica
impedido de sofrer absorção. A droga ácida se acumula em
regiões de pH básico. A droga básica se acumula em regiões
de pH ácido.
Consequências:
- Quando o pH está significativamente abaixo do pKa (por
pelo menos duas unidades de pH), um fármaco fracamente
ácido estará completamente não ionizado;
- Quando o pH está significativamente acima do pKa (por
pelo menos duas unidades de pH), um fármaco fracamente
ácido estará totalmente ionizado (e vice-versa para um
fármaco básico);
- Em qualquer dado pH, a solubilidade total observada (St)
deve ser a soma das solubilidades das frações não ionizada
(solubilidade intrínseca) e ionizada.

 Entender a relação entre a formulação e a pré-

formulação.
FORMULAÇÃO DE MEDICAMENTOS
Quando uma substância promissora é caracterizada quanto à
atividade biológica, ela é também avaliada em relação às
suas propriedades físicas e químicas, que conduzem a
estudos de formulação bem-sucedidos e a obtenção de uma
forma farmacêutica estável e eficaz. Após a obtenção de
informações suficientes sobre as propriedades físicas e
químicas da substância, estudos de formulação iniciais são
realizados a fim de conseguir uma forma farmacêutica para
a execução de ensaios pré-clínicos (p. ex., cultura de células,
estudos em animais). Os ensaios clínicos são realizados
somente quando a segurança do uso é evidenciada nos
estudos pré-clínicos e o novo fármaco é considerado
promissor para emprego terapêutico. Durante esses ensaios