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APOSTILA TECNOLOGIA FARMACUTICA II

Apostila de Tecnologia Farmacutica II

(Delineamento de formas farmacuticas)

damo Porto Gama adamogama@hotmail.com

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APOSTILA TECNOLOGIA FARMACUTICA II Tecnologia Farmacutica II

(Delineamento de formas farmacuticas) Antes da formulao da substancia ativa em uma forma farmacutica, essencial que a substncia seja caracterizada qumica e fisicamente. Os frmacos so raramente administrados na forma de substancias qumicas puras, sendo mais freqentes a sua administrao na forma de formulaes ou medicamentos. Os principais objetivos do delineamento de formas farmacuticas obter uma resposta teraputica previsvel em relao a um frmaco incorporado em uma formulao, passvel de ser preparado em ampla escala, com qualidade reprodutvel. Para assegurar a qualidade do produto, preciso considerar vrios fatores antes de incorporar um frmaco com xito em uma forma farmacutica. De modo amplo, as consideraes a serem feitas podem ser agrupadas em trs categorias: 1) Consideraes biofarmacuticas, incluindo os fatores que afetam a absoro de um frmaco a partir de diferentes vias de administrao; 2) Fatores vinculados ao frmaco, tais como as suas propriedades fsicas e qumicas; 3) Consideraes teraputicas, incluindo aquelas relativas sintomatologia clnica a ser tratada e aos fatores vinculados ao paciente.

Tamanho de partcula e rea de superfcie

A reduo do tamanho de partculas conduz a um aumento da superfcie especifica do p, ou seja, da relao rea de superfcie por unidade de peso. Tanto as velocidades de dissoluo e absoro do frmaco como a uniformidade de contedo e estabilidade da forma farmacutica dependente do grau de variao do tamanho de partculas. Em muitos os casos, necessrio reduzir o tamanho das partculas, tanto do frmaco como de adjuvantes, procurando obter as caractersticas fsico-qumicas desejadas. Os produtos amorfos em comparao aos cristalinos quanto estabilidade so menos estveis, oxidam e hidrolisam com mais facilidade. Perfil de distribuio de tamanho de partculas

Perfil com partculas uniformes, de granulometria grande, possuindo maior estabilidade e apresentando base estreita.

Perfil com partculas de uniformidade desigual, de granulometria pequena, possuindo menor estabilidade e apresentando maior superfcie de contato.

No processo de granulao, quando as partculas tiverem uniformidade diferente, as partculas pequenas tende a ficar em baixo e entre as partculas grandes, levando neste caso a segregao de p. Quanto velocidade de processamento, toda vez que a granulometria for maior o processo facilitado.

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Exemplo: Carbonato de clcio (partcula pequena), mais difcil ser de encapsular; Omeprazol (partcula grande), mais fcil de encapsular; Frmacos insolveis so fornecidos em granulometria muito pequena Cilostazol Vasodilatador e antiagregante plaquetrio: preveno AVC e claudicao intermitente; Classe II BCS Absoro limitada pela dissoluo / boa permeao Partculas analisadas por difrao laser mdias Nanopartculas permitiram biodisponibilidade mais de 500% maior

Perfis de concentrao plasmtica do cilostazol aps administrao oral de suspenses contendo 100mg do (A) Nanocrystal. (B) P micronizado e (C) P obtido em moinho de martelos.

Produtos coesivos (micronizados) tendem a se organizar atravs de absoro entre uma partcula grande em partculas pequenas.

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Solubilidade

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A solubilidade uma importante propriedade fsico-qumica do frmaco, especialmente a solubilidade em sistemas aquosos. Um frmaco deve possuir alguma solubilidade aquosa para ser terapeuticamente eficaz. Para que entre na circulao sistmica e exera o seu efeito teraputico, ele deve primeiramente estar em uma soluo. O tamanho da partcula influncia diretamente na solubilidade do frmaco embora a solubilidade seja normalmente considerada uma constante fsicoqumica. Cerca de 40% dos frmacos tem problemas relacionados solubilizao em gua. Fatores determinantes para a solubilizao: Massa Molar Grau de ionizao Temperatura Fora inica do meio (solvatao) Propriedade do cristal Complexao Substituintes Tipo do sal

Bases fracas so ionizadas (solubilizadas) no estmago; cidos fracos so ionizados (solubilizados) no intestino; A solubilidade de substncias cidas ou alcalinas dependente do pH do meio e, consequentemente, estas podero ser transformadas em seus sais respectivos, cada qual com diferentes solubilidades. Porm a solubilidade de sais de cidos fortes menos afetada pelas alteraes de pH que a solubilidade de sais de cidos fracos. A solubilidade tambm est relacionada diretamente com o grau de hidratao do produto, ou seja, quanto mais hidratado for o frmaco, maior ser sua velocidade de dissoluo.

O grfico ao lado representa o comportamento da solubilidade da eritromicina na forma anidra, monoidratada e diidratada, mostrando uma velocidade de dissoluo progressivamente mais rpida, medida que o grau de hidratao aumenta.

Dissoluo
O termo dissoluo descreve o processo aos quais as partculas do frmaco se dissolvem. A velocidade de dissoluo de frmacos pode ser aumentada pela reduo do tamanho da partcula. Ela tambm pode ser aumentada pelo aumento da sua solubilidade na camada de difuso. O modo mais eficaz de obter velocidades de dissoluo maiores usar um sal altamente solvel em gua da substncia de origem. A presena de eletrlitos no meio interfere diretamente na dissoluo do frmaco. A velocidade de dissoluo de compostos qumicos determinada por dois mtodos: o mtodo de superfcie constante, que fornece a velocidade de dissoluo intrnseca da substncia, e

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o mtodo da dissoluo de ps, no qual uma substncia suspensa em uma quantidade fixa de solvente sem o controle exato da rea superficial. Dissoluo intrnseca: Depende da organizao molecular;

O frmaco B demora mais tempo para solubilizar do que o frmaco A, pois apresenta maior granulometria.

H relao direta com foras de coeso dependente da superfcie de contato das partculas sendo que menores partculas > probabilidade de adeso.

Perfil de dissoluo de 3 frmacos (mesma matria-prima com granulometria diferente)

Frmaco A) Maior inclinao, menor granulometria, maior superfcie de contato, mais rpida dissoluo;

Frmaco B) Mdia dissoluo;

Frmaco C) Menor inclinao, maior granulometria, menor superfcie de contato, mais lenta dissoluo;

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Perfil de dissoluo da carbamazepina

Equivalncia Farmacutica Comparao dos perfis

Procedimento para comparao de Perfis de Dissoluo. Empregar doze unidades (cubas) de cada um dos medicamentos - teste e referncia para determinar o perfil de dissoluo entre eles e calcular os fatores F1 e F2 utilizando as equaes;

Para que dois perfis de dissoluo sejam considerados semelhantes, os seguintes critrios devem ser atendidos: O valor de F1 deve estar entre 0 a 15; O valor de F2 deve estar entre 50 a 100;

Deve-se tambm considerar: O nmero de pontos de coleta deve ser de no mnimo cinco pontos, sendo representativos para o processo de dissoluo at que se obtenha plat na curva; Incluir apenas um ponto da curva acima de 85,0% de dissoluo para ambos os produtos, para fins de clculo de F1 e F2; Para permitir o uso de mdias, os coeficientes de variao para os primeiros pontos de coleta no devem exceder 20,0%. Para os demais pontos considera-se o mximo de 10,0% Nos casos em que o frmaco apresenta alta solubilidade e a formulao for de liberao imediata, apresentando valor mdio igual ou superior a 85,0% de frmaco dissolvido em at

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15 minutos, os fatores F1 e F2 perdem o seu poder discriminativo e, portanto, no necessrio calcul-los. Nesses casos deve se comprovar a rpida dissoluo dos pontos e mostrar o grfico da curva, realizando coletas em, por exemplo: 5, 10, 15, 20 ou 30minutos. edicamento de referncia

Medicamento Teste

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Polimorfismo
Um importante fator na formulao a forma cristalina ou amorfa do frmaco. A forma cristalina possui menor velocidade de dissoluo quando comparada com a forma amorfa. As matriasprimas amorfas apresentam maior oxidao ou decomposio do que as matrias-primas cristalinas, portanto so menos estveis que as matrias-primas cristalinas. Aspectos para diferenciar cristalino de amorfo:

Velocidade de dissoluo; Propriedades fsico-qumicas; Ponto de fuso;

Cristalino: Forma organizada com mesma disposio Amorfo: Forma desorganizada com diferente disposio Os produtos amorfos convertem em cristalino, pois podem sofrer um processo de reorganizao.

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Exemplo: A Indometacina, na forma amorfa tende a se organizar e passar para a forma cristalina.

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Estruturas dos polimorfos de estrona

Coeficiente de Partio Pka

O coeficiente de partio, entre gua e leo, por exemplo, a medida do carter lipoflico da substncia: solubilidade, permeabilidade, absoro dentre outros fenmenos, esto relacionados lipofilia de molculas.

Obs: Se o resultado for positivo o frmaco tem mais afinidade pela fase oleosa (orgnica). Logp 7 8 lipoflico, ou seja, no ocorre dissoluo devido a bicamada lipdica, levando a um problema de transporte;

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Logp 3 4 Hidroflico, no ocorre absoro; Logp ideal entre 1 3.

Sistema de Classificao Biofarmacutica de Frmacos

Exemplo de medicamentos com diferena na BCS e com diferentes log p

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Escoamento de Ps (Fluxo)
O fluxo de primria importncia quando se manuseia um frmaco em p. Quando apenas quantidades limitadas do frmaco esto disponveis, isso pode ser avaliado por medidas da densidade bruta e do ngulo de repouso. Estes so parmetros derivados muito teis para determinar o impacto de alteraes nas propriedades de p de um frmaco, medida que novos lotes so produzidos. O p deve fluir de maneira regular, principalmente em funo da gravidade, de forma a acompanhar a velocidade de produo da mquina. Diversos fatores como forma e tamanho determinam a fluidez dos ps. Um aumento no tamanho do cristal e uma forma mais uniforme levaro a um ngulo de repouso menor e a um menor ndice de Carr. Quanto maior o cone formado, maior o atrito, menor o fluxo, pior o escoamento dos ps; Quanto menor o cone formado, menor o atrito, maior o fluxo, melhor o escoamento dos ps;

Os ps podem apresentar dificuldade de escoamento

e quando se procede ao produto (p) ao envase, este problema se torna crtico;

Para obter misturas ideais devem-se misturar

partculas com fluxo semelhantes. Havendo diferena entre esse fluxo, pode ocorrer segregao das partculas;

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Evoluo de um fluxo por um orifcio. As linhas horizontais correspondem a partculas indicadoras que mostram o curso de uma descarga por escoamento.

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Quando se executa compactao de ps em provetas, medida que so realizadas as batidas o volume do produto diminui, a partir desta variao de volume que avaliamos a presena de espao que no foram preenchidos, ou seja, com a execuo das batidas o ar presente no produto sai e conseqentemente o volume diminui e a densidade aumenta. Quando maior for variao de volume, significa que houve maior deslocamento de ar, tornando o escoamento de p cada vez pior. Mas a variao no dada em volume, mas em porcentagem, ento determinamos em que caso a porcentagem de deslocamento for menor melhor ser o fluxo.

Menor Volume - Maior densidade Quanto maior o deslocamento do ar na compactao do p, pior ser o fluxo do p.

Relao entre ngulo de repouso, ndice de Carr e caractersticas de fluxo.

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Ps

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Os ps so formas farmacuticas slidas mais simples disponveis no mercado, sendo tambm utilizados na preparao de outras formas farmacuticas, slidas como os comprimidos, cpsulas, suspenses, entre outras apresentaes. As matrias-primas slidas so caracterizadas com o intuito de determinar suas propriedades qumicas e fsicas, incluindo morfologia, pureza, solubilidade, estabilidade, tamanho de partcula, uniformidade e compatibilidade com os outros componentes da formulao. Os ps so constitudos por partculas slidas, livres, secas e relativamente finas. Podem conter um ou mais frmacos, adjuvantes, corantes, diluentes, desintegrante, flavorizante, edulcorante e aromatizantes, dentre outros. Podem conter reduzida quantidade de lquidos dispersos na mistura. Os ps podem ser empregados para uso interno e externo, pois possuem grande superfcie de contato. Exemplo de ps que contem lquido em sua matria-prima: Cimeticona, dimeticona. Os ps so divididos em dois grupos: Ps simples: So aqueles que apresentam apenas um produto em sua constituio; Exemplos: Extrato seco de planta, bicarbonato de sdio; Ps compostos: So aqueles que apresentam dois ou mais produtos em sua constituio; Exemplos: Sal efervescente; Vantagens dos ps: Maior estabilidade fsico-qumica e microbiolgica, pois toda vez que a quantidade de gua cresce numa formulao a estabilidade diminui; Fcil manipulao, armazenamento e transporte; Facilidade de mascarar sabor amargo ou desagradvel;

Desvantagens dos ps: Elevada possibilidade de erro por parte dos pacientes no momento da administrao de ps em frascos multidoses; Preparo de produtos homogneos com granulometria diferente; Desconforto causado por possvel medicamento amargo ou de sabor desagradvel;

Fundamentos da Mistura
A mistura pode ser definida como uma operao unitria que tem por objetivo trabalhar dois ou mais componentes, a princpio segregados ou parcialmente misturados, de modo que cada unidade (partcula, molcula, etc.) de cada um dos componentes passe a entrar em contato o mais prximo possvel com as unidades de um outro componente ou de cada um dos outros componentes. Quando duas ou mais substncias pulverizadas devem ser combinadas para formar uma mistura uniforme, melhor reduzir o tamanho de partculas de cada p individualmente antes da pesagem e da mistura.

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Tipos de Misturas

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As misturas so subdivididas em categorias de acordo com o tipo de p que ser usado, com a tcnica a ser empregada e conduzida. Quando tenho mais de um ativo, de um frmaco, o processo de mistura a etapa determinante em um processo. Parmetro de Mistura Avaliao do grau de mistura; Determinar o grau e/ou extenso da mistura; Acompanhar o processo de mistura; Determinar quando o grau de mistura obtido chegou ao nvel adequado; Estabelecer o tempo de mistura apropriado para um processo especfico; DPR < 10% entre os pontos apropriados na amostragem de um padro;

Amostragem
Primeira coisa a ser realizada avaliao do grau de mistura, que significa ao executar o processo, a amostragem do p feita de tempo em tempo, em pontos diferentes da mistura. Nesta amostragem retirada, feito doseamento do p e o desvio padro relativo deve ser menor do que 10% entre os pontos. Mistura at conseguir desvio padro relativo < 10%. Deve ser retirado e analisado um nmero suficiente de amostras, que seja representativo na mistura com um todo; Geralmente so retiradas pelo menos 10 amostras, em diferentes profundidades do centro e das partes laterais do misturador; As amostras so retiradas com o auxlio de um amostrador;

As misturas podem ser classificadas em trs tipos, descritos a seguir: Mistura positiva: As misturas positivas so formadas a partir de materiais como gases lquidos miscveis, os quais se misturam por difuso de uma forma espontnea e irreversvel, tendo a aproximar-se condio de mistura perfeita. Para as misturas positivas no necessrio fornecer energia quando o tempo de mistura ilimitado, contudo, a adio desta reduzir o tempo necessrio para a obteno de um determinado grau de mistura. De modo geral, as substncias que se misturam como misturas positivas no representam um problema durante a manufatura de um produto. H difuso perfeita e mistura espontnea No h gasto energtico Processo irreversvel Exemplo: gases ou lquidos miscveis Mistura negativa: Em misturas negativas verifica-se a tendncia separao dos componentes delas. Quando isso acontece rapidamente, para manter os componentes dispersos de modo adequado, necessrio fornecer energia continuamente, por exemplo, na formulao de suspenses. Para outros casos de mistura negativa, os componentes tendem separao muito lentamente, sendo exemplos disso as emulses, os cremes, e as suspenses viscosas. Em comparao com as misturas positivas, as negativas so mais difceis de ser obtidas e mantidas, exigindo um grau de eficincia de mistura maior. H razovel tendncia separao dos produtos misturados (se aumento a viscosidade ou diminuo o tamanho da partcula terei menor processo de separao) Requer-se energia para permitir manuteno da mistura (esses produtos devem ser homogeneizados, ou misturados de forma que garanta incorporao de um produto no outro). Exemplo: suspenso e emulso

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Mistura neutra: As misturas neutras so tambm ditas de comportamento esttico, ou seja, uma vez que o trabalho de mistura foi realizado, os componentes no apresentam mais tendncia mistura nem segregao espontneas. No espontneo (no h incorporao voluntria) Uma vez misturado no h separao, permanecendo esttico (espontaneamente no haveria separao, uma vez misturados no tendem a separao). Exemplo: misturas de ps, pastas de uso tpico, pomadas, e gis.

Mistura por conveco: Implica-se na mistura de massas relativamente grandes. Deslocamento de grandes grupos. Mistura por difuso: (mistura aleatria) Nesse mecanismo h movimento aleatrio das partculas que tambm garante a incorporao. A nica caracterstica desse processo a difuso. A diferena desse processo que ocorre a movimentao quase isolada de cada partcula e antes o grupo movimentava. No h deslocamento do grupo, ocorre incorporao de um partcula dentro de outra partcula, que ocorre primeiro na interface, at que no final tem a incorporao completa. como se fizesse a incorporao de dois lquidos, onde no tem deslocamento de massa na mistura e a interface onde acontece a primeira difuso. Mistura por cisalhamento: (melhor mistura) H associao dos mecanismos anteriores, sendo o mais utilizado. Normalmente no existe um nico processo envolvido na homogeneizao, na mistura desses ps. Pode-se observar tanto deslocamento das massas quanto difuso das partculas umas com as outras, de forma que no final do processo tenhamos a homogeneizao do p. medida que um grupo desloca sobre o outro se tem a difuso de um grupo dentro do outro, sendo mais vantajoso. O grupo desloca e na interface tem a difuso das partculas, at que se tenha perfeita incorporao do p. Equipamentos utilizados no processo de mistura de ps

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Misturador Sigma (malaxador)

FATORES RELEVANTES NO PROCESSO DE MISTURA DE PS Tamanho A chance de ocorrer segregao de partculas muito grande e principalmente se houvesse essa segregao, certamente ocorreriam problemas de uniformidade, dificuldade de escoamento, onde houvesse acmulo de partculas pequenas o atrito seria maior e a chance de deslizamento menor, levanto na dificuldade de escoamento da partcula. Quem separa mais fcil a partcula pequena, que sempre migra em direo a base do recipiente. Quando as partculas finas passam a ser determinantes no meio de uma mistura, as propriedades dessas partculas so as mais relevantes, de forma com que o conjunto responda nessa proporo do p. Enquanto que ao trabalhar com partculas maiores e com pequenas propores de partculas menores, essas partculas maiores ditam o desempenho do produto. Existe uma relao direta com foras de coeso dependente da superfcie de contato das partculas, sendo que menores partculas, maior probabilidade de coeso (quanto maior a superfcie de contato do conjunto, maior ser a chance de ter coeso do p. Partculas pequenas tm massa reduzida, se houver massa reduzida s interaes eletrostticas interaes fracas de Van der Waals vo ser suficientemente fortes pra garantir a coeso desses produtos e formao de um agregado, o que da uma falsa idia de que o p grande). Para obter misturas idias, ou seja, aquelas mais uniformes possvel devem-se misturar partculas com fluxo semelhante, de qualquer maneira ser considerado que esse p que ser misturado, usando cisalhamento como mecanismo determinante, para misturar os dois ps, interessante que eles tenham fluxos significativos ou semelhantes pelo menos. De forma que medida que os dois forem misturados o deslocamento das massas aconteceria e a difuso tambm ocorreria garantindo melhor uniformidade do produto. Havendo diferenas entre o fluxo e granulometria, h maiores chances de segregao (um p muito fino, que por ser muito fino se mantm coeso, se ele permanece coeso a chance desse p separar maior, ou pelo menos dele no ser incorporado de maneira uniforme). O contexto do processo de tamisao e inserido numa linha de produo exatamente realizado para garantir o rompimento desses produtos coesos, pra que se consiga proporcionar uma mistura mais fcil de um produto. Na produo de cpsulas feita tamisao no final da linha de processo. Na produo industrial essa tamisao feita inicialmente exatamente para que se consiga romper agregados, romper produtos que esto coesos, de forma que o processo de mistura busque a obteno de uma mistura ideal. Quanto mais prximo for o dimetro das partculas, mais fcil ser a mistura, isto quer dizer que misturar partculas menores com partculas grandes ser um processo invivel.

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Densidade das substncias

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Se os componentes apresentarem densidade deferente, por ao da gravidade, ser produzida uma mobilidade diferenciada, resultando em segregao. Muitas vezes os ps apresentam densidades diferentes, essas variaes de densidade interfeririam na facilidade ou dificuldade de homogeneizao das partculas, de forma que por ao da gravidade cada uma tenha um tipo de mobilidade diferente. Normalmente uma partcula mais densa movimenta com mais facilidade em comparao ao produto menos denso. (Se houver problema de mobilidade diferente em funo do tamanho de partcula ou de densidade de partcula, ocorrer segregao). A diferena de densidade diminui a estabilidade das misturas (estabilidade fsica porque a densidade qumica e micro no esto relacionados diretamente a densidade). Uma mudana nas caractersticas fsicas do produto pode prejudicar todo o processo de produo (por exemplo, produto que fica armazenado muito tempo ou mal armazenado, pode ficar coeso). Proporo dos componentes na mistura Toda vez que trabalharmos com ps em menor quantidade a chance de se ter problemas de incorporao dessas partculas que esto em menos proporo muito maior. Quanto mais discrepante for porcentagem de cada componente, mais difcil ser a homogeneizao. Se em um processo de mistura a proporo muito pequena certamente ter que se trabalhar com validao de processo pra garantir que a mistura ser uniformemente obtida. Quando se tem um frmaco com granulometria muito fina e um excipiente com granulometria grande, e durante o processo de mistura no se obteve uma uniformidade desejada desses ps, uma maneira aconselhvel para a correo desse problema seria fazer grnulo com os ps, pois no se pode nem reduzir a granulometria do excipiente porque levaria a um problema de escoamento e nem aumentar a granulometria do frmaco. Formao de cargas eltricas (Proveniente da movimentao dos produtos) Dependendo do atrito existente nos produtos tem-se a gerao de cargas eltricas. Toda vez que tiver interao eletrosttica ou gerao de cargas eltricas, possvel termos agregao ou mesmo adeso e coeso. E quanto menor for a massa, maior a chance de se ter esses fenmenos associados. Pode-se minimizar o problema adicionando: Tensoativos que anulariam as interaes Partculas com propriedades deslizantes (leva a formao de uma cobertura (pelcula) na superfcie das partculas, que impede a ao dessa carga que gerada na superfcie).

Tamisao Analtica
Permite a caracterizao de produtos prximos ou maiores a 75m. As partculas pequenas esto sujeitas coeso (agregao) ou adeso, depositando-se nas paredes de equipamentos ou se aglomerando e dificultando a passagem pelo tamis. Quanto maior a umidade, maior a adeso e a coeso, dificultando ainda mais a anlise. Massa excessiva dificulta a anlise, assim como massa reduzida pode gerar resultados diferentes (falsos resultados). A adio de aerosil facilita o escoamento dos ps e contribui muito pouco com a massa da amostra. adicionado para reduzir a adeso e a coeso de partculas.

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As anlises so realizadas com o produto seco onde a massa a ser empregada varia de 25 a 50g. Massas maiores demandam mais tempo de anlise. Ps com grande capacidade de aglomerao ou com propriedades eletrostticas podem ser analisados por outras tcnicas. (mebendazol/paracetamol) (aerosil). Este mtodo tem por objetivo estimar o perfil de distribuio das partculas e no apenas representar a massa de p que passa por um ou dois tamises. (representar apenas uma % ou apenas mdia). O princpio do teste a montagem do equipamento de forma que os tamises estejam dispostos de maneira ordenada sendo que o tamis de maior abertura de malha se encontra no topo da montagem.

Interpretao dos resultados: Devem-se representar o perfil de distribuio acumulativa, calculando o d10, d50 e d90 para a amostra. d10: dimetro corresponde a 10% das menores partculas do material ou a abertura de malha onde 10% do produto poderia passar e 90% ficaria retido. d50: abertura de malha onde 50% do material poderia passar d90: abertura de malha onde 90% do material poderia passar.

Os testes podem ser realizados para possvel qualificao de fornecedor ou simples rotina de laboratrio. Sugere-se que sejam estabelecidos os trs pontos para o perfil cumulativo e a variao em cada ponto no deve ser superior a 5%.

Para calcular esses limites, necessrio determinar primeiramente sua posio na freqncia acumulada presente na tabela de classes. A frmula usada para clculo dessa posio :

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Considerando que: N=massa total de p retido nos tamise n=freqncia acumulada esperada Para calcular os limites de separatrizes (percentis) d10, d50 e d90 deve-se utilizar a seguinte frmula geral:

dn = limites de separatrizes percentis desejado Lim. Inf. = menor abertura de malha declarada da classe onde se encontra a posio Dn = posio I = intervalo entre aberturas de malha da classe onde se encontra a posio m anterior = massa de p retido nos tamises anteriores m classe = massa de p retido no tamis equivalente posio

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Cpsulas Duras Os invlucros de gelatina dura so empregados na maioria das cpsulas comerciais. Eles tambm so comumente empregados em testes clnicos farmacolgicos, para comparar os efeitos de um frmaco novo com aqueles de outro medicamento ou placebo. A gelatina obtida atravs da hidrolise parcial do colgeno da pele, tecido conjuntivo branco e ossos de animais. Os invlucros de gelatina so produzidos em vrios comprimentos, dimetros e capacidades. A seleo do tamanho realizada com base na quantidade de material a ser encapsulado. A densidade e a compressibilidade do material de enchimento determinam em grande parte em que extenso ele pode ser acondicionado no interior do invlucro. Quando a densidade de um produto crescente, ocorre uma variao na quantidade de p, ou seja, quanto maior a densidade, menor ser o volume ocupado para o mesmo peso da matria-prima a ser encapsulada. Devido a esses fatores que importante realizar o calculo da densidade do produto. Existem diversas vantagens das cpsulas em relao aos comprimidos, e uma das principais a capacidade que a cpsula tem de mascarar o sabor desagradvel do produto a ser manipulado, alm de ser mais fcil de ser deglutida em ralao aos comprimidos. A nica possibilidade de termos liberao controlada em cpsula dura atravs da realizao do revestimento do granulo, porm so tcnicas muito empricas para serem reproduzidas.

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Grnulos Os grnulos so aglomerados preparados de pequenas partculas de p. Eles tm formato irregular, mas podem ser preparados na forma esfrica. Apresentam tamanhos na faixa correspondente ao tamis 4 a 12, embora grnulos de vrios tamanhos possam ser preparados, dependendo de sua aplicao.

Os grnulos so preparados pelos mtodos seco e mido. O mtodo mido bsico consiste em molhar o p ou mistura de ps e ento passar a pasta resultante atravs de uma malha para

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produzir grnulos de tamanho desejvel. Eles so colocados sobre bandejas de secagem e secos pelo ar ou sob aquecimento. So periodicamente movidos sobre as bandejas para prevenir sua adeso e formao de uma grande massa. O leito fluidizado outro tipo de mtodo a mido, em que as partculas so colocadas em uma pea cnica do equipamento e vigorosamente dispersas e suspensas, enquanto a um excipiente lquido aspergido sobre elas e o produto seco, formando grnulos ou pellets que apresentam tamanho de partcula definido.

O mtodo de granulao a seco pode ser realizado de dois modos. O p seco pode ser passado atravs de um rolo compactador e, ento, de um equipamento de granulao. O rolo compactador, tambm chamado de rolo compressor ou cilindro compactador, processa um p fino em lminas densas, por meio de passagem forada entre dois rolos metlicos. A superfcie dos rolos de compactao pode ser lisa ou apresentar endentaes ou enrugamentos que permitem a compactao em formas e texturas diferentes. O p compactado granulado em partculas de tamanho uniforme em um granulador mecnico.

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O outro mtodo de granulao a seco chamado de compactao direta, que consiste na compresso de um p ou mistura de ps, transformando-os em grandes peas planas ou compactadas em uma mquina de comprimir sob 8.000 a 12.000 libras de presso.

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Quanto > a fora de compresso < espessura, mais fcil de ocorrer laminao; Quanto < a fora de compresso > espessura, mais difcil de ocorrer laminao;

Comprimidos So formas farmacuticas slidas de dose unitria contendo substncias medicamentosas com ou sem adjuvantes e preparados por compresso. Devem apresentar caractersticas de tamanho e forma bem definidos, teor, friabilidade, umidade, uniformidade de contedo, desintegrao e dissoluo compatveis como mtodo de fabricao e fim a que se destina. Vantagens Facilidade no uso (pequeno volume e resistente a manipulao e transporte) Dosagem precisa por unidade tomada Meio seco e compacto boa estabilidade Adequada para frmacos de baixa solubilidade Fabricao em larga escala baixo custo Facilidade em mascarar sabor desagradvel

Desvantagens Sensvel do ponto de vista biofarmacutico Dose concentrada pode causar irritao em mucosa Ativos lquidos e misturas deliqescentes no podem ser usados Classificao Quanto via de administrao Orais Bucais (sublinguais) Parenterais (para injeo, para implantao) Uso externo (Vaginais)

Convencionais Revestidos Mastigveis Drageados Efervescentes Solveis Dispersveis

Planos simples Planos chanfrados Sulcados Biconvexos Fortemente biconvexos Lenticular Esfricos 25

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Os comprimidos destinados administrao por via oral com caractersticas de desagregao e liberao imediata podem ser triturados ou mastigados antes da sua administrao/deglutio. Se o comprimido se destina a administrao por via oral, mas tem caractersticas de liberao modificada (efeito prolongado, retardado, desagregao entrica), NO pode ter sua estrutura fsica destruda antes da administrao/deglutio.

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Controle de processo: Dureza Peso Mdio Friabilidade Desintegrao Dissoluo Doseamento Espessura

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Excipientes
Os excipientes so sempre incorporados em formas farmacuticas, obtendo uma mistura de frmacos para promover a produo do produto. Uma formulao bem sucedida, de uma forma farmacutica estvel e eficaz depende da escolha certa dos excipientes que sero administrados para facilitar a administrao. A escolha do excipiente deve-se basear nas caractersticas das substancias contidas na frmula, bem como na possibilidade de interao dessa substncia com o excipiente. Os estudos de biodisponibilidade tm demonstrado que os excipientes so capazes de influenciar na velocidade e/ou extenso da absoro de um frmaco. A seleo dos excipientes depende de tais fatores: 1) Caractersticas do frmaco; 2) Solubilidade, formato do frmaco; 3) Tamanho do frmaco ou comprimido a ser usado; Funes bsicas dos excipientes Otimizar a estabilidade Modular ou incrementar a biodisponibilidade Aperfeioar o processo de manufatura

Otimizar a estabilidade Anti-oxidantes - metabissulfito de sdio, BHT Agentes quelantes - EDTA Conservantes - c. Benzico, nipagin, nipazol, cloreto de benzalcnio Tampes fosfato, citrato. Modificadores do pH trietilamina (ajuste de pH 6 -10 e viscosidade em formulaes com Carbopol) Revestimentos HPMC, Acetoftalato de celulose, Etilcelulose

Modular ou incrementar a biodisponibilidade Desintegrantes Matrizes de liberao modificada Molhantes (lauril sulfato de sdio) Bio-adesivos (CMC, carbopol) Revestimentos (HPMC, Acetoftalato de celulose, Etilcelulose)

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Otimizar o processo de manufatura Diluentes Aglutinantes Emulsificantes (tensoativos) Agentes suspensores (argilas, bentonita, aerosil, goma arbica, carbopol. Lubrificantes Promotores de fluxo Propelentes (propano, butano)

Diluentes Os diluentes esto relacionados ao aumento de volume da dose ou diluio da mesma de forma a permitir preparao de uma unidade slida, seja ela, comprimido, cpsula ou outro slido. Os diluentes so subdivididos em dois grupos em funo de sua solubilidade: solveis ou insolveis. Solveis Lactose sacarose (oxidao reao de maillard) manitol e derivados

Insolveis Amido Celulose microcristalina (avicel) Fosfato de clcio

O talco considerado do ponto de vista tecnolgico como um diluente. Podem ser diluentes de produtos de uso externos, por exemplo, e no necessariamente de uso oral, j que ele no tem natureza hidroflica significativa, de forma a comprometer, por exemplo, a desintegrao de uma forma farmacutica. Os diluentes que permitem excelentes fluxos so: Acar compressvel, lactose anidra, amido prgelatinizado, celulose microcristalina, manitol, sorbitol, lactose, fosfato de clcio, etc. Outros excipientes incorporados em formas farmacuticas so: Aglutinante: interfere nas caractersticas de dureza, dissoluo, tempo de desagregao. Exemplos: amido, carmelose, macrogis, PVP, hietelos povidona, goma accia, xarope, etc. Deslizante: melhora o fluxo de ps e grnulos. Exemplos: Talco, dixido de silcio coloidal.

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Desagregante: possuem ao por intumescncia, efervescncia ou formao de canais (capilaridade), podendo ser adicionado durante e aps a granulao, interfere diretamente na velocidade de desagregao, contribuindo para melhorar a dissoluo. Exemplos: amido, croscarmelose, crospovidona, lactose, amidoglicolato de sdio, carbonatos, etc. Lubrificante: evita a aderncia e frico com as peas da mquina. Exemplos: Estearatos, lauril sulfato de sdio, acetato e benzoato de sdio, macrogol 4000 e 6000, DL-leucina,etc. Os estearatos conferem caractersticas lipoflicas aos comprimidos. Os excipientes podem ser solveis ou insolveis e podem contribuir para aumentar o volume da preparao, deve ser quimicamente e fisicamente estvel, de preferncia que seja diretamente compressvel. Outros componentes utilizados na produo dos comprimidos so: Corantes, flavorizantes, edulcorantes e formadores de filme.

Revestimentos de comprimidos
Revestimento uma etapa muito importante no processo de produo de comprimidos. processada na fase final da produo e confere diversos benefcios ao produto obtido. Razes para revestimento

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Prolongar intervalo de doses Evitar gosto desagradvel (mascarar sabor) Evitar irritao esofgica ou estomacal Evitar inativao gstrica Conferir proteo qumica ou fsica Controlar liberao do frmaco Proteger o frmaco Incorporar outro frmaco ou adjuvante Aumentar adeso ao tratamento Aumentar eficiencia do frmaco em sees distintas do TGI Reduzir influncia externa (luz/umidade) Facilitar identificao Melhorar o aspecto Marketing

Tipos de Revestimento Revestimento por aplicao de pelcula (film coating) Revestimento base de acar (drageamento)

Caractersticas dos comprimidos Friabilidade Dureza Formato Presena de material hidrofbico (frmaco ou excipiente) Porosidade

Processo de revestimento No processo de revestimento se processa a aplicao do lquido contendo material de revestimento sobre o leito de comprimidos. Est aplicao pode ser feita tanto de forma manual como automtica, e junto da aplicao do lquido acontece ou no a associao de ar aquecido para evaporizao do solvente. Aplicao Manual Aplicao Automtica

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Revestimento por filme Consiste em depositar uma pelcula de forma uniforme sobre a superfcie do comprimido (ncleo). Esta pelcula formada por mistura de polmeros, plastificantes, pigmentos e outros adjuvantes. De toda a composio do lquido apenas o solvente volatiliza deixando sobre a superfcie do comprimido o resduo que formar o filme. O ganho de massa por parte do ncleo pequeno. Camadas isolantes contribuem com ganhos de 1-5%, enquanto que camadas funcionais contribuem geralmente com 10-15% em ganho de massa (incluindo pigmentos).

As principais vantagens so: Reduzido ganho de peso do comprimido Reduo do tempo de processamento Maior eficincia e rendimento do processo Possibilidade de uso de gua como solvente A composio bsica do produto de revestimento : Polmero Plastificante

Os maiores problemas seriam: Riscos de contaminao por solvente orgnico Toxicidade causada por resduos de solvente Contaminao ambiental Custos

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Corante Solvente

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Polmeros Os polmeros devem ser solveis em vrios tipos de solventes para dar flexibilidade de manipulao. Devem ser solveis nos fluidos do TGI possibilitando a liberao do frmaco. Em casos especficos este polmero pode apresentar lenta solubilizao ou insolubilidade de forma a modular a sada do frmaco do comprimido. Devem produzir revestimentos com propriedades mecnicas adequadas, no fraturadas quando exposto aos choques ou atrito. Quando dispersos no solvente a viscosidade deve ser compatvel com a asperso por pistolas de aplicao do filme. A membrana polimrica formada na superfcie do comprimido deve conferir, nos casos requeridos, proteo a gases e gua, de forma a proteger o material presente no comprimido. Espessura Tipo de polmero

EX: Eudragit, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose e metilcelulose

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Solventes Os solventes mais empregados so: gua, lcoois (isopropanol e etanol) e cetonas. Podem-se empregar ainda hidrocarbonetos e solventes clorados. Aspectos ambientais: necessidade de tratamento dos vapores para evitar liberao dos gases para o meio ambiente. Este um processo caro Segurana: possibilidade de intoxicao do grupo de funcionrios que trabalham com os solventes. H chance de exploso.

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Econmicos: estruturao determinada Isopropanol,

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necessidade de adaptao da rea para trabalhar com solventes orgnicos com de ambiente prova de fogo e exploso. A quantidade de resduo orgnico pode ser na pelcula. H limites residuais estabelecidos para os solventes orgnicos. etanol, acetona, gua.

Plastificantes A incorporao de plastificantes formulao confere flexibilidade cobertura e reduz o risco de agregao de ncleos. EX: glicerina, propilenoglicol Elastmerox cristal. 400, PEG, triacetina, trietilcitrato(TEC), leos e glicerdeos.

So mais estveis que os corantes frente ao aquecimento e luz. Auxiliam na cobertura do comprimido protegendo-o da luz, pois colaboram para opacidade do revestimento. Pigmentos tm funo de identificar e proteger o produto. Os pigmentos podem ser hidrossolveis ou no. Ex: lacas de alumnio (amarelo, azul), xido de ferro (preto Fe3O4, amarelo -FeO, vermelho Fe2O3 ), TiO2

A proporo de slidos no produto de revestimento da ordem de 5 a 15%p/p. A contribuio de cada um deles de aproximadamente: 60 -70% polmero 6 -7% plastificante 20 -30% pigmento.

Problemas relacionados a descascamento do filme causado por: Excesso de pigmentos Dificuldade de aderncia do filme Superfcie lipoflicado ncleo (lubrificante)

Problemas relacionados rugosidade causada por: Velocidade alta de aplicao do revestimento Viscosidade alta do lquido Secagem acelerada Excesso de umidade

Problemas relacionados agregao: Formato Reduzida velocidade de rotao da turbina Alta velocidade de aplicao do lquido Aplicao muito prxima da cascata de ncleos

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Suspenses Para entender as caractersticas de uma suspenso, devem-se compreender as interaes que ocorrem entre as partculas. De um modo geral, busca-se maximizar as foras repulsivas entre as partculas para obterem-se suspenses estveis, uma vez que as foras de repulso (FR) mtuas entre partculas adjacentes impedem a unio de partculas, evitando grandes e rpidas sedimentaes. O tamanho e as foras de atrao (FA) na superfcie das partculas e no meio de disperso so os responsveis pelo comportamento geral da suspenso. Cada partcula possui uma carga eltrica que pode ser de natureza positiva ou negativa. Estas cargas produzem foras de repulso eletrosttica entre as partculas, isto , se esta for suficientemente alta as partculas permanecem dispersas caso contrrio, elas sedimentam na formulao.

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De acordo com a figura acima, pressupe-se que se a partcula for negativa, ao redor dela coexistiro contra-ons, ons de carga oposta, no caso, positiva. Inicialmente, ocorre uma atrao eletrosttica fazendo com que alguns ons positivos formem uma rgida camada ao redor da partcula, conhecida como camada de Stern. Todavia, outros contra-ons so atrados para a camada de Stern, gerando um equilbrio dinmico e dando origem a uma segunda camada chamada de difusa, que vai ficando mais dispersa, medida que se distancia da camada de Stern, at entrar em equilbrio com os demais ons presentes no seio da suspenso. A camada difusa possui um dficit de ons negativos, estes tm sua concentrao aumentada medida que se distanciam da camada de Stern; portanto, esta camada vista como uma atmosfera carregada rodeando a partcula. A qualquer distncia da superfcie, a densidade das cargas ser igual diferena de concentrao entre os ons positivos e negativos, sendo maior a densidade quanto mais prxima s partculas. A partcula negativa e sua atmosfera positiva produzem um potencial eltrico na soluo, este tem um valor mximo na superfcie e diminui gradualmente medida que se distancia da camada difusa. A queda do potencial e as distncias entre as partculas so indicadores da FR entre as partculas. Um ponto particular o potencial na juno entre as duas camadas (de Stern e difusa), conhecido como potencial zeta, e que pode ser determinado pela velocidade de migrao da partcula em um aparelho de microeletroforese. Trata-se de uma maneira efetiva de controlar o comportamento das partculas, pois indica a interao entre o potencial de superfcie e as foras de repulso entre estas. Floculao e defloculao O potencial zeta est relacionado s partculas e suas foras de atrao e repulso. Logo quando o potencial zeta alto (maior que 25 mV) as FR entre 2 partculas excedem as FA, nesse caso temos um sistema defloculado, pois as partculas no se agregam, continuam preservando seu carter individual. A adio de ons de carga oposta das partculas, ocasiona uma diminuio do potencial zeta e, se a concentrao de ons de carga oposta for suficiente para reduzir as foras eltricas de repulso, a ponto de as FA predomina em, nestas condies haver a formao de agregados

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frouxos, sendo o sistema chamado de floculado. A floculao pode ser controlada pelo uso de espcies inicas com cargas opostas carga das partculas dispersas no meio. Resumindo, nos sistemas defloculados: As partculas presentes na suspenso so entidades separadas. A velocidade de sedimentao lenta, desde que cada partcula exista separadamente, e o tamanho de partcula seja mnimo. A sedimentao demorada e ocorre de cima para baixo, formando-se na superfcie uma fase lmpida. Quando em repouso, o sedimento formado normalmente sofre compactao progressiva; com isso, a FR entre as partculas superada, e o resultado a formao de caking, o qual muito difcil ou at impossvel de ressuspender. As suspenses possuem uma aparncia agradvel, desde que o material particulado se mantenha suspenso por um longo perodo de tempo.

E nos sistemas floculados: As partculas formam agregados frouxos. O raio da sedimentao alto. Nesse sistema, as partculas sedimentam rapidamente, e de modo associado impedindo o clculo da velocidade de sedimentao pela equao de Stokes. O sedimento fracamente compactado, no havendo formao de caking, sendo o agregado de fcil redisperso, refazendo a suspenso original. As suspenses no apresentam uma aparncia agradvel devido rpida sedimentao

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> Viscosidade < Velocidade de suspenso < Viscosidade > Velocidade de suspenso

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Quanto mais prximo de 100% (1), mais floculado, ou seja, desorganizado.

Apostila de Tecnologia Farmacutica II - Ano 1, Nmero 1, 2009 (Jul.2009) Arquivo Pessoal - Farmcia Palavras chaves: polimorfismo, mistura de ps, comprimidos e granulao.

damo Porto Gama adamogama@hotmail.com Belo Horizonte - Minas Gerais

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