Universidade Federal do Paran Setor de Cincias da Sade Curso de Farmcia Disciplina de Qumica Medicinal Farmacutica

Propriedades Fsico-Qumicas e Ao dos Frmacos

Introduo

As propriedades fsico-qumicas dos frmacos influem diretamente na ao biolgica dos frmacos, sendo apropriado se referir a elas como propriedades biofarmacuticas. Exemplos de tais propriedades incluem solubilidade, coeficientes de partio leo/gua, difusividade, grau de ionizao, polimorfismo, que, em suma, so determinadas pela estrutura qumica das substncias. Estas propriedades esto intimamente relacionadas com as fases farmacutica (dissoluo) e farmacocintica (ADME), repercutindo diretamente na sua biodisponibilidade e no tempo de meiavida do frmaco. Por sua vez, a estrutura qumica (incluindo a estereoqumica) essencial para a ao do frmaco em um receptor especfico (fase farmacodinmica). I - FASE FARMACUTICA
Desintegrao da forma farmacutica Dissoluo da substncia ativa frmaco disponvel absoro para

II - FASE FARMACOCINTICA
Absoro Distribuio Metabolismo Excreo frmaco disponvel para ao disponibilidade biolgica

III - FASE FARMACODINMICA

Interao frmacoreceptor

DOSE

disponibilidade farmacutica

EFEITO

FIGURA 1: Fases importantes da ao dos frmacos (1).

Para um determinado frmaco, haver uma diferena entre disponibilidade fisiolgica (biodisponibilidade) e resposta clnica. Isso porque tanto as propriedades fsico-qumicas quanto o reconhecimento ao receptor devem ser apropriados para a ao plena de um frmaco. Isto atribudo ao fato de que um frmaco, deve no s atravessar vrias membranas biolgicas e interagir com fluidos inter e intracelulares, como tambm agir de forma apropriada no seu receptor alvo. Sob estas condies, as propriedades biofarmacuticas podem contribuir para facilitar a absoro e distribuio para aumentar a concentrao do frmaco nos vrios stios ativos. Alm do mais, importncia igual est no fato de que estas propriedades podem facilitar uma orientao especfica na superfcie do receptor para que uma seqncia de eventos seja iniciado para levar ao efeito farmacolgico observado. Substncias deficientes das propriedades biofarmacuticas adequadas podem exercer ao farmacolgica precria ou ser totalmente ineficazes.

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Forma farmacutica

Frmaco em soluo

Frmaco no sangue

Desintegrao Dissoluo FIGURA 2: Fases importantes da ao dos frmacos (2).

Absoro atravs de membranas

Membrana celular: bicamada lipdica que apresenta protenas inseridas por toda as sua extenso.

Mecanismos de absoro das drogas Para a absoro dos frmacos necessria a transposio de membrana biolgicas. Estas membranas so as do trato gastrointestinal (principal) ou respiratrio e vascular. Outras membranas podem estar envolvidas na distribuio dos frmacos no organismo, como as membranas da barreira hematoenceflica.

FIGURA 3: Principais locais de absoro de frmacos no trato gastrointestinal.

Tipos de transporte de frmacos atravs de membranas: 1 - Transporte ativo ou mediado (menos comum): As membranas tm papel especializado, transportando a substncia com gasto de energia. Requerimento usual para o transporte ativo so as similaridades estruturais entre o frmaco e o substrato normalmente transportado atravs da membrana. O transporte do frmaco pode ocorrer contra um gradiente de concentrao. O mecanismo de transporte pode tornar-se saturado em altas concentraes do frmaco. Um aumento da concentrao no ir resultar necessariamente em aumento da velocidade de absoro.

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Podem ocorrer competies na presena de compostos estruturalmente similares.

Ex: aminocidos (fenilalanina, tirosina), metildopa, 5-fluorouracila, penicilina G e levodopa.

FIGURA 4: Transporte ativo.

2 Difuso passiva (grande maioria dos frmacos): determida pela tendncia molculas se moverem de um compartimento de maior concentrao para outro de menor concentrao para que se atinja um equilbrio. Neste caso, o aumento da absoro proporcional ao aumento da dose. No existe um transportador especfico. Principal fonte de variao na permeabilidade da membrana a lipofilia da molcula, dada pela seu coeficiente de partio o/a. O grau de ionizao tambm tem influncia este mecanismo de transporte. Os compostos quando menos ionizados, so mais bem absorvidos.

FIGURA 5: Transporte passivo.

3 Outros tipos (poucos casos): Absoro convectiva (compostos extremamente pequenos, menores que 4 de raio, passando pelos poros de gua), absoro por par inico (sais de amnio quaternrio), endocitose (molculas grandes).

A: difuso passiva (transcelular) B: transporte ativo C: difuso intercelular (paracelular) D: difuso com expulso ou metabolizao do frmaco PgP: glicoprotena que devolve o frmaco para o lmen intestinal CYP: enzima do complexo citocromo P450 no entercito

FIGURA 6: Processos e fatores que afetam a absoro de frmacos.

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Fatores fsico-qumicos e absoro de frmacos

1 Solubilidade em gua A solubilidade dos frmacos uma propriedade importante pra a sua absoro e, consequentemente, para a sua atividade. Para serem absorvidos, os frmacos devem estar solveis no meio onde ocorrer a absoro. Formas farmacuticas slidas devem, portanto, se desintegrarem (se dispersarem) e o princpio ativo deve ser solvel no meio, constitudo de gua, ons, enzimas, bile e outros componentes, dependendo da poro do trato gastrointestinal onde se encontram. Frmacos pobremente solveis em gua no so absorvidos adequadamente, no atingindo concentraes plasmticas ideais. Por sua vez, frmacos muito hidrossolveis no atravessam as membranas plasmticas por difuso passiva, que o principal processo de absoro de frmacos. Portanto, importante que seja determinado o coeficiente de partio o/a do frmaco, para se ter em conta a sua hidrossolubilidade, e que este seja apropriado.

FIGURA 7: Importncia da dissoluo na absoro dos frmacos. Tabela 1: Mtodo emprico para determinar a hidrossolubilidade de uma substncia Cada grupo Solubiliza em gua + Amnio (=N =), carboxilato (-COO ) > 6 carbonos lcool, fenol (-OH) 3 - 4 carbonos Amina (-N=), cido carboxlico (-COOH), ster (-COOR) 3 carbonos Amida (-CONH-) 2 - 3 carbonos ter (R-O-R), aldedo (-CHO), cetona (R-CO-R'), 2 carbonos uria (=N-CO-N=), carbamato (R-O-CO-N=) Exemplos: Morfina (C17H19NO3):
N

2 grupos OH ........................6 - 8 carbonos 1 grupo amina ...................... 3 carbonos 1 grupo ter .......................... 2 carbonos --------------------solubilizados ..........11 - 13 carbonos
OH

HO

O Morfina

(insolvel em gua na forma neutra)

Ouabana (C29H44O12):
O O

OH OH OH CH2

CH3

8 grupos OH ........................24 - 32 carbonos 2 grupos ter ......................... 4 carbonos 1 grupo ster ......................... 3 carbonos ---------------------solubilizados .............31 - 39 carbonos (solvel em gua)

OH OH CH3 OO OH

Ouabana
OH OH

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Em funo da importncia da dissoluo na absoro, muitos frmacos ionizveis (cidos ou bases) so utilizados na teraputica na forma de sais (mais hidrossolveis). Alm da solubilidade intrnseca do frmaco, importante frisar que a velocidade de desintegrao da forma farmacutica e o tamanho das partculas tambm influenciam na etapa de dissoluo do princpio ativo.

FIGURA 8: Nveis sangneos de fenobarbital em funo do tempo, aps injeo intramuscular de trs formas de dosagem distintas.

2 Lipossolubilidade A absoro depende da lipossolubilidade do frmaco, uma vez que esta propriedade est relacionada com a passagem atravs das membranas lipdicas. O coeficiente de partio o/a (P) uma maneira de se determinar a lipo ou hidrossolubilidade de uma substncia e prever a sua absoro. As substncias mais lipoflicas, ou seja, com um maior coeficiente de partio o/a, normalmente so melhor absorvidas. Para molculas cidas ou bsicas, sua lipossolubilidade tambm ser influenciada pelo grau de ionizao, esta determinada pela constante de dissociao (pKa) e pelo pH do meio. Entretanto, o coeficiente no pode ser demasiadamente alto, pois pode dificultar a dissoluo dos frmacos nos lquidos do trato gastrointestinal. Mas, por via de regra, quanto mais alto o coeficiente de absoro o/a, maior a velocidade de absoro.
Tabela 2: Comparao da absoro dos barbitricos em clon de rato e o coeficiente de partio clorofrmio/gua do frmaco no ionizado. Coeficiente Porcentagem Barbitrico de partio absorvida Barbital 0,7 12 Apobarbital 4,9 17 Fenobarbital 4,8 20 Alilbarbital 10,5 23 Butetal 11,7 24 Ciclobarbital 13,9 24 Pentobarbital 28,0 30 Secobarbital 50,7 40 Hexetal > 100 44

Tabela 3: Coeficiente de partio e absoro gastrointestinal de frmacos cardiotnicos Frmaco Coeficiente de partio P Absoro gastrointestinal (%) Tempo de meia-vida (h) [CHCl3/MeOH:H2O (16:84)] Digitoxina 96,5 100 144 Digoxina 81,5 70-85 38
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Algumas modificaes moleculares que resultaram em aumento da lipofilia:

HO CH3 H N OH NH2 OH O OH O O OH O OH O
O

Cl HO CH3

H N OH NH2 O
S N H O H O N N H O

Tetraciclina
O O H N N H O O n-C 6H13 O CH2CH3 H N N H

Clortetraciclina
H O

O CH2CH3 Fenobarbital

Hexetal

Pentobarbital

Tiopental

Coeficiente de partio, P:

- Mede a hidrofobicidade da molcula como um todo. - considerado o parmetro mais importante em estudos de permeao e de relaes estruturaatividade. - a razo entre concentraes de uma substncia, em condies de equilbrio, em um sistema bifsico constitudo por uma fase orgnica e uma fase aquosa: P = [fase orgnica] / [fase aquosa] - O sistema preferencial para determinao do coeficiente de partio, P, para emprego em estudos de QSAR/SAR o sistema: 1-octanol : tampo fosfato pH 7,4
H3C OH

- Vantagens da utilizao do 1-octanol como fase orgnica: - Possui ampla capacidade de dissoluo; - Sua hidroxila pode agir tanto como doador como aceptor de eltrons na formao de ligao de hidrognio; - As ligaes de hidrognio no precisam ser quebradas para a transferncia da fase orgnica para a fase aquosa, assim, o coeficiente de partio reflete apenas as interaes hidrofbicas; - Imiscvel, mas em condies de equilbrio pode dissolver at 2,3 M de gua; - Sua absoro no UV ocorre muito abaixo da zona onde ocorre a absoro da maioria dos frmacos; - quimicamente estvel, disponvel comercialmente e no voltil; - Assemelha-se aos fosfolipdeos das membranas biolgicas, tendo uma parte apolar e uma cabea polar. - Os valores de log P so mais comumente relacionados com a atividade biolgica, descrevendo um modelo parablico bilinear.

FIGURA 9: Modelo bilinear usado para descrever as correlaes entre a atividade biolgica e a lipofilicidade de uma srie de frmacos congneres.
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 Constante de Hansch, : - Mede a hidrofobicidade especfica de grupos substituintes. - Pode ser determinado experimentalmente ou calculado. X = log (PRX/PRH)
Tabela 4: Valores de Hansch relativo a grupos substituintes em sistemas benznicos dissubstitudos X X NO2 -0,28 OCH3 -0,02 F 0,14 OC2H5 0,38 Cl 0,71 COCH3 -0,55 Br 0,86 CF3 0,88 H 0,00 CN -0,57 CH3 0,56 NH2 -1,23 C2H5 1,02 N(CH3)2 0,18 OH -0,67 SO2NH2 -1,82 NHCOCH3 -0,97 SO2CH3 -1,63

X o grupo substituinte a constante hidrofbica de Hansch

Fonte: HANSCH, C., LEO, A., HOEKMAN, D. Exploring QSAR: hydrophobic, eletronic and steric constants. Washington: ACS Professional Reference Book, 1995. v.2, 348p.

3 Grau de ionizao Os frmacos so, em geral, cidos ou bases fracas cujas formas neutra e ionizada se mantm em equilbrio quando em soluo.

FIGURA 10: Proporo de frmacos ionizveis listados no World Drug Index, correspondendo a aproximadamente 63% do total.

A forma dissolvida e no ionizada de cidos ou bases absorvida preferencialmente, isso porque a forma no ionizada mais lipoflica. A absoro por difuso atravs das membranas neste caso depende do coeficiente de partio do frmaco.

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FIGURA 11: Ionizao e absoro passiva de cidos ou bases fracas.

A maioria dos frmacos so cidos e bases fracas e por isso os seus valores de pKa e o pH dos compartimentos onde se encontram sero muito importantes para sua absoro, pois isto determinar o grau de ionizao do frmaco naquele compartimento. Os compartimentos do trato gastrointestinal onde ocorrem a absoro so o estmago (menor proporo) e intestino delgado (duodeno, jejuno e leo). Alguns pHs dos fluidos biolgicos: Estmago: 1 a 3,5 (noite: 1,3) Duodeno: 5 a 7 Jejuno, leo: 7 a 8 Fluidos circulantes: 7,4 (plasma e fluido cerebrospinal) Normalmente, a maioria dos frmacos so absorvidos no intestino. No entanto, os cidos fracos e substncias neutras podem ser absorvidos, em determinada proporo, no estmago. O tempo de permanncia do frmaco e a presena de alimento nos compartimentos do trato gastrointestinal tambm influencia a absoro. O grau de ionizao pode ser expresso pela equao de Henderson-Hasselbach: HA + H2O A- + H3O+ Ka = [H3O+] [A-] [HA]

Para cido fraco: No equilbrio: Ka = aH3O+ a AaHA a = coeficiente de atividade pKa = - log Ka pH = - log [H3O+] Para base fraca: No equilbrio: Kb = aBH+ a OHaB: pKb = - log Kb pH = - log [OH-]

pKa = pH - log [A-] [HA]

BH+ + OHKb = [BH+] [OH-] [B:] ou

B: + H2O

pKb = pH - log [BH+] [B:]

pKa = pH - log [B:] [BH+]

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A atividade biolgica de muitos frmacos (cidos ou bases fracas) tambm est diretamente relacionada ao seu grau de ionizao. Enquanto alguns (fenis e cidos carboxlicos) agem na forma molecular, outros (sulfonamidas, sais de amnio quaternrio, p.e. acetilcolina) o fazem na forma ionizada. Portanto, o pH desempenha importante papel na atividade biolgica.
Porcentagem de ionizao no pH 7 0,03 3,4 61,6 80,0

Tabela 5: Relao entre atividade biolgica e pKa de certas sulfas Sulfa Concentrao mnima pKa -6 eficaz (M x 10 ) Sulfanilamida 2.500 10,5 Sulfapiridina 20 8,5 Sulfatiazol 4 6,8 Sulfadiazina 4 6,4

Bibliografia BARREIRO, E. J.; FRAGA, C. A. M. Qumica medicinal: as bases moleculares da ao dos frmacos. Porto Alegre: Artmed, 2001. Cap. 1, p. 29-35. BLOCK, J. H. Physicochemical properties in relation to biological action. In: DELGADO, J. N.; REMERS, W. A (ed.) Wilson and Gisvolds textbook of organic medicinal and pharmaceutical chemistry. 10th ed. Philadelphia: Lippincott Willians & Wilkins, 1998. Cap. 2, p. 3-42. JAMBHEKAR, S. S. Biopharmaceutical properties of drug substances. In: FOYE, W. O. et al. Principles of medicinal chemistry. 4th ed. Media: Williams e Wilkins, 1995. Cap. 3, p. 12-24. THOMAS, G. Qumica Medicinal: uma introduo. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2003 (vrios captulos).

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