Metabolismo de Fármacos

METABOLISMO DE
FÁRMACOS
 METABOLISMO DE
FÁRMACOS
1. Introdução
2. Local do Metabolismo
3. Fatores que Afetam o Metabolismo
4. Fases do Metabolismo
5. Metabolismo e Estereosseletividade
6. A Importância Clínica do Estudo do Metabolismo de
Fármacos
7. Conclusões
1. INTRODUÇÃO
 Metabolismo x Biotransformação; ADME
 Arsenal Terapêutico:
→ Substâncias orgânicas;
 Conhecimento dos fatores farmacocinéticos para o uso adequado e
seguro dos fármacos (Biodisponibilidade);
 Estudo do metabolismo → técnicas analíticas e procedimentos de
extração (extração; separação; identificação e quantificação);
 Alterações na estrutura química/Alterações na resposta biológica
(OMS);
 Fármacos são considerados micromoléculas orgânicas, lipossolúveis e
polifuncionalizadas (diferentes sítios reativos – cinética relativa).
 METABOLISMO DE FÁRMACOS

O Metabolismo de Fármacos compreende o conjunto de

reações enzimáticas que biotransformam fármacos e outros
compostos estranhos (xenobióticos) em metabólitos de
polaridade crescente para que sejam excretados pela urina.
Quase todas essas reações são catalisadas por enzimas e
desse modo exibirão as características gerais dos processos
controlados por enzimas.

Xenobióticos (do grego, xenos = estranho) são compostos químicos estranhos a um

organismo ou sistema biológico.
 Intoxicações por Medicamentos
Barbitúricos
Tratamento: Nos casos graves é complexo. Assistência respiratória, manter vias aéreas.
Monitorização respiratória e cardiovascular. Corrigir hipovolemia.
Ingesta/esvaziamento gástrico: êmese só em poucos minutos após ingestão.
Lavagem gástrica com intubação (previne aspiração) até 24 horas ou mais, lavado pode
ser feito com sonda mais larga ou por endoscopia para remover conteúdo. Carvão
ativado seriado, catártico salino. Manter equilíbrio hidroeletrolítico, pode ser necessário
uso de vasopressores. Alcalinização urinária. Avaliar função renal, eletrólitos,
gasometria, pH urinário. Paciente com insuficiência renal necessário hemodiálise.
 O processo de reabsorção tubular está sujeito a alterações
principalmente pela mudança do pH urinário.

Os fármacos ácidos (como por exemplo os salicilatos e barbitúricos) têm sua

reabsorção diminuída por alcalinizantes da urina como NaHCO3, acetazolamina,
entre outros.
Os fármacos de caráter básico (anfetaminas, metadona, quinidina e
procainamida) podem ter sua reabsorção diminuída por acidificantes da urina
como por exemplo, ácido ascórbico e NH4Cl.
Esses processos decorrem de alterações na ionização dos fármacos, modificando
conseqüentemente a sua lipossolubilidade e a sua capacidade de serem
reabsorvidas para o sangue a partir dos túbulos renais aumentado ou diminuindo
assim a depuração renal do fármaco.
A coadministração de fármacos que aumentam o pH
urinário, como o bicarbonato de sódio, aumentará a
eliminação renal do fenobarbital, e esta associação é
útil no tratamento da intoxicação por barbitúricos.
 Metabolismo de Fármacos
O metabolismo desempenha, assim, um importante papel
na eliminação de fármacos e impede que estes compostos
permaneçam por tempo indefinido no nosso organismo.
 A eficácia clínica de fármacos depende essencialmente de
dois processos:
1. Farmacocinética ('o que organismo faz ao fármaco') e
2. Farmacodinâmica ('o que o fármaco faz ao organismo').
 METABOLISMO DE
FÁRMACOS
A ação de um fármaco pode ser dividida em três fases:

Fase Farmacêutica – ocorre a desintegração da forma de dosagem,

seguida da dissolução da substância ativa.

Fase Farmacocinética – abrange os processos de absorção, distribuição,

metabolismo e excreção (ou seja “o que o organismo faz com o
fármaco”)

Fase Farmacodinâmica – está relacionado com a interação do fármaco

com o seu alvo (receptor, enzima, etc.) e a conseqüente produção do
efeito terapêutico (ou seja “o que o fármaco faz com o organismo)
A Fase Farmacocinética pode ter profundo impacto
sobre o efeito farmacológico, uma vez que esses
processos determinam a concentração e o tempo
despendido das moléculas do fármaco no seu local de
ação.

BIODISPONIBILIDADE
 Prentis e col. relataram que entre 1964 e 1985, sete companhias
farmacêuticas estabelecidas no Reino Unido introduziram 49
novas entidades químicas no mercado, enquanto 198 compostos
foram abandonados no desenvolvimento. A principal razão foi
farmacocinética inapropriada (39,4%).

 A previsão dos processos de ADME logo nos estágios iniciais da

pesquisa é de extrema importância. A otimização dessas
propriedades, através de modificações moleculares de compostos
promissores, é essencial na seleção de compostos candidatos com
maiores probabilidades de não serem abandonados, mais adiante
na fase clínica.
 A Importância do Estudo do Metabolismo nos Estágios Iniciais
de Desenvolvimento de Fármacos
Nunes, I. K. C.*
Rev. Virtual Quim., 2015, 7 (2), 649-662.

 “nota-se que todo o processo de P&D exige uma alta demanda de

tempo, levando em média cerca de doze anos, com pequena
probabilidade de sucesso. Isto porque, apenas 66,7% de cada 30.000
moléculas sintéticas entram na fase de estudos pré-clínicos. Após
esta primeira triagem, das 30.000 moléculas iniciais, apenas 200
(0,67%) chegarão à fase I dos estudos clínicos, e um percentual ainda
menor (0,13% e 0,04%) conseguirá chegar as fase II e fase III, e
finalmente, somente 0,027% dessas moléculas conseguirão aprovação
dos órgãos regulatórios. Contudo, nem todas serão incluídas nos
protocolos terapêuticos”.
 “As razões dessa descontinuidade no processo de desenvolvimento
de mais de 90% dos protótipos candidatos a fármacos (leads) são
inúmeras, todavia, diversos estudos apontam a inadequação de
propriedades farmacocinéticas (ADME -absorção, distribuição,
metabolismo e excreção) como a causa mais proeminente dessas
falhas, sendo a instabilidade metabólica um dos fatores principais”.
 O ESTUDO MOLECULAR DO METABOLISMO PERMITE:

 Que se antecipe, á luz das diferenças de reatividade química dos

distintos sítios metabolicamente lábeis, um nível de hierarquização na
formação destes diferentes metabólitos, prevendo-se, antecipadamente,
aqueles majoritários.

 Que se introduzam, racionalmente, determinadas modificações

estruturais de maneira a aprimorar sua biodisponibilidade ou eficácia
(pró-fármacos).
Importância do Metabolismo no Planejamento
de Fármacos
 A descoberta do Ritonavir (inibidor de protease de HIV com
potência antiviral e propriedades farmacocinéticas ótimas);

 Em 1994, os pesquisadores da Abbott, identificaram o composto

A-80987, com boa potência inibidor de protease, moderada
biodisponibilidade oral, apresentava tempo de meia-vida curto.
 Era metabolizado e eliminado primariamente através de N-
oxidação dos grupos piridinas;

 Hipótese → a redução do metabolismo poderia não apenas

melhorar a biodisponibilidade oral, mas também aumentar
o tempo de meia-vida.
 A substituição dos grupos piridinas presentes no composto A-80987 por
heterociclos altamente deficientes em elétrons (oxazóis e tiazóis)
reduziu a metabolização e excreção;

 Mudança do grupo carbamato para N-metiluréia aumentou a

solubilidade na água;

 A unidade isopropiltiazolil contribuiu para aumentar a potência

(interações hidrofóbicas);

 O ritonavir foi o primeiro inibidor de protease do HIV a trazer benefício

na sobrevida dos pacientes (Saquinavir, Indinavir, Nelfinavir)
 Metabolismo de Fármacos
Estas transformações químicas podem originar os seguintes
tipos de compostos:
 menos ativos;
 mais ativos;
 com atividade semelhante ou diferente.
 METABOLISMO DE
FÁRMACOS

 FÁRMACO INATIVO METABÓLITO ATIVO

(BIOATIVAÇÃO)

 FÁRMACO ATIVO METABÓLITO ATIVO

(TOXICIDADE)

 FÁRMACO ATIVO METABÓLITO INATIVO

(BIOINATIVAÇÃO)
Em relação ao fármaco de origem, os metabólitos ativos
podem agir por mecanismo de ação similares ou diferentes,
ou até mesmo por antagonismo.
O conhecimento da cinética da formação dos metabólitos
ativos é importante não apenas para previsão do resultado
terapêutico, mas também para explicar a toxicidade de um
dado fármaco.
 Podemos imaginar que durante o curso de um
tratamento, uma variedade de metabólitos circulantes,
ativos ou inativos, biotransformados em diferentes
quantidades e velocidades relativas, estará presente em
indivíduos que fazem uso de medicamento.
 METABÓLITOS INATIVOS
 As vias que resultam em metabólitos inativos são classificadas em
processos de desintoxicação.
 Por exemplo, a desintoxicação do fenol resulta na formação de
sulfato ácido de fenila, que é farmacologicamente inativo.
 Este composto é muito hidrossolúvel e assim é prontamente excretado
pelo rim.

OH O O
S
O OH
Fenol sulfoquinase
Fenol Sulfato ácido de fenila
 METABÓLITOS COM ATIVIDADE SEMELHANTE AO
FÁRMACO

 Nessa situação o metabólito pode exibir uma potência ou duração

de ação diferente, ou ambas, em relação ao fármaco original.
 O metabólito do ansiolítico diazepam é metabolizado gerando os
ansiolíticos temazepam e oxazepam que possuem curta duração.

CH3 CH3 H
O O O
N N N
Hidroxilação N -Desmetilação
OH OH
N N N
Cl Cl Cl
Ph Ph Ph
Diazepam Temazepam Oxazepam
 Metabólitos com Atividade Diferente do Fármaco
 Nesses casos, a atividade de um metabólito não tem relação com
aquela do fármaco precursor.
 Por exemplo, o antidepressivo iproniazida é metabolizado por
dealquilação, gerando o fármaco antituberculose isoniazida.

CH3
CONHNHCH CONHNH2
CH3
N-Desalquilação

N N
Iproniazida Isoniazida
 METABÓLITOS TÓXICOS
 Geralmente, a ação tóxica surge porque os metabólitos ativam um receptor
alternativo, ou atuam como um precursor para outros compostos tóxicos.

 Por exemplo, a deacilação da fenacetina gera a p-fenetidina, que se acredita agir como
precursor de substâncias que causam a condição de metemoglobinemia (modificação da
hemoglobina sangüínea, que causa dores de cabeça, falta de ar, cianose, mal-estar, fadiga).
HO
NCOCH3 NHCOCH3 NH2

OC2H5 OC2H5 OC2H5

Derivado N Hidroxi Fenacetina Fenetidina
(hepatotóxico)

CH3CHO
Etanal excretado Substâncias responsáveis
Outras substâncias via pulmões pela metemoglobina
responsáveis pela
hepatotoxicidade NHCOCH3

OH
Paracetamol
 Metabolismo de Primeira Passagem
Após a sua administração, o princípio ativo de um medicamento, na
apresentação oral (comprimido, drágea, suspensão, cápsula, etc.) somente
alcançará a circulação sistêmica e produzirá um efeito farmacológico se for
absorvido no trato gastrintestinal.
Através da circulação porta, vai inicialmente para o fígado onde, dependendo
de sua estrutura química, poderá ser parcial ou completamente metabolizado
não atingindo níveis na circulação sistêmica na sua forma ativa.
Um fármaco administrado via sublingual ou endovenosa não apresenta este
efeito de primeira passagem, podendo ser usado para contornar este efeito,
quando indesejável.
Dessa maneira, o fígado tem a oportunidade de metabolizar os fármacos antes
de alcançarem a circulação sistêmica e, portanto, antes de atingirem seus
órgãos-alvo.
É preciso considerar o efeito de primeira passagem quando se planejam
esquemas posológicos, visto que, se o metabolismo hepático for extenso, a
quantidade de fármaco que irá alcançar o tecido-alvo será muito menor do que
a quantidade (dose) administrada por via oral.
Certos fármacos são inativados com tanta eficiência em sua primeira passagem
pelo fígado que não podem ser administrados por via oral, devendo-se utilizar
a via parenteral.
Um desses fármacos é o agente antiarrítmico lidocaína, cuja biodisponibilidade
é de apenas 3% quando administrada por via oral.
 2. LOCAL DO METABOLISMO
 Os fármacos em sua maioria, são metabolizados no fígado. Os sistemas enzimáticos
relacionados com a biotransformação de numerosos medicamentos estão
localizados no retículo endoplasmático hepático. Fragmentos dessas porções são
isolados por centrifugação de homogenados hepáticos na fração geralmente
chamada microssoma.
 Outros tecidos, incluindo o plasma, pulmão, rim e trato gastrointestinal, também
contribuem para a biotransformação dos medicamentos.
 Se houver qualquer lesão no fígado a metabolização não se realizará
normalmente e a ação do fármaco será maior em potência e ação.
 O principal sistema enzimático envolvido compreende as enzimas microssômicas
hepáticas, em que se destacam uma hemeproteína oxidativa: Citocromo P450 e
flavoproteína, NADPH-Citocromo c redutase.
 SISTEMAS ENZIMÁTICOS

 As enzimas são as responsáveis pelas reações de biotransformação e

encontram-se presentes em todo o organismo (sangue, rins, pulmões, pele,
tecido nervoso, intestino delgado e fígado).
 Embora elas estejam distribuídas em todo o organismo, o fígado é, sem
dúvida, o órgão que mais as concentra.
 Testes bioquímicos realizados com o tecido hepático por centrifugações
sucessivas permitiram constatar a presença de enzimas nas diferentes frações
denominadas solúvel (desidrogenases, esterases, amidases e transferases),
mitocondrial (monoamino oxidases) e microssomal (citocromos P450).
 SISTEMA MICROSSOMAL

 A fração hepática microssômica corresponde aos fragmentos dos retículos

endoplasmáticos centrifugados por 60 minutos a 150 mil G.

 As enzimas localizam-se predominantemente na superfície do retículo

endoplasmático liso e constituem o sistema oxidase de função mista ou
monoxigenases ou sistema citocromo P450.

 Ele possui importantes funções metabólicas, além de ser o sistema de sentinela

que primeiro apreende e inativa vários xenobióticos no organismo.

 Para um fármaco ser metabolizado pelos microssomas, é necessário ser

lipossolúvel, pois essa propriedade facilita a penetração dela no retículo
endoplasmático e a sua ligação ao citocromo P450.
 Os componentes do sistema P450
são:
 citocromo P450: componente primordial do sistema enzimático oxidativo.
 Foi assim denominado por Omura & Sato (1964), porque o complexo
formado com o monóxido de carbono apresentava um pico de aborção
espectrofotométrica no comprimento de onda 450 nm.
 Essa enzima apresenta um núcleo pirrólico com o átomo de ferro à
semelhança da hemoglobina, sendo considerada uma hemoproteína;
 Os componentes do sistema P450
são:

 NADPH-citocromo P450 redutase ou NADPHcitocromo C redutase: enzima

intermediária, flavoproteína, contendo quantidades equimolares de flavina
monomucleotídio (FMN) e flavina adenina dinucleotídio (FAD).
 Essas enzimas necessitam de um agente redutor, a nicotinamida adenina
dinucleotídio fosfato (NADPH), e do oxigênio molecular.
 Consome-se uma molécula de oxigênio por molécula de substrato, com um
átomo de oxigênio aparecendo no produto e o outro, na forma de água.
 Essas enzimas estão envolvidas no metabolismo de cerca de 75%
de todos os fármacos atualmente utilizados.

O resultado final de uma reação de oxidação que depende

do citocromo P450 é o seguinte:

Fármaco + O2 + NADPH → Fármaco-OH + H2O + NADP

As oxidases hepáticas do citocromo P450 exibem, em sua maioria, uma ampla
especificidade de substrato.
Isso se deve, em parte, ao oxigênio ativado do complexo, que é um poderoso
agente oxidante capaz de reagir com uma variedade de substratos. Os nomes
das enzimas do citocromo P450 são algumas vezes formados pelo P
“ 450
(CYP)”, seguido do número da família de enzimas P450, letra maiúscula da
subfamília e um número adicional para identificar a enzima específica (por
exemplo, P450 3A4).
Muitas das enzimas P450 exibem especificidades parcialmente superpostas
que, em seu conjunto, permitem ao fígado reconhecer e metabolizar uma
ampla série de xenobióticos.
 3. FATORES QUE AFETAM O METABOLISMO DE FÁRMACOS

1. Fatores ambientais internos: sexo, idade, peso, estado nutricional, atividades,

temperatura corporal, flora e fauna no trato gastrintestinal, gestação, estado
emocional, outros agentes químicos presentes, hidratação, composição
genética, estados de atividades enzimáticas.
2. Fatores de administração do fármaco: via de administração, local de
administração, velocidade de administração, volume administrado, veículo,
número de doses, duração do tratamento, freqüência da medicação, estado
físico-químico do fármaco.
3. Fatores ambientais externos: temperatura, umidade, pressão barométrica,
composição atmosférica, luz, outras radiações, som, estação do ano, hora do
dia, presença de animais, habitat, substâncias químicas, manuseio.
 IDADE
 Muitas reações de biotransformação têm a sua velocidade
reduzida tanto em crianças de pouca idade quanto no indivíduo
idoso.
 IDADE
• Ao nascimento, os recém-nascidos são capazes de efetuar muitas das reações oxidativas, mas não todas
elas; todavia, a maioria desses sistemas enzimáticos envolvidos no metabolismo de fármacos amadurece
gradualmente no decorrer das primeiras 2 semanas de vida e durante toda a infância.

• É interessante lembrar que a icterícia neonatal resulta de uma deficiência da enzima de conjugação da
bilirrubina, a UDPGT (uridinadifosfato glicuroniltransferase).

• Outro exemplo de deficiência de enzima de conjugação que está associada a um risco de toxicidade em
lactentes é a denominada síndrome do bebê cinzento. As infecções por Hemophilus influenzae em
lactentes eram antigamente tratadas com o antibiótico cloranfenicol; a excreção desse fármaco exige
uma transformação oxidativa, seguida de reação de conjugação. O metabólito de oxidação do
cloranfenicol é tóxico; se esse metabólito não sofrer conjugação, seus níveis podem aumentar no
plasma, alcançando concentrações tóxicas. Em conseqüência da presença de níveis tóxicos do
metabólito, os recém-nascidos podem sofrer choque e colapso circulatório, resultando na palidez e na
cianose que deram o nome a essa síndrome.
 IDADE
 No indivíduo idoso, observa-se uma diminuição geral de sua
capacidade metabólica.
 Em conseqüência, é preciso ter um cuidado especial na prescrição
de fármacos ao idoso.
 Esse declínio de função tem sido atribuído a diminuições
relacionadas com a idade na massa do fígado, na atividade das
enzimas hepáticas e no fluxo sangüíneo hepático.
 SEXO
 Há algumas evidências de diferenças no metabolismo de
fármacos em ambos os sexos, embora os mecanismos envolvidos
não estejam bem elucidados e os dados obtidos de animais de
laboratório não sejam particularmente esclarecedores.

 Foi relatada uma diminuição na oxidação de etanol, estrogênios,

benzodiazepínicos e salicilatos nas mulheres em comparação com
os homens, que pode estar relacionada aos níveis de hormônios
androgênicos.
 DIETA
 Tanto a dieta quanto o ambiente podem alterar o metabolismo dos fármacos
ao induzir ou ao inibir as enzimas do sistema P450. Um exemplo interessante é
o suco de toranja (grapefruit).

 Os derivados do psoraleno e os flavonóides encontrados no suco de toranja

inibem a 3A4 do P450. A inibição da 3A4 do P450 diminui significativamente
o metabolismo de primeira passagem de fármacos coadministrados que
também são metabolizados por essa enzima (inibidores da protease,
antibióticos macrolídios, estatinas e bloqueadores dos canais de cálcio).
 Como muitas substâncias endógenas utilizadas nas reações de conjugação
derivam, em última análise, da dieta (e também necessitam de energia para a
produção dos co-fatores propriados), a nutrição pode afetar o metabolismo
dos fármacos ao alterar o reservatório dessas substâncias disponíveis para as
enzimas de conjugação.

 A exposição a poluentes pode, de modo semelhante, produzir efeitos radicais

sobre o metabolismo dos fármacos
 Polimorfismo Genético
 Numa determinada população, respostas anormais a
medicamentos podem ocorrer devido às peculiaridades
farmacocinéticas ou farmacodinâmicas, decorrentes de um
polimorfismo genético.

 A maior fonte de variabilidade farmacocinética se deve à

polimorfismo genético de enzimas participando do metabolismo
de fármacos.
 Polimorfismo Genético
 A capacidade metabólica de cada indivíduo influencia
grandemente esta complexa cinética e pode resultar em
diferentes respostas terapêuticas.
 Polimorfismo Genético – Variabilidade Individual

 Amplitude de variação das respostas aos fármacos, comumente expressas por

uma curva de distribuição normal. A variação individual é, em grande parte,

determinada geneticamente. Entretanto, hábitos pessoais, ambiente e outros fatores
também influem.

 Durante o curso de um tratamento, uma variedade de metabólitos circulantes,

ativos ou inativos, bioformados em diferentes quantidades e velocidades relativas, estará
presente indivíduos que fazem uso de medicamentos. Fica claro que a capacidade
metabólica de cada indivíduo influencia grandemente esta complexa cinética e pode
resultar em diferentes respostas terapêuticas.
 Metabolizadores lentos, rápidos, ultrarrápidos.
 Ex.: a isoniazida,
 A variabilidade genética, na forma de traço autossômico recessivo fármaco utilizado
disseminado, que resulta em diminuição da síntese de uma enzima, leva a um no tratamento da
retardo do metabolismo desse fármaco em certos subgrupos da população dos tuberculose.
Estados Unidos.
 A enzima em questão é a N-acetiltransferase, que inativa a isoniazida
por uma reação de acetilação (conjugação). O fenótipo de “acetilador lento ”é
expresso em 45% dos indivíduos brancos e negros nos Estados Unidos e por
alguns europeus que vivem em altas latitudes norte. O fenótipo de “acetilador
rápido”é encontrado em mais de 90% dos asiáticos. Os níveis sangüíneos de
isoniazida estão quatro a seis vezes mais elevados nos acetiladores lentos do
que nos acetiladores rápidos.
 Além disso, como o fármaco livre atua como inibidor das enzimas
P450, os acetiladores lentos estão mais sujeitos a interações medicamentosas
adversas.
 Caso o paciente expresse o fenótipo de acetilador lento, e a sua dose e
isoniazida não for diminuída com base nesse fato, a adição de isoniazida a seu
esquema posológico pode potencialmente ter um efeito tóxico.
 Farmacogenética
 A Farmacogenética pode ser considerada como a ciência que
examina as bases genéticas das variabilidades individuais,
observadas nas respostas terapêuticas a tratamentos
farmacológicos.
 Em uma recente revisão sobre o tema, a farmacogenética foi
definida como o estudo do papel da na variação individual no
efeito de um fármaco.
 METABOLISMO DE
FÁRMACOS
1. Introdução
2. Local do Metabolismo
3. Fatores que Afetam o Metabolismo
4. Fases do Metabolismo
5. Metabolismo e Estereosseletividade
6. A Importância Clínica do Estudo do Metabolismo de
Fármacos
7. Conclusões
 Metabolismo de Fármacos

 A risperidona é metabolizada pela CYP2D6 em 9-hidróxi-

risperidona, que apresenta uma atividade farmacológica
similar à risperidona.
 A fração antipsicótica ativa é assim formada pela
risperidona e pela 9- hidróxi-risperidona juntas. Outra
via metabólica da risperidona é a N-desalquilação
(ANVISA).
 CETOCONAZOL
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
(ANVISA)
 O cetoconazol é metabolizado principalmente através do CYP3A4.
 Outras substâncias que também dividem essa via metabólica ou que
modificam a atividade de CYP3A4 podem influenciar a farmacocinética de
cetoconazol.
 De forma semelhante, o cetoconazol pode modificar a farmacocinética de
outras substâncias que dividem a mesma via metabólica. O cetoconazol é um potente
inibidor do CYP3A4.
 Quando usar outra medicação concomitante, a bula correspondente deve ser
consultada para informação sobre a rota de metabolismo e sobre a possível
necessidade de ajuste de doses.
 Estudos de interação foram realizados apenas em adultos.
 A relevância dos resultados desses estudos em pacientes pediátricos é
desconhecida.
 4. Fases do Metabolismo
Classificação (Williams, 1959)

Os fármacos estranhos ao organismo são geralmente

transformados em metabólitos de polaridade crescente, até
que possam ser excretados pelos rins.
O processo é normalmente bifásico.
 Classificação (Williams, 1959)
 As reações metabólicas são divididas em fase 1 (oxidação, redução e
hidrólise) e fase 2 (conjugação).

 Normalmente, ambos os tipos de reações produzem metabólitos que

são mais hidrossolúveis e desse modo mais facilmente excretados que o
fármaco original.

 Os produtos de degradação (metabólitos), por sua vez, podem ser

inativos ou ativos.
 REAÇÕES DE FASE 1

 Novo grupo funcional é introduzido na

molécula do substrato;
 Um grupo funcional presente é modificado;
 Um grupo polar é evidenciado.
 REAÇÕES DE FASE 1

 Em geral, citocromo P-450 catalisa a hidroxilação ou epoxidação

de muitos substratos;
 Acredita-se que ocorre via um intermediário radical;
Possível mecanismo de hidroxilação de hidrcarbonetos “não ativados” e de alcenos:
 Reações de Fase 1
 O esquema seguinte mostra o mecanismo hipotético da
hidroxilação do anti-histamínico difenidramina: OXIDAÇÃO
(Citocromo P-450) da amina terciária; formação do íon imônio; a
carbinolamina decompoe-se na amina secundária
Hidroxilação da difenidramina
 N-DEALQUILAÇÃO

N N
CH3 CH3
N N
CH3 H
IMIPRAMINA DESIMIPRAMINA
 O-DEALQUILAÇÃO

O O

HN CH3 HN CH3

OCH2CH3 OH

FENACETINA ACETAMINOFEN
 S-DEALQUILAÇÃO

CH3S H HS H
N N
N N

N N N N

6-METILMERCAPTOPURINA 6-MERCAPTOPURINA
 SULFOXIDAÇÃO
O

S S

N N
CH3 CH3
N N
CH3 CH3
CLORPROMAZINA SULFÓXIDO DE CLORPROMAZINA
 Reações de Fase 1
Oxidação - é a reação metabólica mais importante da fase 1
Geralmente, as ligações alifáticas saturadas C-H são metabolizadas por
hidroxilação.
Normalmente a hidroxilação ocorre na ligação C-H na metila terminal, ou na
ligação C-H  a metila terminal de uma cadeia de hidrocarboneto saturado ou
preferencialmente na ligação -C-H próxima a um grupo retirador de elétrons
(anel benzênico, cloro, grupamento amino alifático, ceto ou éster).

H3C SO2NHCONHCH2CH2CH2CH3
CYP-450
Tolbutamida
(Antidiabético)

HOH2C SO2NHCONHCH2CH2CH2CH3
 Reações de Fase 1
A principal oxidação metabólica das ligações C-H aromáticas é a hidroxilação, freqüentemente na
posição para.
Acredita-se que a reação ocorra através de um intermediário epóxido conhecido como óxido de
areno.
Os metabólitos fenólicos dessa hidroxilação freqüentemente são adicionalmente metabolizados aos
sulfatos e glucuronatos hidrossolúveis correspondentes que são excretados na urina.

Reação Geral:
R R R OH
O
OH

Exemplo:
NH2 NH2
CH2 CH CH3 HO CH2 CH CH3

Anfetamina
(estimulante do SNC)
 Hidroxilação Aromática

 O óxido de areno pode submeter-se a rearranjos levando a:

 Produção de Arenóis ;
 Hidratação catalisada por epóxido hidrolase produzindo trans
diol;
 Reação com a glutationa
 Reação com vários nucleófilos de macromoléculas
 R

OH

R R
R Macromoléculas Epóxido hidrolase

Nucleófilo X H H2O
OH OH
O
X H
OH
GSH Glutationa S-transferase

OH

SH
R R R R R

CIT B
O2
NADPH H H H D
O D
D D O- D O HO
 Reações de Fase 1

A principal via de metabolismo dos alcenos é a oxidação metabólica ao

epóxido correspondente (oxiranos), que são relativamente estáveis, mas
acredita-se que podem sofrer reações subseqüentes com nucleófilos.

O
CYT-450
C C C C

O HO OH

N N N
CONH2 CONH2 CONH2

Carbamazepina
 Processos oxidativos não-microssômicos
 Oxidação de alcoóis a aldeídos por ação de desidrogenases hepáticas
também presentes nos rins e pulmões;
 Oxidação de aldeídos por ação de aldeído desidrogenases hepáticas
também presentes nos rins e pulmões;
 Cisão oxidativa das ligações C-Csp3 das cadeias alifáticas de ácidos
graxos produzindo homólogos inferiores por ação de β-oxidases, no
plasma;
 Cisão oxidativa de ligações C-N de aminas primárias por
monoaminooxidases (MAO), encontrado nas mitocôndrias de diversas
células de mamíferos (fígado, rins, pulmão, vasos sanguíneos, músculo
cardíaco, mucosa intestinal e plasma).
 REAÇÕES DE FASE 1

Normalmente os alcoóis primários são metabolizados por oxidação ao

aldeído correspondente, que são subseqüentemente metabolizados ao ácido
carboxílico correspondente.
Os alcoóis secundários são metabolizados mais lentamente, produzindo uma
cetona. Os alcoóis terciários geralmente não são metabolizados por oxidação.
Álcool
desidrogenase
RCH2OH RCHO RCOOH

Álcool primário

Álcool
R desidrogenase R
CHOH C O
R'
R'

Álcool secundário
 Efeito Dissulfiram (Antabuse)

 O álcool etílico sofre uma biotransformação, através da enzima álcool

desidrogense, formando acetaldeído, este por sua vez através de outra enzima, a
acetaldeído desidrogenase, transforma-se no ácido acético.

 O dissulfiram inibe a enzima acetaldeído desidrogenase. Desta forma ocorre

um acúmulo de acetaldeído quando o paciente consome álcool causando
vasodilatação e conseqüente queda de pressão arterial, taquicardia, náusea,
vômito, confusão mental, fraqueza, rubor, sudoração e cefaléia.

 Quanto maior o consumo de álcool e dissulfiram piores os efeitos colaterais.

Estes efeitos denominam-se efeito antabuse ou efeito dissulfiram.
 Metronidazol Comprimido  INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

revestido 250 mg (ANVISA) Álcool: bebidas alcoólicas e medicamentos

contendo álcool não devem ser ingeridos
durante o tratamento com metronidazol e
no mínimo 1 dia após o mesmo, devido à
possibilidade de reação do tipo dissulfiram
(efeito antabuse), com aparecimento de
rubor, vômito e taquicardia.
Fármacos Indutores de Reações do Tipo Dissulfiram na Presença de
Álcool

Grupo farmacológico Medicamentos

Analgésicos Fenacetina, fenilbutazona
Antimicrobianos cefamandol, cefoperazona, cefotetano
cloranfenicol, griseofulvina, isoniazida,
metronidazol, nitrofurantoína,
sulfametoxazol, sulfisoxazol, sulfametoxazol/
Trimetoprima

Antianginosos dinitrato de isossorbida, nitroglicerina

Sulfoniluréias clorpropamida, glibenclamida, tolazamida,
tolbutamida
 Os fármacos inibidores da MAO inibem a enzima monoaminooxidase
(MAO), responsável por metabolizar monoaminas como a
noradrenalina, dopamina e serotonina.

 A redução na atividade da MAO resulta em aumento na concentração

desses neurotransmissores nos locais de armazenamento no sistema nervoso
central (SNC) e no sistema nervoso simpático.

 O incremento na disponibilidade de um ou mais neurotransmissores

tem sido relacionado à ação antidepressiva dos IMAOs.
 A serotonina é substrato da MAO, produzindo o ácido 3-indolilacético
correspondente, que é diagnóstico, quando dosado na urina, para
antecipar a fase psicótica de pacientes com psicose maníaca-depressiva.
NH2

HO

N
H
 REAÇÕES DE FASE 1 – HIDRÓLISE
 Reações hidrolíticas que podem ocorrer tanto no fígado como no plasma. São
catalisadas por hidrolases (esterases e amidases) e transformam ésteres e
amidas e outros derivados de ácidos carboxílicos em metabólitos mais polares.
 Esterases (TGI, plasma, flora microbiana intestinal, e algumas específicas em
determinados tecidos, ex. acetilcolinetserase no SNC).
 Amidases (plasma, TGI)
 São sensíveis a efeitos estéricos e eletrônicos, permitindo a previsão de
hidrólises cineticamente favorecidas em função, por exemplo, de
menores restrições estéricas (ex: cocaína).
 Reações de fase 1

O estudo da hidrólise dos ésteres da cocaína indicou que se pode prever a

seletividade da reação enzimática em função do menor impedimento estérico
existente entre dois ésteres de um mesmo substrato → estes estudos
contribuíram significativamente para o desenvolvimento de novos
agentes anestésicos Duração da ação

O OCH3 O OH
H H
N N
O O

O O

Cocaína
 Reações de Fase 1

Hidrólise - é uma importante reação metabólica para fármacos

cuja estrutura contêm grupamentos éster e amida. Todos os
tipos de éster e amida podem ser metabolizados por essa via.

Os produtos formados devem ser subseqüentemente

convertidos pelas reações de Fase 2 em conjugados inativos
e/ou mais hidrossolúveis que são excretados mais facilmente.
 Etapa de Conjugação: Fase 2 do Metabolismo

De maneira geral, os metabólitos de Fase 1 apresentam coeficiente de partição

(P) inferior ao do fármaco original (ou seja, são mais hidrossolúveis),

dependendo do nível de variação estrutural do fármaco, inclusive quanto ao
peso molecular.

Entretanto, a maior polaridade desses metabólitos de Fase 1, não é suficiente

para assegurar sua eliminação pela principal via de excreção dos fármacos, a renal.
Portanto, estes metabólitos sofrem reações subseqüentes de conjugação com
pequenas moléculas endógenas de alta polaridade, formando conjugados
altamente hidrossolúveis, que são excretados pela urina, preferencialmente, ou pela
bile.
 REAÇÕES DE FASE 2
 As reações de conjugação de Fase 2 podem ocorrer em qualquer ponto do
metabolismo de um fármaco. Entretanto, freqüentemente elas representam a
etapa final da via metabólica antes da excreção.
 A reação é geralmente catalisada por uma transferase específica.
 Os conjugados formados geralmente não têm atividade farmacológica.
 Eles são excretados na urina e/ou na bile.
1. Conjugação com ácido glicurônico;
2. Formação de sulfato;
3. Conjugação com aminoácidos;
4. Conjugação com a glutationa;
5. Acilação;
6. Metilação.
 REAÇÕES DE FASE 2 - REAÇÕES DE CONJUGAÇÃO

 Enzimas conjugativas ou de Fase 2, em geral, catalisam a anexação de

pequena moléculas endógenas polares como ácido glicurônico, sulfatos e
aminoácidos à fármacos ou, muitas vezes, a metabólitos da Fase 1 levando a
desativação do fármaco e produzindo metabólitos solúveis em água que são
facilmente secretados através da urina ou da bile.
 Reações de Fase 2 como acetilação e metilação não produzem
metabólitos mais polares, mas levam a diminuição ou encerramento da
atividade biológica.
 Reações metabólicas com o potente nucleófilo glutationa servem para
prender metabólitos altamente eletrofílicos antes que eles danifiquem
importantes macromoléculas como proteínas, RNA e DNA.
REAÇÕES DE FASE 2 - REAÇÕES DE CONJUGAÇÃO

As reações de conjugação têm lugar principalmente em grupos hidroxila,

carboxila, amino, nitrogênio heterocíclico e grupos tiólicos.
Se estes grupos não estiverem presentes na molécula do fármaco, eles serão
introduzidos ou evidenciados através das reações de Fase 1.
O grupo envolvido na conjugação é uma molécula endógena que é
primeiramente ativada na forma de coenzima antes de ser transferida ao
grupo aceptor.
As enzimas que catalisam estas reações são denominadas transferases.
 I – Conjugação com o Ácido Glicurônico

 A glicuronidação é a reação de conjugação mais comum, provavelmente

porque existe um bom suprimento de ácido glicurônico no corpo.
 Vários álcoois, fenóis, aminas, tióis e alguns ácidos carboxílicos são
metabolizados por essa via (número de substratos).
 A forma de coenzima do ácido glicurônico, denominada uridina 5'-
difosfo-α-D-glicurônico (UDP - ácido glicurônico) é biossintetizado a
partir da -D-glicose-1-fosfato.
 Em decorrência da presença de grupos carboxilatos e hidroxílicos da
fração glucuronil, os glucuronídeos são muito solúveis em água e, assim,
aptos a serem excretados.
 I – Conjugação com o Ácido Glicurônico
CO2H O
HO O
HO NH
OH O O
O OH N O
+ O
P O P O
O O
OH OH

Fenoprofeno UDPGA
OH OH

CO2H
UDP-Glicuronisil -transferase HO O
HO

OH
O O

O
 II - Formação de Sulfato
 A conjugação com sulfatos ocorre menos freqüentemente do que a
conjugação com ácido glicurônico, presumivelmente por causa da limitada
disponibilidade de sulfato inorgânico nos mamíferos e pelo pequeno
número de grupos funcionais (fenol, álcool, arilaminas e N-
hidroxicompostos) que se submetem a conjugação com sulfato (número de
substratos).
 O sulfato inorgânico é ativado pela ATP-sulfurilase, reação com ATP
para produzir adenosina 5'-fosfosulfato, que é fosforilada em uma reação
catalisada por APS fosfoquinase formando 3'-fosfoadenosina 5'-fosfosulfato
(PAPS), a forma de coenzima para sulfatação.
 A molécula aceptora (RXH) sofre sulfatação catalisada por
sulfotransferase com a liberação de 3'-fosfoadenosina 5'-fosfato (PAP).
 II - Formação de Sulfato
NH2
N
N
O
N N
O O
_ S P O
+
O O _O
O O
HO O
O OH
_ P _
Estrona PAPS O
O
O

O
O S O
OH
 III - Conjugação com Aminoácidos
 Sofrem conjugação com amonoácidos uma variedade de ácidos
carboxílicos (substrato), particularmente aromáticos, arilacéticos e
heterocíclicos levando a formação de uma ligação amida.
 O aminoácido específico envolvido na conjugação dentro de uma
classe de animais depende da biodisponibilidade do aminoácido de fontes
endógenas ou da dieta.
 A conjugação com a glicina é a mais comum em animais.
 Conjugados com taurina, arginina, asparagina, histidina, lisina,
glutamato, aspartato, alanina e serina também têm sido encontrados em
mamíferos.
 III - Conjugação com Aminoácidos

N N

N CO2H

Br Br
Bromofeniramina

N
O
Glicina N -acetiltransferase
N CO2H
H
Br
 IV - Conjugação com a Glutationa
 O tripeptídeo sulfidrílico glutationa – GSH (glutamato, cisteína, glicina) é
encontrado em todos os tecidos dos mamíferos.
 Ele contém um potente grupo tiólico nucleofílico (SH), e sua função parece ser
retirar perigosos compostos eletrofílicos ingeridos ou produzidos pelo organismo.
 Xenobióticos que são conjugados com a glutationa são eletrofílicos ou se tornam
através de metabolização antes de serem conjugados.
 Compostos eletrofílicos incluem grupos como: haletos de alquila, epóxidos, haletos
de arila, anidridos, duplas ou triplas ligações conjugadas com carbonilas.
 Todas estas reações catalisadas por glutationa S-transferase ocorrem não-
enzimaticamente, mas em baixa velocidade.
 R

OH

R R
R Macromoléculas Epóxido hidrolase

Nucleófilo X H H2O
OH OH
O
X H
OH
GSH Glutationa S-transferase

OH

SH
 IV - Conjugação com a Glutationa

 Conjugados com a glutationa são raramente excretados pela urina, devido ao

seu alto peso molecular e característica anfifílica, quando ele é eliminado se dá
pela bile. Mais tipicamente, entretanto, os conjugados com a glutationa não são
excretados; são novamente metabolizados e excretados como conjugado com
N-acetil-L-cisteína (ácido mercaptúrico).
 IV - Conjugação com a Glutationa

CO2H O H CO2H
N
CO2H H O N NH2
N
N H O
H2N N CO2H N S
O H
SH
O Glutationa S transferase
O O
O
OH
OH
 V – Acetilação

H O
O NHNH2 O N
N
AcetilCoA H
N -Acetiltransferase
N N
Isoniazida
 VI – Metilação
N
N
OH OH
HO CO2H N N H3CO
COMT
+
+ O
N H2N S N
HO H HO H

OH OH
Isoproterenol SAM
 Cabe aqui destacar as reações de metilação e acetilação,
que embora não aumentem a polaridade do metabólito,
contribuem para a sua inativação, uma vez que grupos
funcionais importantes para as interações fármaco-
receptor se encontrarão protegidos.
Metabolismo e Estereosseletividade
Seletividade do produto

OH

H H
S
N homem N

O N O O N O
H H
Fenitoína
cão
H
R
N OH

O N O
H
 Metabolismo e Estereosseletividade
Estereosseletividade tissular

H
O
H N
O
N OH

O O fígado N
N

(R) -oxazepam
rac-O-acetiloxazepam H
O
N

cérebro OH
N

(S)-oxazepam
 Warfarina
O

OH

Ph

H O OH

(R) (R,S) álcool (majoritário) OH

OH

Ph

H O O

(S) 7-hidroxiwarfarina
O
(majoritário)
CYP2C9 OH

Ph

HO O O
 Varfarina – Biotransformação e eliminação

 A varfarina é uma mistura racêmica de enantiômeros

anticoagulantes R e S, sendo o S cinco vezes mais potente (inibe a
Vitamina K epóxido redutase)
 A Svarfarina é transformada em metabólitos inativos pela isoenzima
CYP2C9, enquanto a R varfarina é transformada pelas CYP1A2,
CYP2C19 e CYP3A4.
 Seus metabólitos inativos são excretados na urina e nas fezes. A
meiavida varia de 25 a 60 horas, com média de cerca de 40 horas. A
duração de ação da varfarina é de 2 a 5 dias.
 É importante destacar que a varfarina apresenta janela terapêutica
estreita, enorme variabilidade em termos de dose resposta e elevada
complexidade de regime posológico;
 Dessa forma, o grande dilema na prática clínica tem sido balançar o
benefício da prevenção de eventos tromboembólicos e o risco de
complicações hemorrágicas.
 Essas limitações geram uma maior probabilidade de interações com
outros fármacos, sendo necessária uma atenção especial a pacientes em
tratamentos com múltiplos fármacos, uma vez que esses pacientes se
tornam passíveis de sofrerem exacerbação ou inibição do efeito
anticoagulante , decorrente de associações inapropriadas com outros
medicamentos.
ACOMPANHAMENTO FARMACOTERAPÊUTICO DE PACIENTES EM USO DE VARFARINA:
UMA REVISÃO DA LITERATURA THERAPEUTIC MONITORING OF PATIENTS USING
VARFARIN: A REVIEW OF THE LITERATURE
Christiane de Fátima Colet,1 Tania Alves Amador,2 Isabela Heineck2
1 Universidade Regional do Noroeste do Estado do Rio Grande do Sul/Ijuí, RS/Brasil.
2 Universidade Federal do Rio Grande do Sul/Porto Alegre, RS
Revista Contexto & Saúde Volume 17 Número 32 (2017) ISSN 2176-7114 http://dx.doi.org/10.21527/2176-
7114.2017.32.134-143

RESUMO Introdução: A varfarina é um dos Anticoagulantes Orais (ACOs) mais utilizados na atenção primária à saúde.
Com janela terapêutica estreita, exibe extensa variabilidade de resposta farmacológica e grande suscetibilidade de
eventos adversos, como sangramentos e tromboembolismo venoso. Objetivos: realizar uma revisão da literatura sobre o
acompanhamento farmacoterapêutico de pacientes ambulatoriais em uso de varfarina. Método: Trata-se de um estudo
de revisão. As palavras-chave usadas para a seleção dos artigos foram: Varfarina, Acompanhamento, Farmácia Clínica,
Anticoagulantes Orais. Resultados: O uso de varfarina está associado com eventos adversos, sendo mais frequentes as
hemorragias, que podem ser prevenidas com monitorização da Razão Normalizada Internacional (INR). A
monitorização da coagulação sanguínea é de extrema importância para controlar a eficácia e a adesão do paciente ao
tratamento com o anticoagulante. Em um ambulatório multiprofissional para pacientes em tratamento com varfarina
identificou-se um aumento do percentual de pacientes com INR na faixa terapêutica com o prolongamento do tempo
de acompanhamento no ambulatório. Pacientes atendidos em clínicas de anticoagulação tendem a apresentar mais
valores de INR na faixa terapêutica, variando de 60% a 88%. Outro resultado importante relacionado com as clínicas
foi a menor frequência de INRs supraterapêuticos e maior tempo na faixa terapêutica. Além disso, o acompanhamento
por farmacêutico pode resultar em menores custos de cuidados e de eventos adversos relacionados com a
anticoagulação, admissões hospitalares e busca por serviços de emergência. Quando os ACOs são administrados por
farmacêuticos, parece haver um tempo mais curto para estabilização da terapia e uma maior percentagem de tempo no
intervalo terapêutico, bem como uma diminuição da frequência de erros de medicação, maior tempo na faixa de INR
terapêutico e redução das principais interações medicamentosas.
Palavras-chave: Anticoagulantes. Varfarina. Acompanhamento farmacoterapêutico.
 BARBITÚRICOS
Oxidação e completa remoção dos substituintes em C5
N-desalquilação em N1 e N3
Quebra do anel na ligação 1: 6
Dessulfuração em C2
O H
R1 6 N
1
5 2 O
4 3
R2 N
O H
 FENITOÍNA
 Hidroxilaçao do anel aromático
 Conjugação dos grupos fenólicos com ácido glicurônico
 Quebra hidrolítica do anel em C3-C4

H
5 N
1
4 2
3
O N O

H
 DIAZEPAM

 N-desalquilação em N1
 Hidroxilação de C3
 Conjugação dos grupos fenólicos com ácido glicurônico

CH3
O
N1
2
3

N
A Importância Clínica do Estudo dos Metabolismo de
Fármacos
 Entende-se por interação medicamentosa quando o efeito de um
medicamento é alterado pela presença de outros medicamentos, de
alimentos, de bebidas alcoólicas ou de substâncias químicas do
ambiente.
 Interações farmacocinéticas – são aquelas que afetam a cinética
do fármaco através do organismo e podem acontecer nos sítios de
absorção, distribuição, metabolismo e excreção.
 Interações farmacodinâmicas – são aquelas em que o efeito de
um fármaco é afetado pela presença de outro no seu sítio de ação.
 Enzimas hepáticas que realizam a biotransformação podem sofrer indução
ou inibição por um fármaco.

 Os exemplos clássicos de indutores enzimáticos são fenobarbital, fenitoína,

carbamazepina e rifampicina.

 Em pacientes polimedicados, os efeitos desses mecanismos de

indução/inibição pode agravar o processo de doença, por isso é necessário
conhecer em detalhes os processos enzimáticos envolvidos e os substratos a
serem evitados.
 Cilostazol

Metabolism: Metabolized by CYP3A4, and to a lesser extent, CYP2C19.

Drugs Affecting Hepatic Microsomal Enzymes: Inhibitors of CYP3A4 and
CYP2C19: potential pharmacokinetic interaction (increased plasma cilostazol
concentrations, decreased clearance)

Dynamed: ferramenta de referência clínica com respostas rápidas

Indicado para tratar problemas de circulação em que ocorre diminuição do fluxo de sangue para as artérias
periféricas do corpo, condição denominada doença vascular periférica, cujo sintoma principal é a claudicação
intermitente e para a prevenção da recorrência de acidente vascular cerebral (AVC)
 INDUÇÃO

• FENOBARBITAL E OUTROS BARBITÚRICOS INDUZEM O METABOLISMO DE

MUITAS DROGAS, TAIS COMO:
▫ ANTICOAGULANTES CUMARÍNICOS
▫ ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS
▫ DIGITOXINA
▫ DIPIRONA
▫ DOXICICLINA
▫ FENITOÍNA

• FENITOÍNA INDUZ O METABOLISMO DE:

▫ DEXAMETASONA
▫ DIGITOXINA
▫ DOXICICLINA
▫ HIDROCORTISONA
 INIBIÇÃO

 Dicumarol inibe o metabolismo de: Alguns

hipoglicemiantes orais (tolbutamida e clorpropamida)
 Fenilbutazona inibe o metabolismo de: Warfarina
 Cloranfenicol, isoniazida e dissulfiram inibem o
metabolismo da: Fenitoína
 MECANISMO DA INDUÇÃO E INIBIÇÃO
ENZIMÁTICA

Indução
 Aumento da síntese da enzima

Inibição
 Interferência na síntese de proteínas
 Competição com o substrato
 Hepatotoxicidade, levando a um impedimento da ação enzimática
A Importância Clínica do Estudo dos Metabolismo de
Fármacos
 O uso crônico de medicamentos pode induzir alterações da função hepática
de determinado paciente, resultando em indução enzimática, em que a
atividade enzimática se torna exacerbada, ou, contrariamente, de inibição da
função enzimática hepática.
 A capacidade de metabolização do fígado diminui com o envelhecimento e
alguns medicamentos são inativados mais lentamente em pessoas idosas
Dessa forma uma dose de medicamento que não teria efeitos colaterais nos
mais jovens poderia provocar efeitos colaterais relacionados à dose em
pessoas idosas.
 Polifarmácia .
Intervenções do farmacêutico clínico em uma Unidade de Cuidados Intermediários com foco no
paciente idoso
Interventions of the clinical pharmacist in an Intermediate Care Unit for elderly patients
Stéphanie de Souza Costa Viana1 , Tiago Arantes1 , Sabrina Corrêa da Costa Ribeiro
Einstein. 2017;15(3):283-8
Trata-se de um estudo prospectivo e descritivo, com período de coleta de dados de outubro de
2015 a janeiro de 2016, realizado na Unidade de Cuidados Intermediários do Hospital das Clínicas
da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
Objetivo: Discutir o papel do farmacêutico clínico no cuidado hospitalar de pacientes críticos,
idosos (192).
Tabela 3. Intervenções farmacêuticas realizadas junto a equipe médica

Intervenções farmacêuticas realizadas n (%)

Uso de medicamento sem indicação 30 (14,1)

Necessidade de ajustes na prescrição 30 (14,1)

Necessidade de ajuste de dose por conta da função renal 24 (11,3)

Uso de medicamento potencialmente inapropriado para idosos 16 (7,5)

Necessidade de ajuste de dose 8 (3,8)

Uso inadequado de antimicrobiano 4 (1,9)

 CONCLUSÕES
 O estudo do metabolismo contribui de forma significativa
para assegurar o emprego seguro e correto de medicamentos
(inclusive de enantiômeros);

 Estudo da atividade dos metabólitos principais de alguns

fármacos.
 Metabólito - É qualquer intermediário ou produto resultante do metabolismo.
 Xenobiótico - É um composto estranho ao organismo.
 Indução enzimática - Processo pelo qual uma enzima (induzível) é
sintetizada em resposta a uma molécula indutora específica.
 Inibição enzimática - Diminuição ou supressão da atividade de uma enzima
por uma determinada substância.
 Metabolismo de primeira-passagem (ou eliminação pré-sistêmica) -
Este efeito se refere à possibilidade do fármaco, antes de cair na circulação
sistêmica, sofrer, pelo menos parcialmente, ações metabólicas pelo epitélio
intestinal e pelo fígado.