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UNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPE

CAMPUS UNIVERSITÁRIO PROF. ANTÔNIO GARCIA FILHO
DEPARTAMENTO DE FARMÁCIA
Módulo: HABILIDADES FARMACÊUTICAS V Prof.:James Almada da Silva
Atividade __ Período letivo: 20___.__

Planejamento racional baseado no metabolismo

Qual a importância do conhecimento do metabolismo, na descoberta de fármacos?

O conhecimento da via metabólica de um fármaco pode ser usado para desenhar análogos com um metabolismo diferente.
Isso pode ser feito modificando a estrutura química do fármaco. Geralmente consegue-se aumentar a estabilidade
metabólica de um fármaco, e consequentemente sua duração de ação, substituindo um grupo funcional reativo por um grupo
menos reativo.

Conhecimentos prévios: Reações de metabolismo de Fase I e Fase II.

Modelo 1: Descoberta de fármacos versus farmacocinética

FASE FARMACÊUTICA FARMACOCINÉTICA FARMACODINÂMICA

Desistegração da Absorção
Interação fármaco-
forma farmacêutica Distribuição
receptor no tecido
Dissolução da Metabolismo
alvo
substância Excreção

Tradicionalmente, a pesquisa de fármacos se concentra na fase farmacodinâmica, fase que está relacionada com a interação
do fármaco com o receptor e consequente efeito terapêutico. Entretanto, muitos compostos ativos in vitro não possuem
atividade in vivo. Mas o oposto também pode acontecer: um composto inativo in vitro, pode ser ativo in vivo. Essas duas
situações podem levar a programas clínicos malsucedidos.

Perguntas de análise crítica

1) (QE) A ação de um fármaco, após administração em humanos ou animais, pode ser dividida em três etapas. Quais são elas?

2) (QE) A pesquisa de fármacos se concentra mais em qual das três etapas? Por que a limitação de estudos nesta fase pode
levar a programas malsucedidos?

3) Qual a importância da fase farmacocinética na descoberta de fármacos?

4) O prontosil (pró-fármaco do grupo das sulfonamidas) foi o primeiro antimicrobiano disponível comercialmente (1930s).
Ele abriu uma nova era na medicina. Durante a sua descoberta observou-se que ele era inativo in vitro, mas ativo in vivo.

a) Qual a consequência para a medicina se ensaios in vivo não tivessem sido realizados para esta substância?
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b) Analise a reação abaixo e diga qual o nome dessa reação metabólica?

O
O H2N
H2N S NH2
H2N S N H2N
O
O N NH2

H2N NH2

5) Complete as lacunas no texto a seguir. Da mesma forma que fármacos podem ser ________________ in vitro e ativos in
vivo após a metabolização, outros fármacos podem ser ____________________ in vitro e inativos in vivo, devido a sua
instabilidade metabólica. Por esse motivo o estudo da fase ____________________ é extremamente importante na
descoberta de fármacos, uma vez que a absorção, distribuição, metabolismo e excreção de fármacos devem ser levados em
consideração. Muitos fármacos são inativos in vitro e ativos após metabolização. Estas substâncias são chamadas de
__________________.

Modelo 2: Estabilidade metabólica

O aumento da estabilidade metabólica de fármacos pode trazer algumas vantagens para o paciente, permitindo doses
menores e menos frequentes, e dessa forma melhorando a congruência entre dose e concentração plasmática. Para a
diminuição do metabolismo de fármacos, e consequentemente aumento da biodisponibilidade, pode se utilizar de algumas
estratégias.

ESTRATÉGIA 1 Introdução de grupos funcionais menos reativos em determinadas posições que impedem a
ocorrência de reações de metabolização

ESTRATÉGIA 2 Redução da hidrofobicidade

O fato de fármacos menos hidrofóbicos serem mais estáveis metabolicamente, se deve a menor afinidade desses fármacos
pelas enzimas metabolizadoras.

Perguntas de análise crítica.

1) Que característica química faz com que o fármaco se mantenha intacto por mais tempo no organismo?

2) Observe o protótipo a fármaco abaixo (derivado imidazólico) e indique que posições são altamente susceptíveis a sofrer
reações de oxidação (Fase I) e/ou conjugação (Fase II)? Consultar o Quadro 1 das atividades POGIL sobre Metabolismo de
fármacos.

CH3
N

N OH

Cl

Cl Log Pcalc = 5,14

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CAIXA DE FERRAMENTAS:

Grupos que podem ser inseridos para reduzir as reações metabólicas

- Grupos fortemente retiradores de elétrons (GRE) em anéis aromáticos

(Impedem/diminuem a hidroxilação aromática)
Além desses grupos, o flúor (F), um halogênio extremamente eletronegativo, pode atuar
como GRE, portanto pode ser inserido em anéis aromáticos para reduzir ou impedir a hidroxilação aromática.

CH3

- Grupos volumosos CH3 t-butil

(Impem/diminuem a N-desalquilação)
CH3

O
- Grupos menos lábeis NH amida
(Impem/diminuem a hidrólise) R R1

3) Estudos de metabolismo mostraram que, quando administrado por via oral, o fármaco acima sofria extenso metabolismo
de primeira passagem, resultado em baixa biodisponibilidade. Que estratégias podem ser utilizadas para a aumentar a
biodisponibilidade deste fármaco? Sugira algumas mudanças na estrutura química da molécula de modo que aumente a sua
estabilidade metabólica. Lembrete: grupos doadores de elétrons (ativadores) como átomos de cloro, ligados a anéis
aromáticos, aumentam a reatividade do anel favorecendo a entrada de espécies eletrofílicas nas posições orto e para.

4) O antifúngico fluconazol foi desenvolvido a partir de derivados imidazólicos, após o bloqueio/diminuição das reações
metabólicas, obtido após a realização das seguintes modificações químicas: inserção de anéis trizólicos, bloqueio da
hidroxilação aromática e impedimento estérico da hidroxila. De que forma conseguiu-se bloquear as reações de conjugação
(Fase II) e bloquear a hidroxilação aromática (Fase I)?

N N N N

N OH N

Fluconazol
Log Pcalc = 0,50

5) Observe os valores de Log P do protótipo (PAC 2) e do fluconazol e, sugira uma explicação para o fato do protótipo sofrer
metabolização em maior extensão do que o fluconazol.

6) Por que a introdução de GRE bloqueiam a hidroxilação aromática que ocorre principalmente na posição para?

7) Que substituição foi realizada na molécula de procaína para melhorar a sua estabilidade metabólica?
O C2H5 O C2H5
N N
O C2H5 NH C2H5

H3C H3C

Procaína Procainamida

“Deve-se ter cuidado nas modificações estruturais, pois pode haver mudança na atividade farmacológica como aconteceu
com o anestésico procaína. A substituição do grupamento éster por um grupamento amida produziu a procainamida, que
atua como agente antiarrítmico.”
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Modelo 3: A descoberta do inibidor da absorção do colesterol: Ezetimiba (Zetia®)

A descoberta da ezetimiba é um notável exemplo da aplicação dos conceitos de metabolismo de fármaco. Este fármaco foi
descoberto após estudo de metabolismo do protótipo SCH-48461, abaixo.

O
CH3

CYP450
N
O

O
SCH-48461 H3C

Perguntas de análise crítica.

1) Observou-se em estudos de metabolismo in vivo que o protótipo SCH-48461 sofre reações metabólicas, principalmente,
nos pontos indicados com uma seta na estrutura química acima. Sabendo-se que as reações que ocorrem são: oxidação
aromática, desmetilação e oxidação benzílica, escreva ao lado das setas o nome de cada reação.

2) Desenhe o metabólito do protótipo SCH-48461 depois que ele sofreu todas as reações mencionadas na PAC 1. O que torna
este metabólito altamente susceptível às reações de Fase II?

3) Estudos de metabolismo revelaram que os efeitos farmacológicos do protótipo SCH-48461 eram devidos, em grande parte,
à presença de um metabólito glicuronídeo desse composto, formado após a reação de desmetilação no anel C-arila (em azul).
Desenhe o metabólito gerado após a conjugação com a forma ativa do ácido glicurônico, o ácido glicurônico difosfato de
uridina (UDPGA).
O Grupo substituído
O UDP pelo fármaco durante
HO a metabolização

HO OH
OH

4) De maneira similar, o composto (S)-hidroxilado, metabólito formado pela oxidação do carbono benzílico, revelou-se
também mais ativo que o protótipo. Baseado nessas informações que modificações devem ser realizadas para se obter o
fármaco mais ativo. Este fármaco foi 4000 vezes mais ativo do que o protótipo.

5) As outras duas reações metabólicas (hidroxilação aromática e desmetilação na posição N-arila) geram metabólitos menos
ativos. De que forma estas duas reações podem ser impedidas para que a biodisponibilidade do fármaco seja aumentada?

6) Abaixo pode-se observar as estruturas químicas do protótipo e do fármaco ezetimiba e suas modificações. Qual halogênio
poder ser inserido no protótipo para obter-se a ezetimiba, sabendo-se que quanto maior a eletronegatividade melhor é o
bloqueio da oxidação? Desenhe-o nas lacunas abaixo.
O
CH3
OH
OH

F
N
O N
O

O
F
SCH-48461 H3C Ezetimiba
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Agora exercite todos os conceitos vistos neste POGIL resolvendo os exercícios abaixo.
EXERCÍCIOS
1. A cimetidina é um fármaco utilizado no tratamento de ulcera gástrica, duodenal e outros distúrbios gástricos. Ela é
metabolicamente estável, consequentemente é excretada principalmente na sua forma intacta.

N CH3
HN N
S N
NH NH
H3C

Cimetidina

Sabendo-se que as reações metabólicas que ocorrem, mesmo em pequena extensão, são: a oxidação da cadeia alifática e a
S-oxidação, desenhe todos os possíveis metabólitos.

2. O antiparasitário oxamniquina é um fármaco utilizado como alternativa de segunda escolha no tratamento da

esquistossomose. Ele chegou ao mercado depois de 11 anos de desenvolvimento. A transformação química final foi realizada
quando se observou que uma hidroximetila aromática tornava o fármaco muito mais ativo do que seu protótipo. Desenhe o
produto (oxamniquina) dessa reação. Que força intermolecular há entre a oxamniquina e o receptor, que não havia entre o
protótipo e o receptor? Provavelmente é esta interação que torna o oxamniquina mais ativo.

NH CH3

CH3
HN

O 2N
CH3

3. Qual dos dois fármacos antidiabéticos abaixo tem maior tempo de permanência (t1/2) no organismo? Explique.

H3C CH3 Cl CH3

O O
S NH S NH
O O
NH NH

O O

Tolbutamina Clorpropamida
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4. A noradrenalina é uma das monoaminas que, dentre outras atividades, causa relaxamento da musculatura aliviando a
dificuldade respiratória. Sua atividade biológica está relacionada às duas hidroxilas aromáticas (orto) presentes em sua
estrutura química. No entanto estes grupamentos são metabolizados rapidamente por uma reação de conjugação. O
salbutamol (agonista 2-adrenérgico) é um fármaco utilizado no tratamento da asma e foi desenvolvido utilizando a
noradrenalina como protótipo. Para que ele apresentasse boa biodisponibilidade foi realizado uma modificação química.
Responda.
Metabolismo do protótipo do salbutamol

OH
HO NH2 CYP450

HO

Desenvolvimento do salbutamol

OH
CH3
HO NH

CH3
H3C
HO
Salbutamol

a) Quais os grupos mais susceptíveis de ocorrer reação de conjugação no protótipo do salbutamol? A reação metabólica
principal é uma reação conhecida por não produzir um metabólito mais hidrossolúvel. Qual o nome dessa reação?

b) Sabendo-se que hidroxilas aromáticas são mais susceptíveis a metabolismo de Fase II, sugira uma modificação química na
hidroxila meta de modo que a atividade é mantida e o metabolismo de Fase II é reduzido. Desenhe a molécula de salbutamol.

Sugestões de leitura
THOMAS, GARETH. Química Medicinal: uma Introdução. Editora Guanabara, Koogan, 2010.
BARREIRO, ELIEZER. Química Medicinal: as bases moleculares da ação dos fármacos - 2a EDIÇÃO - Artmed, 2008
FLORENCE, A. T; ATTWOOD, D. Princípios físico-químicos em farmácia. 2. ed. São Paulo: Pharmabooks, 2011.
SOLOMONS. Química Orgânica - VOL. 1 e 2 - 10ª EDIÇÃO - Editora LTC (Grupo GEN), 2012.

Sites úteis
Química Nova: www.quimicanova.sbq.org.br
Química Nova na Escola: www.qnesc.sbq.org.br
Banco de dados de compostos orgânicos: www.chemspider.com, www.chem.sis.nlm.nih.gov/chemidplus.
Banco de dados de proteínas: http://www.rcsb.org/pdb/home/home.do.