III SIMPÓSIO DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS

Data: 23 a 25 DE OUTUBRO DE 2014

PROPOSTA DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR DO FLUMAZENIL PARA

OTIMIZAÇÃO DA ATIVIDADE ANESTÉSICA GERAL

1 2 2 2
SANTANA, Diogo A. ; BORGES, Jenefer F. ; SCHMIDT, Roberta A. ; COSTA, Rodrigo P.
3
MASUNARI, Andrea .
1
Discente do curso de Farmácia do Centro Universitário São Camilo, São Paulo, SP.
diogo-santana@hotmail.com
2
Discente do curso de Farmácia do Centro Universitário São Camilo, São Paulo, SP.
3
Docente do Curso de Farmácia do Centro Universitário São Camilo, São Paulo, SP. Disciplina de
Planejamento de Fármacos do Centro Universitário São Camilo, São Paulo, SP.

Palavras-chave: Benzodiazepínicos. Flumazenil. Modificação molecular. Anestésicos.

INTRODUÇÃO
Durante muitos anos, pesquisadores têm buscado substâncias que auxiliem na indução do
sono, no controle da ansiedade, no alívio para as tensões cotidianas e preocupações. Em meados de
1960 surgiram os primeiros benzodiazepínicos que se tornaram uma das classes mais utilizadas em
todo o mundo. Os diferentes efeitos clínicos dos benzodiazepínicos como ansiolíticos sedativos e
anticonvulsivantes dependem do grau de ocupação nos receptores GABA como a afinidade pelo
receptor. Os benzodiazepínicos provocam maior frequência de abertura dos canais de cloro induzidos
pelo gaba, que provocam hiperpolarização dos neurônios pós-sinápticos e incrementam a interação
dos benzodiazepínicos com seus receptores específicos. O flumazenil é um derivado
imidazobenzodiazepina, com estrutura molecular semelhante a dos benzodiazepínicos de ação
.
agonista inversa É o único antagonista dos receptores das benzodiazepinas que bloqueia
especificamente por inibição competitiva os efeitos centrais das substâncias que agem nos
receptores das benzodiazepinas, no entanto, não exerce nenhum tipo de sedação. O presente projeto
propõe alterações estruturais na estrutura química do flumazenil de forma que exerça atividade
anestésica semelhante aos seus análogos triazolobenzodiazepinicos, com vistas à descoberta de
compostos que potencialmente constituam novas alternativas a outros anestésicos. A alteração
estrutural dever apresentar características que resultam em depressão total do sistema nervoso
central por bloqueio ou insensibilidade à dor, promoção da inconsciência, bloqueio dos reflexos
autonômicos indesejáveis, promoção da amnésia anterógrada e relaxamento muscular. Após estudos
para a modificação molecular do flumazenil, identificou-se que a substituição do grupo cetônico no
carbono 5 do anel B por um grupo volumoso poderia resultar em propriedades semelhantes a outros
derivados dos benzodiazepínicos.

Figura 1: Fórmula estrutural do FL-213

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OBJETIVO
Propor uma modificação molecular no fármaco flumazenil com vistas à alteração de suas
características lipofílicas, a fim de promover e otimizar a sua atividade sedativa.

METODOLOGIA
Levantamento bibliográfico de artigos e periódicos, pesquisa em banco de dados como
Drugbank, Pubchem e programas de desenvolvimento químico como ACDLabs Freeware 2012®,
ChemAxon® e ChemBioOffice 2010®.

RESULTADOS E DISCUSSÃO
Após estudos para a modificação molecular do flumazenil, identificou-se que a substituição do
grupo cetônico no carbono 5 do anel B por um grupo volumoso, poderia conferir ao composto
protótipo propriedades semelhantes a outros derivados dos benzodiazepínicos. Os dados obtidos
foram baseados em banco de dados como Drugbank, Pubchem e programas de desenvolvimento
® ® ®
químico como ACDLabs Freeware 2012 , ChemAxon e ChemBioOffice 2010 .

Tabela 1: Propriedades Físico-Químicas dos compostos abordados

Propriedades físico-químicas
FL-213 Flumazenil Midazolam Propofol
Fórmula C20H16FN3O2 C15H14FN3O3 C18H13CIFN3 C12H18O
LogP (KLog) 4,04 1,00 3,89 4,16
LogP (VG) 3,24 1,54 3,33 3,79
Pka 4,6 3,27 3,4 10,98
LogD* 4,9 0,67 3,92 4,16
* em pH neutro (7.4)
KLOG= dados teóricos
VG= dados experimentais nos compostos já existentes

Através dos dados obtidos observou-se que o composto possui características muito
próximas aos compostos de referência, o midazolam e o propofol. Pode-se observar que ambos são
extremamente influenciados pela lipofilicidade de suas estruturas, as quais apresentam altíssimos
valores de LogP, muito oposto ao composto protótipo flumazenil. O que garantiria a sua eficiência e
permitiria a sua entrada nas membranas celulares é a presença do grupo imidazol em sua estrutura.
Sendo assim, ao aumentarmos a sua lipossolubilidade permite-se que o composto tenha alta
distribuição no organismo e consequentemente maior atividade biológica, evitando que seja
rapidamente degrado pelo sistema hepático, caracterizando a sua atividade como possível agente
anestésico.

CONCLUSÃO
Frente ao exposto, conclui-se que a modificação proposta resultaria em uma maior atividade
biológica por possuir alta lipofilicidade. No entanto, é importante ressaltar que o composto pode
apresentar baixa biodisponibilidade oral por ser muito lipofílico, podendo ser degradado pelo
organismo ou se acumular em tecidos que não são o alvo terapêutico, sendo a melhor opção para
administração a via Intravenosa. Ressalta-se ainda, a importância na continuação dos estudos com o

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FL-213, pois somente através de ensaios clínicos aliados à utilização de programas específicos de
química medicinal será possível elucidar a real ação da molécula.

REFERÊNCIAS
1 - FERREIRA, Domingos de Carvalho. BENZODIAZEPINAS: CONTRIBUIÇÃO PARA O ESTUDO
DE PREPARAÇÕES FARMACÊUTICAS. 1992. 277 f. Dissertação (Mestrado) - Curso de Farmácia,
Faculdade de Farmácia do Porto, Porto, 1992.

2 - THOMAS, Gareth. Medicinal Chemistry. England: John Wiley & Sons Ltd, 2007.

3 - LEMKE, Thomas L.; WILLIAMS, David A.; ROCHE, Victoria F. FOYE’S Principles of Medicinal
Chemistry. Baltimore: Seventh Edition, 2013.

4 - ABRÃO, Maria Angélica. Flumazenil: Anestesia Venosa. Rio de Janeiro: Cet/sba, 2003.

5 - NETTO, Arlindo Ugulino; BEGA, Edilene. ANESTÉSICOS. São Paulo: Med Resumos, 2012. 7 p.

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