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UNIVERSIDADE FEDERAL DO VALE DO SO FRANCISCO

Curso de Cincias Farmacuticas

HIBRIDAO MOLECULAR E LATENCIAO


Estratgias de Modificao e Obteno de Frmacos
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Disciplina: Qumica Farmacutica I

UNIVERSIDADE FEDERAL DO VALE DO SO FRANCISCO


Curso de Cincias Farmacuticas
Discentes:
Ana Pricilla David Souza Dbora Emanuella Francisco Glaudson
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Fmela Batista

Docente: Edilson Beserra

HIBRIDAO MOLECULAR

Compreende a reunio de caractersticas estruturais, parciais de compostos bioativos distintos em uma nica nova estrutura, originando uma nova substncia que poder apresentar a atividade de um dos padres originais ou conjugar ambas as atividades em uma nica molcula.

HIBRIDAO MOLECULAR

uma estratgia de planejamento racional de novos ligantes ou composto-prottipo ; Desenho estrutural de novos anlogos ativos ou prottipos otimizados; Identificao de subunidades farmacofricas de dois frmacos acoplados em uma nova estrutura;

Estratgias: espaadores (spacers) ou grupo de unio (linker).

HIBRIDAO MOLECULAR Novo composto dual ou simbitico em relao a suas propriedades farmacolgicas.
Frmacos duais/ duplos: atuam simultaneamente sobre 2 receptores( mesma cadeia bioqumica). Frmacos simbiticos: mesma bioqumica distinta.
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fisiopatologia, cadeia

A Hibridao Molecular na gnese do Ondansetron.


Descoberto pelos laboratrios Glaxo;

Antagonista seletivo de receptores 5-HT3;


Importante atividade antiemtica;

HIBRIDAO MOLECULAR
Ligante mltiplo (LM), termo proposto por Espinhosa-Fonseca (2006) frmaco reconhecido por mltiplos receptores. Benefcios de LM:

Inibio de diferentes alvos de uma mesma rota metablica por uma nica molcula;

Molcula simplificada eliminao

alterao em biodisponibilidade e

Importncia da estrutura-atividade.

Primeira utilizao de HM

+
CIDO SALCILICO FENOL SALOL

Antipirtico, mas com palatabilidade ruim

Ao bactericida

Trabalhos publicados em 2006, utilizando HM para sintetizar novos anlogos de AINEs; Anlogos com atividade antipirtica e antiinflamatrio; Sem danos na regio gastrointestinal.

Sintetizar HM proveniente do p-aminofenol com AINEs possuindo cido carboxlico na estrutura;

AINEs

Estratgias de sntese:
1. Incialmente os AINEs cidos eram transformados em cloretos dos respectivos cidos;

2. Adicionou-se o p-aminofenol, obtendo a amida,

atravs de reao de Schotten-Baumann;

Fonte: http://www.quimica.ufpb.br/posgrad/teses/Tese_Ticiano_Pereira_Barbosa.pdf

Resultados: Protege o AINEs contra hidrlise; Mais seletivo a COX-2; Adicionar ao composto hbrido uma atividade antipirtica (p-aminofenol semelhante ao paracetamol).

Latenciao
um processo de modificao molecular, no qual o

frmaco em forma de transporte inativo in vivo sofre ao


de reaes qumicas ou enzimticas para liberar a poro ativa no local de ao ou prximo a ele.

www.ff.ul.pt

Pr - frmaco
Derivado quimicamente e farmacologicamente inativo da molcula matriz, que requer transformao no organismo para liberar o frmaco ativo.

Codena = pr frmaco da morfina isolado no sc. XIX


Dcada de 70 a latenciao tomou rumo mais definido, devido ao avano no conhecimento da farmacocintica e

farmacodinmica.

Problemas farmacocinticos e farmacuticos

Os problemas dessas duas fases podem ser


solucionados com o emprego da latenciao.

Critrios no planejamento do pr-frmaco


Existncia de grupos funcionais na molcula matriz capazes de sofrer derivatizao; Existncia de mecanismos e/ou sistemas no organismo capazes de bioativar o pr-frmaco; Facilidade e simplicidade da sntese e purificao do prfrmaco; Estabilidade qumica do pr-frmaco; Regenerao, in vivo, da molcula matriz, em quantidades ideais; Toxicidade do transportador e do pr-frmaco per se.

Na latenciao, a esterificao o mtodo mais usado para obteno de pr-frmacos; Na latenciao, alguns frmacos ligados diretamente ao transportador so dificilmente hidrolisados Necessidade de espaador

www.scielo.br

De acordo com Wermuth16,17 os pr-frmacos podem ser classificados em: Pr-frmacos clssicos; Bioprecursores; Pr-frmacos mistos e Frmacos dirigidos.

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Pr-frmacos clssicos
Aumento da biodisponibilidade, diminuio da toxicidade, prolongamento da ao , aumento da seletividade, mediante a escolha de transportador adequado, geralmente de carter lipoflico, causando a melhoria da atividade teraputica. Menos ativos per se ou inativos quando comparados molcula matriz; Devem sofrer reao para liberar a poro ativa..

Pr-frmacos que promovem alteraes na farmacocintica


Outros transportadores podem ser utilizados com o objetivo de diminuir a metabolizao rpida do frmaco

A esterificao do grupo fenlico do 17- beta-estradiol aumenta em 5 a 7 vezes a sua biodisponibilidade oral;

Pr-frmacos obtidos com o intuito de auxiliar a farmacotcnica


O -tocoferol praticamente insolvel em gua, alm de ser rapidamente oxidado pelo oxignio atmosfrico, o que dificulta a sua administrao oral; Foi elaborado um pr-frmaco mais hidrossolvel.

Pr-frmacos que promovem aumento da seletividade diminuindo a toxicidade


Frmaco de ao renal:

antibacteriano acetil-L-glutamilsulfametoxazol ;

Requer duas etapas para a sua liberao; Liberao do sulfametoxazol;

Pr-frmacos que promovem aumento da seletividade diminuindo a toxicidade


Aumentar a seletividade do frmaco pelo seu stio de ao, diminuindo a toxicidade uma das funes mais importantes desempenhadas pela latenciao; Exemplo deste propsito foi o desenvolvimento da levodopa, pr-frmaco da dopamina,

neuromed92.blogspot.com

Uso de latenciao no tratamento do cncer.


Diminuio da toxicidade; Uso de macromolculas como transportadores; Caractersticas dos tecidos tumorais diferentes dos normais;
Maior permeabilidade a macromolculas, Alta presso intersticial, Falta de drenagem pelo sistema linftico

Acmulo de molculas no interior dos tecidos tumorais.

Uso de latenciao no tratamento do cncer.

Uso de latenciao no tratamento do cncer


Alguns transportadores macromoleculares

Caractersticas do Transportador
De preferncia, biodegradvel;

No txico e sem poder antignico;


No acumular no organismo; Apresentar grupos funcionais para ligao qumica;

Manter a atividade original do frmaco;

Micela de Doxorrubicina e Derivados Peptdicos

Ligao ao poli(etilenoglicol)-(cido poliasparttico).

Mais potente...

Derivados peptdicos sensveis a plasmina.

Pr-frmaco Recproco
Transportador pode ter atividade farmacolgica.

Pr-frmaco Recproco

Ampicilina + Probenecida

Sultamicilina + Sulbactam

Pr-frmaco Recproco
Primaquina + Estresse Oxidativo/ Nitrofural - Tripanotiona redutase

Bioprecursores
No possuem transportador; Molcula latente
Metabolismo Metablito Ativo

Bioprecursores

Pr-frmacos Mistos
Possui tanto caractersticas de bioprecursor como de prfrmaco clssico; Molculas biologicamente inativas, que necessitam sofrer diversas reaes qumicas para se converter na forma ativa, aumentando a concentrao do frmaco ativo em um stio de ao especfico; Sistema CDS (Chemical especfica no crebro; Delivery System) liberao

Frmacos Dirigidos
Frmacos acoplados a um transportador especfico para determinados receptores ou enzimas existentes no stio de ao especfico do frmaco, reduzindo sua ao inespecfica sobre outros rgos e/ou tecidos.

Sistema ADEPT Antibody-directed enzime prodrug therapy


Utiliza enzima no existente no organismo, acoplada a um anticorpo monoclonal, para ativar o pr-frmaco, aumentando, significativamente, a seletividade dos agentes cancergenos.

Cefalosporinas em presena de conjugado Ac-lactamase

Buscando uma lipossolubilidade tima, pode ser usado somente o fragmento Fab do anticorpo, ao invs de uslo na integra.

Alguns exemplos...
Cefalosporina-vimblastina

Cefalosporinadoxorrubicina

E para finalizar...
Na vida, no h nada a temer, mas a entender.
Marie Curie

Obrigado!!