DISCIPLINA CURSO

FARMÁCIA
FARMACOGNOSIA
DATA: 01/06/20
QUIMICA FARMACÊUTICA
ACADÊMICA(O):Lucas da Silva Alves NOTA:

1 Explique o slide de número 5 da Aula 3 Fundamentos do Metabolismo?

Xenobiótico é em si qualquer substância externa, um exemplo disso são os

fármacos. Os fármacos podem ser metabolizados de muitas formas dependendo do
tipo de substâncias. Pode passar pelo metabolismo de fase I, a qual ocorre,
geralmente, um processo catabólico, a quebra da molécula com a finalidade de
simplificar e deixar mais hidrossolúvel. Na maioria das vezes ocorre por oxidação,
mas também essas substâncias podem sofrer reduções, hidrólises, O-
desalquilação, N-desalquilação e S-desalquilação. Mas não necessariamente
precisa passar pela fase I, se a substância tiver capacidade. de passar pela fase II,
então a substância irá pular a fase I. A fase II, na maioria das vezes irá formar
metabólitos estáveis e frequentemente inativos. A fase II inclui um grupamento
volumoso na molécula, que seja extremamente polar, que pode ser reações de
glicuronidação, sulfatação, conjugação de glicina, conjugação de glutationa,
acetilação e metilação e logo serão excretados.
Logo, as substâncias podem ser capazes de passar direto para fase II se
transformando em metabólitos estáveis e ser excretada ou passar primeiro pela fase
I depois pela II e ser excretado. Mas também é possível que essa substância se
transforme em metabólitos reativos, podendo causar um dano no DNA, sofrer
mutações e gerar uma malignidade ou sofrer um estresse oxidativo com o excesso
de oxidação ocorrendo, que pode levar a uma peroxidação lipídica, a oxidação de
um local que não é necessário ser oxidado, podendo destruir células do organismo,
ou seja, uma apoptose. Ou ainda os metabólitos reativos podem se ligar
covalentemente as células, gerando uma citotoxicidade e como essa ligação é muito
forte é difícil de se quebrar causando uma reação de hipersensibilidade.

2 Quais os aspectos gerais e consequências do metabolismo?

O metabolismo compreende o parâmetro farmacocinético diretamente ligado
à depuração (do inglês clearance) dos fármacos, contribuindo para evitar seu
acúmulo indesejado.
• É medido através da área sob a curva (AUC) resultante da variação da
concentração plasmática versus o tempo.
• A sua relação entre clearance e volume de distribuição permite
estabelecer a meia-vida, indicando a frequência necessária para a
administração do fármaco.
• A fração de fármaco livre é depurada majoritariamente a partir do fígado
e dos rins.
• A depuração dos fármacos lipofílicos ocorre por metabolismo hepático
(clearance hepático ou hepatobiliar).
• Os fármacos hidrofílicos são substratos de depuração renal (clearance
renal).
Os fármacos lipofílicos são reabsorvidos após filtração glomerular
• O metabolismo é tradicionalmente dividido em:
• Metabolismo de fase 1 ou biotransformação
• Metabolismo de fase 2
• Mais recentemente, foi incluída nessa classificação o metabolismo de
fase 3, representado por proteínas transportadoras de efluxo,
exportando ou transferindo para circulação sistêmica fármacos e seus
metabólitos para posterior eliminação renal ou biliar.

• Raramente uma substância orgânica, fármaco ou não, sobrevive à ação

catalítica dos diversos sistemas enzimáticos característicos do
metabolismo.
• A utilidade terapêutica de um fármaco é medida em função da ação
benéfica. que exerce sobre um dado sistema biológico, devido sua
ligação com o biorreceptor.
• Parâmetros como biodisponibilidade oral e meia-vida são diretamente
influenciados pelo metabolismo.
• Independentemente do método no estudo do metabolismo, o
conhecimento prévio sobre a reatividade química de um determinado
 substrato com enzimas metabólicas é condição para o sucesso do
estudo. Em termos moleculares, as reações metabólicas de fase 1 e fase
2 têm como principal objetivo transformar fármacos lipofílicos em
metabólitos hidrofílicos.

Tem como consequências:

Possível desenvolvimento que pode acarretar profundas alterações na resposta

biológica, uma vez que modificações podem alterar significativamente o
farmacóforo e/ou os grupos auxofóricos (ex. celecoxibe).

• As modificações introduzidas com as reações metabólicas podem gerar

metabólitos ativos, em um processo conhecido por bioativação
(ex.tamoxifeno).
• Pode favorecer o reconhecimento por biomacromoléculas distintas,
acarretando diferentes efeitos biológicos. E também determinar a
estabilidade metabólica.
• Estabelecer a cinética de formação e as estruturas químicas dos
metabólitos;
• Determinar os níveis de concentração e depósito, tanto do fármaco como
de seus metabólitos, permitindo estabelecer sua meia vida;
• Determinar a principal via de eliminação. Determinar os sítios moleculares
metabolicamente vulneráveis e correlacioná-los com grupos
farmacofóricos e auxofóricos do fármaco original.
• Estabelecer a eventual capacidade indutora ou inibidora do fármaco e
seus metabólitos sobre enzimas do metabolismo, antecipando eventuais
problemas de interações medicamentosas.
• Influenciam e determinam a atividade e a toxicidade dos metabólitos e
correlacioná-los com a estrutura química.
• Fornece bases racionais para o desenho e novos protótipos de fármacos.

3 O que são CYP450 e quais suas características?

Nos complexos enzimáticos envolvidos no metabolismo de fase 1 revela-se o
predomínio de enzimas oxidativas, entre as quais o citrocromo P450 tem lugar
de destaque, dado seu papel fundamental no metabolismo hepático de fármacos
das mais diversas classes terapêuticas.
• CYP450 é o nome genérico dado a uma superfamília de hemeproteínas
encontradas em células procariontes e eucariontes
• Em humanos, 57 genes funcionais de CYP450 foram identificados,
codificando 18 famílias e 44 subfamílias de CYP
• Uso de um número para indicar a família genética; uma letra para a
subfamília; e outro numeral para gene específico ou isoenzima. Apenas três
famílias de CYP estão relacionadas ao metabolismo de fármacos.

• CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4, em

conjunto, correspondem a cerca de 90% do metabolismo oxidativo dos
fármacos.

As CYPs de células eucarióticas possuem comprimento variável entre cerca

de 480-560 aminoácidos São agrupadas em três categorias:
• Microssomal, encontrada na membrana do retículo endoplasmático;
• Mitocondrial, inserida na membrana de mitocôndrias;
• Citossólica, única categoria conhecida para CYPs de procariontes, mas
rara em eucariontes.
As CYPs microssomais correspondem, majoritariamente, às enzimas de
mamíferos localizadas na membrana do retículo endoplasmático de hepatócitos
e estão envolvidas com o metabolismo de fármacos e outros Xenobióticos.
A atividade enzimática das CYPs microssomais depende da ação de uma
flavoproteína, denominada NADPH-CYP450 redutase, responsável pela
transferência de elétrons do NADPH para o CYP450.

4 Quais as alterações de fase 1 que ocorrem no metabolismo? Descreva-as.

HIDROXILAÇÕES

Constituem um tipo clássico de reação metabólica oxidativa catalisada pelas

CYPs. De acordo com a natureza do carbono oxidado, elas são classificadas
em: aromática; benzílica; alílica; α-heteroátomo e alifática.

HIDROXILAÇÃO AROMÁTICA

Constitui uma das transformações metabólicas mais comuns de fase 1, pela

presença de no mínimo um anel aromático na estrutura de mutios fármacos
disponíveis na terapêutica.
• A regiosseletividade do processo de hidroxilação depende da natureza
do(s) substituinte(s) ligado(s) ao anel aromático e da interação fármaco-
CYP.
• Varfarina, fenitoína, buspirona e anfetamina são exemplos de fármacos
substratos de hidroxilações aromáticas. A previsão da regiosseletividade
deve considerar fatores eletrônicos e fatores estéricos.
• A posição do anel mais suscetível à hidroxilação aromática pode ser
antecipada com base na estrutura do substrato.

Prof. Renan

O metabolismo oxidativo do diclofenaco frente a diferentes CYP é um exemplo

de como a regiosseletividade do processo de hidroxilação aromática pode
depender preferencialmente da interação enzima-substrato.
HIDROXILAÇÃO BENZÍLICA

A presença de metila(s) ou carbono(s) benzílico(s) na estrutura de fármacos

frequentemente resulta em labilidade metabólica.
• Embora o processo oxidativo conduza inicialmente ao álcool benzílico,
raramente este metabólito é isolado, pela sua rápida metabolização ao
ácido carboxílico correspondente, por ação das enzimas CYPs ou álcool
desidrogenase.
• Celecoxibe, zolpidem, tolazamida, indacaterol e losartana são exemplos
de fármacos substratos de hidroxilação benzílica.

HIDROXILAÇÃO ALÍLICA

A presença de carbonos alílicos confere à estrutura do substrato

susceptibilidade oxidativa.
• A cisão da ligação C-H de uma subunidade alílica resulta na formação de
radical estabilizado, viabilizando sua hidroxilação.
• Quinina e naloxona são exemplos de fármacos substratos de hidroxilação
Alílica.
HIDROXILAÇÃO ALIFÁTICA

Eletronicamente menos favorável que as hidroxilações benzílica e alílica, é

comum em substratos contendo subunidades isopropila e tert-butila.
• A energia necessária para a dissociação homolítica da ligação C-H e a
estabilidade do radical resultante permitem prever a maior probabilidade
de oxidação para carbonos terciários > secundários > primários
• Ibuprofeno, nateglinida, glipizida e terfenadina são exemplos de fármacos
metabolizados por hidroxilação alifática.

HIDROXILAÇÃO A-HETEROÁTOMO

• Os carbonos alfam a heteroátomos (N, O, S) são substratos de oxidação

catalisada por CYPs, em processo conhecido como hidroxilação
aheteroátomo.
• A hidroxilação α-heteroátomo constitui etapa metabólica comum no
metabolismo dos benzodiazepínicos e no mecanismo de bioativação da
ifosfamida.
HEPOXIDAÇÃO
É um mecanismo similar ao da oxidação de anéis aromáticos, as reações de
epoxidação envolvem inicialmente a formação de complexo-π entre os
elétrons da dupla ligação e a espécie oxidante eletrofílica do ciclo catalítico
do CYP450.

X-DESALQUILAÇÃO (X= N,O,S)

• As hidroxilações de carbonos α-heteroátomos (N, O, S) resultam na

obtenção de aminoacetais (RNH-C-OR’), tioacetais (RS-C-OR’) e acetais
(RO-C-OR’), que através de rearranjo culminam na perda do grupamento
alquila ligado ao heteroátomo.
 • Alquila: radical orgânico monovalente formado pela remoção de um
átomo de hidrogênio de um carbono saturado.

OXIDAÇÃO DE HETERROÁTOMOS (N,S)

A oxidação de heteroátomos (N, S) é uma transformação metabólica

frequentemente reversível, comum em substratos contendo aminas terciárias,
alifáticas ou aromáticas, resultando na obtenção de metabólitos Nóxidos.
BIOTRANSFORMAÇÃO NÃO MICROSSOMAL

As biotransformações não microssomais constituem reações metabólicas de

fase 1 catalisadas por oxidoredutases mitocondriais (MAO) ou citosólicas
(álcool desidrogenases, aldeído desidrogenases, prostaglandina redutase).

• Entre os processos oxidativos não microssomais de fase 1, as MAO

possuem papel central no catabolismo das catecolaminas e de fármacos
estruturalmente correlacionados a esses neurotransmissores.
• Por desaminação oxidativa, MAO-A e MAO-B catalisam a oxidação de
carbono-α de monoaminas com eliminação de amônia ou amina
funcionalizada.
O metabolismo do alprostadil é ilustrativo da ação catalítica de diferentes
enzimas não microssomais, incluindo β-oxidase, álcool desidrogenase e
prostaglandina redutase.
• Álcool desidrogenase (ADH) é uma metaloenzima citosólica,
zincodependente, capaz de promover a oxidação de substratos contendo
álcoois primários ou secundários.
• Aldeído desidrogenase (ALDH) compreende uma superfamília de
enzimas que catalisam a oxidação de aldeídos alifáticos e aromáticos aos
respectivos ácidos carboxílicos.
• Os complexos enzimáticos (ADH e ALDH) trabalham conjuntamente,
visando a conversão de metabólito aldeído, potencialmente tóxico, ao
ácido carboxílico correspondente.

REDUÇÃO

As reações metabólicas de redução promovem modificação na estrutura do

substrato por adição de hidrogênio em sistemas contendo duplas ligações.
Frequentemente catalisam a redução de grupo nitro (R-NO2) ao metabólito
amina (R-NH2)
Fármacos contendo carbonilas de aldeídos (RHC=O) e cetonas (RR’C=O)
são facilmente reduzidos por ação de aldocetoredutases.

HIDRÓLISE

Podem ocorrer tanto em níveis hepático e gastrintestinal quanto plasmático,

essas reações são catalisadas por um conjunto diverso de enzimas classificadas
como hidrolases.

• São basicamente classificadas em esterases, amidases, tioesterases e

Fosfatases.
 • A contribuição do efeito estérico também é observada na hidrólise
catalisada por amidases.
Prof.
5 Quais as características do metabolismo de fase 2?

• De maneira geral, os metabólitos de fase 1 apresentam um coeficiente de

partição inferior ao do fármaco original, diretamente relacionado ao grau
e tipo de modificação estrutural introduzida no fármaco.
• A maior polaridade desses metabólitos de fase 1 não é suficiente para
assegurar sua eliminação renal, por isso precisam passar pelas reações
de fase 2. Reações de fase 2 são catalisadas por enzimas conhecidas
pelo termo transferases, demandando a participação de cofatores que se
ligam à enzima.
• Essa fase é obrigatoriamente de inativação e aumento da hidrofilicidade
para que ocorra a eliminação de fármacos. São transferidos grupamentos
para a molécula de fármaco ou para metábolitos provenientes da Fase I
por enzimas denominadas transferases.
• Uma particularidade das reações de metilação e acetilação é que que
diferentemente das demais, não aumentam a polaridade do metabólito
formado, mas contribuem para sua bioinativação.
• Não raramente o fármaco traz em sua estrutura as subunidades
necessárias para a conjugação com as transferases características da
fase 2 do metabolismo, sem passar pelo metabolismo de fase 1.

• A presença de grupos ou subunidades lábeis frequentemente

comprometem a biodisponibilidade oral do fármaco, pela possibilidade de
metabolismo présistêmico de primeira passagem (hepático ou intestinal.

• Ocorrem no citosol do hepatócito após a aproximação do substrato. As

enzimas de fase II (conjugação) facilitam a eliminação dos fármacos e a
inativação dos metabólitos eletrofílicos potencialmente tóxicos produzidos pela
oxidação. Estas reações produzem metabólitos mais hidrossolúveis com pesos
moleculares maiores, o que facilita sua eliminação.

6 Quais os tipos de reações de conjugação e suas características?

GLICURONIDAÇÃO

• Reação de conjugação mais encontrada no metabolismo de fármacos, a

glicuronidação constitui processo metabólico de condensação entre o
ácido glicurônico e a estrutura do fármaco.
• Resultando em metabólitos O-glicuronato ou N-glicuronato ou acil-
glicuronato hidrofílicos, facilmente eliminados pela via renal.

SULFOCONJUGAÇÃO OU SULFATAÇÃO.

É O processo de conjugação ocorre entre substratos contendo aminas, álcoois

e hidroxilaminas, alifáticos ou aromáticos, através de catálise de
sulfotransferases. Esse processo resulta na obtenção de metabólitos sulfamatos
e sulfonatos hidrossolúveis, frequentemente estáveis e inativos.

CONJUGAÇÃO COM GLICINA

A conjugação com aminoácidos, dos quais o mais comum é a glicina, constitui
rota tradicional, embora minoritária, para metabolismo de fármacos contendo
grupos ácidos carboxílicos.

METILAÇÃO

É o pocesso em que substratos contendo subunidade amina (RNH2) ou álcool

(ROH) ou sulfidrila (RSH) reagem com S-adenosilmetionina (SAM, doador ativo)
através de enzimas metiltransferases.
• A reação bioquímica comum e amplamente empregada na biossíntese
ou catabolismo de substâncias endógenas (adrenalina, melatonina,
dopamina, L-Dopa).
• Do ponto de vista das reações metabólicas de fase 2, resulta em
metabólitos frequentemente mais apolares que os fármacos originais,
tendo como finalidade contribuir para o processo de bioinativação.
ACETILAÇÃO

São realizadas a partir de substratos contendo grupos NH2 ou grupos OH de

fenóis e alcoóis, sob catálise de enzimas chamadas acetiltransferases.
• As acetiltransferases promovem a transferência a partir do cofator acetil
CoA, para a estrutura do substrato formando metabólitos apolares, que
podem ser hidrolisados.

CONJUGAÇÃO COM GLUTATIONA

Consiste em reação metabólica de fase 2, na qual substratos contendo grupos

ou subunidades eletrofílicas formam ligações covalentes com a glutationa em
processo catalisado pela enzima glutationa S-transferase.

• Quanto ao substrato, há a possibilidade da presença de subunidades

reativas na estrutura do fármaco original, ou da necessidade prévia de
processo de bioativação mediado por reações metabólicas de fase 1 ou
fase
• Vários são os exemplos de metabólitos eletrofílicos de fármacos, com
elevado potencial de toxicidade, que são detoxificados através de etapa
metabólica de conjugação com glutationa.
7 Qual a importância do conhecimento do metabolismo para a toxicidade dos
fármacos?
• O estudo do metabolismo do paracetamol ilustra a importância de se
conhecer as etapas de biotransformação em relação aos efeitos
adversos. Como por exemplo o paracetamol que causa necrose hepática
detectada desde 1966, com danos dose-dependentes e irreversíveis. Em
condições normais, cerca de 85% da dose administrada é metabolizada
por glicuronidação ou sulfatação, sendo eliminada na forma de metabólito
inativo. Entretanto, 5 a 15% da dose consumida é oxidada por ação da
CYP2E1, transformando o paracetamol no metabólito reativo
iminoquinona.
• Além dos efeitos de citotoxicidade e hipersensibilidade dependente da
ligação dos metabólitos reativos com proteínas celulares, não raramente
alguns fármacos funcionam como pró-carcinógenos; são metabolizados
em compostos capazes de formar ligações irreversíveis com o DNA, este
processo leva a mutações e potencialmente ao câncer.
• A Dapsona, fármaco bactericida utilizado no tratamento da hanseníase,
tem como parte de seus metabólitos o íon nitrênio, altamente reativo e
capaz de formar ligações covalentes com proteínas ou DNA
• As características desses metabólitos reativos explicam a toxicidade
capaz de promover reações de hipersensibilidade, anemia hemolítica,
hepatite tóxica e danos ao DNA, funcionando como potencial carcinógeno.
• O metabolismo do tuberculostático isoniazida culmina na geração do
intermediário reativo.
 • A subunidade hidrazida, considerada toxicofórica, é oxidado por
diferentes isoenzimas CYP, que se decompõe liberando a espécie
eletrofílica capaz de ligar-se covalentemente a proteínas do hepatócito,
promovendo necrose hepática.

8 Explique a importância do conhecimento do metabolismo de fármacos para o

desenho de novos compostos.

• A previsão e a caracterização do perfil metabólico de um novo fármaco, ainda

nas etapas iniciais do processo de descoberta, têm sido proposta como
alternativa para minimizar as chances de insucesso ao longo da cadeia de
inovação em fármacos e medicamentos.
• O estudo precoce permite antecipar a estabilidade metabólica e identificar os
eventuais sítios suscetíveis às transformações de fase 1 e fase 2.
• Uma vez caracterizados os sítios lábeis e resistentes às diferentes etapas
metabólicas, é possível interferir racionalmente no processo, desenhando novos
compostos que possuam clearance e meia-vida mais adequada à indicação
clínica do fármaco.
• Conhecendo o metabolismo permite-se identificar a formação de metabólitos
reativos, antecipando perfil de toxicidade
• A caracterização dos complexos enzimáticos envolvidos, com a determinação
do papel de indutores e inibidores, pode antecipar eventuais interações
medicamentosas
• A tolbutamida (hipoglicemiante) foi desenvolvida como curta duração e elevada
taxa de depuração. A reduzida meia-vida é pela subunidade lábil ao metabolismo
oxidativo de fase 1. A troca da metila pelo átomo de cloro bloqueou o principal
sítio lábil ao metabolismo, resultando no desenvolvimento da Clorpropamida.
• O metoprolol possui meia-vida de 3-6 h e é alvo de metabolismo hepático de
primeira passagem, comprometendo sua biodisponibilidade oral.
• A aplicação da estratégia de homologação resultou no desenho do betaxolol,
que em face da inclusão do ciclopropano, prejudica a oxidação por
Odesalquilação.
• O betaxolol apresenta meia-vida superior ao metoprolol e menor efeito de
primeira passagem.

• O alpidem foi introduzido na terapêutica em 1991 e proscrito no ano seguinte

devido à constatação de hepatotoxicidade decorrente da formação do
intermediário óxido de areno.
• Foram propostas a substituição do Cl pela CH3 e a homologação inferior da
cadeia N-dipropilamina por N-dimetilamina, resultando no desenho do zolpidem.
• O zolpidem apresenta rápida ação e curta duração, decorrente de seu eficiente
metabolismo por oxidação benzílica, catalisada pelas enzimasCYP3A4 e álcool
desidrogenase.
• A indometacina (AINE) foi descoberta na década de 1960 e apresenta vários
efeitos adversos.
• Seu principal metabólito de fase 1, formado através de reações de
Odesmetilação e hidrólise, apresenta semelhança estrutural com o metabólito
da serotonina.
• Hipótese de que seus efeitos adversos sobre o sistema nervoso central
pudessem decorrer de modulação da via serotoninérgica.
• Foi proposto o desenho de um novo análogo no qual os principais sítios de
metabolização estivessem bloqueados.