Docente : Atumane Alide & Melanie Ferrao

Ano: 2022
 Reações da biotransformação de fármaco
 Os rins não conseguem eliminar os fármacos lipofílicos de modo eficiente, pois
eles facilmente atravessam as membranas celulares e são reabsorvidos nos
túbulos contorcidos distais.

 Por isso, os fármacos lipossolúveis primeiro devem ser biotransfrmados no

fígado em substâncias mais polares (hidrofílicas) usando dois grupos gerais de
reações, denominados Fase 1 e Fase li

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 Fase 1
 As reações de Fase 1 convertem moléculas lipofílicas em moléculas mais polares,
introduzindo ou desmascarando um grupo funcional polar, como -OH ou -
NH2•

 A biotransformação de Fase 1 pode aumentar, diminuir ou deixar inalterada a

atividade farmacológica do fármaco.

 As reações de Fase 1 envolvidas com mais frequência na biotransformação de

fármacos são catalisadas pelo sistema citocromo P450 (também denominado
oxidases microssomais de função mista).

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 Fase 1
 A oxidação ocorre com a ligação do fármaco à forma
oxidaA oxidação ocorre com a ligação do fármaco à forma

 A oxidação ocorre com a ligação do fármaco à forma oxidada do citocromo

P450, e, então, o oxigênio é introduzido em uma etapa redutora, acoplada a
NADPH:citocromo P450 oxidorredutase

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O sistema P450
 O sistema P450 é importante para a biotransformação de vários
compostos endógenos (como esteroides, lipídeos, etc.) e para a
biotransformação de substâncias exógenas (xenobióticos).

 O citocromo P450, designado como CIP é uma superfamília de isozimas

contendo heme que se localizam na maioria das células, mas são
encontradas principalmente no fígado e no TGI.

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Contribuição relativa das isoformas de citocromos P450
(CIP) na biotransformação de fármacos .
 O nome da família é indicado por
CIP acrescido de um algarismo
arábico e seguido de letra
maiúscula
 para a subfamília, por exemplo,
CIP3A . Outro número é
acrescentado para indicar a
isozima específica como em
CIP3A4.

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Especificidade
 Como há vários genes diferentes que codificam múltiplas enzimas
diferentes, há várias isoformas P450 diferentes.

 Estas enzimas têm a capacidade de modificar um grande número de

substratos estruturalmente distintos.

 Além disso, um fármaco individual pode ser substrato para mais de

 uma isozima.

 Quatro isozimas são responsáveis pela grande maioria das reações

catalisadas pelo P450: CIP3A4/5, CIP2D6, CIP2C8/9 e CIP1A

 Quantidades consideráveis de CIP3A4 são encontradas na mucosa

intestinal, respondendo pela biotransformação de primeira passagem de
fármacos, como a clorpromazina e o clonazepam
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 Variabilidade genética
 As enzimas P450 exibem considerável variabilidade genética entre
indivíduos e grupos raciais.

 Variações na atividade P450 podem alterar a eficácia dos fármacos e o

risco de efeitos adversos.

 O CIP2D6, em particular, revelou polimorfismo genético. Mutações no

ClP2D6 resultam em capacidades muito baixas de biotransformar
substratos.

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  A frequência desse polimorfismo em parte é determinada racialmente,
com a prevalência de 5 a 10°/o em brancos, europeus, comparada com
menos de 2°/o em asiáticos do sudoeste.

 Polimorfismos similares foram caracterizados para a subfamília CIP2.

 Algumas pessoas, por exemplo, não obtêm benefício do analgésico

opiáceo codeína, porque não têm a enzima que o 0-desmetila para
ativá-lo.

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Indutores
 As enzimas dependentes de CIP450 são um alvo importante de
interações farmacocinéticas de fármacos.

 Uma dessas interações é a indução de algumas isozimas CIP

Xenobióticos (substâncias químicas que normalmente não são
produzidas nem estão presentes no organismo)

 podem induzir a atividade destas enzimas, induzindo a expressão de

genes que codificam a enzima ou provocando sua estabiliza ção.

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  Certos fármacos (p. ex., fenobarbital, rifampicina e carbamazepina)
são capazes de aumentar a síntese de uma ou mais isozimas CIP

 Isso resulta no aumento da velocidade de biotransformação de

fármacos e pode levar a reduções significativas nas concentrações
plasmáticas dos fármacos biotransformados por essas isoenzimas .

 Por exemplo, a rifmpicina, um fármaco antituberculose , diminui de

modo significativo a concentração plasmática dos inibidores de HIV
protease, diminuindo, assim, sua capacidade de suprimir a maturação
do vírus HIV.

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 As consequências do aumento
dabiotransformação

 Incluem:
 1) menor concentração do fármaco no plasma;
 2) menor atividade do fármaco, se o metabólito é inativo;
 3) aumento da atividade, se o metabólito é ativo; e
 4) Redução do efeito terapêutico do fármaco

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 lista de alguns dos mais importantes indutores para isozimas

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Inibidores.
 A inibição da atividade das isozimas CIP é uma fonte importante de
interações de fármacos que leva a efeitos adversos graves.

 A forma mais comum de inibição é pela competição pela mesma isozima.

 Alguns fármacos, contudo, são capazes de inibir reações para as quais nem
são substratos (p. ex., cetoconazol) provocando também interações.

 Numerosos fármacos são capazes de inibir uma ou mais vias de

biotransformação CIP-dependente da varfarina. P

 Por exemplo, o omeprazol é um inibidor importante de três das isozimas

CIP responsáveis pela biotransformação da varfarina

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Inibidores
 Se os dois fármacos são tomados juntos, a concentração plasmática de varfarina
aumenta, o que aumenta a inibição da coagulação, o risco de hemorragias e
outros sangramentos graves.

 Os inibidores CIP mais importantes são eritromicina, cetoconazol e ritonavir,

pois eles inibem várias isozimas CIP.)

 A cimetidina bloqueia a biotransformação da teofilina e vafar na.

 Substâncias naturais também podem inibir a biotransformação de fármacos

inibindo a CIP3A4.

 Por exemplo, como toranja e seu suco inibem a CIP3A4,

 fármacos como nifdipina, claritromicina e sinvastatina, que são

biotransformados por esse sistema, permanecem em maior concentracão na
circulação sistêmica com potencial de aumentar seu efeito terapêutico e/ou
tóxico.
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Reações de Fase II
 Essa fase consiste em reações de conjugação.

 Se o metabólito resultante da Fase I é suficientemente polar, ele pode

ser excretado pelos rins.

 Contudo, vários metabólitos de Fase I são muito lipofílicos para serem

retidos pelos túbulos renais.

 Uma reação subsequente de conjugação com um substrato endógeno -

 como ácido glicurônico, ácido sulfúrico, ácido acético ou amino ácido -
produz um composto polar em geral mais hidrossolúvel e
terapeuticamente inativo

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 Uma excepção notável é o glicuronídeo-6--morfina, que é mais potente
do que a morfina.

 A glicuronidação é a reação de conjugação mais comum e mais

importante.

 Os neonatos são deficientes nesse sistema de conjugação, tornando-os

 particularmente vulneráveis a fármacos como o cloranfenicol, inativado
pelo acréscimo de ácido glicurônico, resultando na síndrome do bebê
cinzento.

 os fármacos que possuem um grupo -OH, -NH2 ou -COOH podem entrar

diretamente na Fase II e ser conjugados sem uma reação de Fase 1 prévia.)
Os fármacos conjugados altamente polares podem então ser excretados
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pelos rins ou com a bile
Reversão da ordem das fases

 Nem todos os fármacos sofrem reações de Fase I lI nessa ordem. Por

exemplo, a isoniazida é acetilada inicialmente (reação de Fase lI) e,
então, hidrolisada a ácido nicotínico (reação de Fase I)

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DEPURAÇÃO DE FÁRMACOS PELOS RINS
 A eliminação de fármacos do organismo requer que a substância seja
suficientemente polar para que a excreção seja eficiente.

 A remoção do fármaco ocorre por meio de numerosas vias, sendo a

mais importante por meio dos rins na urina.

 Um paciente com insuficiência renal pode sofrer diálise extra corpórea,

a qual remove pequenas moléculas, como fármacos.

 A eliminação de fármacos pelos rins na urina envolve três processos:

 filtração glomerular, secreção tubular ativa e reabsorção tubular
passiva

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Filtração glomerular
 Os fármacos chegam aos rins pelas artérias renais, que se dividem para
formar o plexo capilar glomerular.

 Os fármacos livres (não ligados à albumina) difundem-se através das

 fendas capilares para o espaço de Bowman como parte do filtrado
glomerular.

 A velocidade de filtração glomerular (125ml/min) é cerca de 20°/o do

fluxo plasmático renal (600 ml/min).

 As variações na velocidade de filtração glomerular e ligação do fármaco

às proteínas plasmáticas podem afetar este processo

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Secreção tubular proximal
 Os fármacos que não foram transferidos para o filtrado
glomerular saem dos glomérulos através das arteríolas
eferentes, que se dividem formando um plexo capilar
ao redor do lúmen no túbulo proximal

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Reabsorção tubular distal
 Enquanto o fármaco se desloca em direção ao túbulo contorcido distal,
sua concentração aumenta e excede à do espaço perivascular.

 O fármaco, se neutro, pode difundir-se para fora do lúmen, retornando

à circulação sistêmica.

 A manipulação do pH da urina, para aumentar a forma ionizada do

fármaco no lúmen, pode ser feita para minimizar a extensão da
retrodifusão e, assim, aumentar a depuração de um fármaco
indesejável.
 Como regra geral, ácidos fracos podem ser eliminados alcalinizando a
urina, enquanto a eliminação de bases fracas pode ser aumentada por
acidificação da urina
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Reabsorção tubular distal
 Por exemplo, um paciente apresentando dose excessiva de fenobarbital
(um ácido fraco) pode receber bicarbonato, que alcaliniza a urina e
mantém o fármaco ionizado, diminuindo, assim, a reabsorção.

 Se a dosagem excessiva é com uma base fraca, como a anfetamina, a

acidificação da urina com NH4CI leva à protonação do fármaco (i.e, se
torna ionizado) e aumenta a sua excreção renal.

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DEPURAÇAO POR OUTRAS VIAS
 As outras vias de depuração de fármacos incluem :
 o intestino,
 a bile,
 os pulmões e
 o leite das lactantes, entre outras.

A excreção da maioria dos fármacos no suor, saliva, lágrimas,

pelos e pele ocorre em pequena extensão.

Contudo, o depósito de fármacos nos pelos (cabelo) e na pele

tem sido usado como ferramenta forense em vários casos
criminais

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A depuração corporal total
 A depuração corporal total, somando todos os métodos de depuração, e a
meia-vida do fármaco são medidas importantes de depuração de
 fármacos, visando a prevenir a toxicidade.
 A depuração corporal total (sistêmica), CL101ª1 ou CL1, é a soma das
depurações dos vários órgãos biotransformadores e eliminadores.

 Os rins são, com frequência, os principais órgãos de excreção; contudo, o

fígado também contribui para a perda de fármaco por meio da
biotransformação e/ou da excreção com a bile.

 Alguns fármacos também podem ser reabsorvidos pela circulação entero

 -hepática, prolongando, assim, sua meia-vida. A depuração total pode ser
 calculada usando-se a seguinte equação:

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A depuração corporal total

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Situações clínicas que alteram a meia-vida do
fármaco
 Quando o paciente apresenta uma anormalidade que altera a meia-vida do
fármaco, são necessários ajustes na dosagem.

 E importante ser capaz de prever em quais pacientes o fármaco

provavelmente tem sua meia-vida alterada. A meia-vida do fármaco é
aumentada por:
 1 ) Diminuição do fluxo plasmático renal ou do sanguíneo hepático (p. ex.,
em choque cardiogênico, insuficiência cardíaca ou hemorragia);

 2) Diminuição na capacidade de extrair o fármaco do plasma, por exemplo,

na doença renal; e
 3) Diminuição da biotransformação, por exemplo, quando outros fármacos
 inibem a biotransformação ou na insuficiência hepática, como na cirrose.

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ESQUEMAS E OTIMIZAÇAO DAS DOSAGENS
Para iniciar o tratamento farmacológico, o clínico elabora um regime de
dosificações administrado por infusão contínua ou em intervalos de
tempo .

A dosagem, dependendo de vários fatores do paciente e do fármaco,

incluindo o quão rapidamente o estado de equilíbrio (velocidade de
administração igual a de excreção) deve ser alcançado.

O regime pode ser ainda mais refinado ou otimizado para obter o máximo
de benefícios com o mínimo de efeitos adversos

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Regimes de infusão contínua
 O tratamento pode consistir em uma administração simples do
fármaco, por exemplo, uma dose única de um fármaco indutor do sono,
como o zolpidem.

 Mais comumente, porém, o tratamento consiste na administração

continuada de um fármaco, seja como uma infusão IV ou um esquema
de doses fixas e intervalos fixos por via oral (p. ex., "um comprimido a
cada 4 horas"),
 cada qual resultando no acúmulo do fármaco até alcançar um estado de
 equilíbrio.

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  O estado de equilíbrio é um ponto
no qual a quantia de fármaco que
é administrada iguala a quantia
que é eliminada, de forma que os
níveis plasmáticos e tissulares
permaneçam constantes no caso
da administração IV e flutuem em
torno de um valor médio no caso
de dosagem oral fixa

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Concentração plasmática do fármaco após
infusão IV.
 Com a administração IV contínua, a velocidade de entrada do fármaco
no organismo é constante.

 Na maioria dos casos, a eliminação do fármaco é de primeira ordem, ou

seja, uma fração constante da substância é depurada por unidade de
tempo.

 Portanto, a velocidade do fármaco que deixa o organismo aumenta

proporcionalmente com o aumento da concentração no plasma.

 Após o início da infusão IV, a concentração plasmática do fármaco

aumenta até que a velocidade do fármaco eliminado do organismo
equilibra precisamente a quantidade introduzida
 Assim, o estado de equilíbrio é alcançado quando a concentração
plasmática do fármaco permanece constante
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Influência da velocidade de infusão do fármaco
no estado de equilbírio
 Pode ser demonstrado que a concentração plasmática de equilíbrio é
diretamente proporcional à velocidade de infusão.

 Por exemplo, se a velocidade de infusão duplica, a concentração plasmática

finalmente alcançada no estado de equilíbrio é duplicada.

 Além disso, a concentração de equilíbrio é inversamente proporcional à

depuração do fármaco.

 Assim, qualquer fator que diminui a depuração, como doença hepática ou

renal, aumenta a concentração de equilíbrio de um fármaco infundido
 (admitindo que Vd permaneça constante).

 Fatores que aumentam a depuração do fármaco, como o aumento da

biotransformação, diminuem a concentração de equilíbrio do fármaco
infundido.

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Tempo necessário para alcançar a concentração
de equilíbrio do fármaco
 A concentração do fármaco aumenta desde zero, no início da infusão,
até alcançar o nível de equilíbrio (Css)
 A velocidade para atingir o estado de equilíbrio é alcançada por um
processo de primeira ordem.

 A constante de velocidade para alcançar o estado de equilíbrio é a

constante de velocidade para a eliminação corporal total do fármaco.

 Assim, 50°/o da concentração de equilíbrio final do fármaco,

observados após o tempo decorrido entre a infusão (t) é igual a t1/2, em
que t1/2 (meia-vida) é o tempo necessário para que a concentração do
fármaco se altere em 50%

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  . Após outra meia-vida, a concentração do fármaco alcança 75°/o do
Css .

 A concentração do fármaco é 90°/o da concentração de equilíbrio final

em 3,3 vezes o t1/2. Assim, o fármaco vai alcançar o estado de equilíbrio
em cerca de 4 meias-vidas.

 Quando a infusão é interrompida, a concentração plasmática do

fármaco diminui (se reduz) até zerar com a mesma trajetória temporal
observada para alcançar o equilíbrio

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Velocidade para alcançar a concentração de
equilíbrio de um fármaco no plasma

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Regimes de dose fixa/intervalo de tempo fixo
 A administração de um farmaco por doses fixas, em vez de infusão
contí nua, com frequência é mais conveniente.

 Contudo, doses fixas, administradas a intervalos de tempo também

fixos, como com injeções IV múltiplas ou administração oral múltipla,
resultam em flutuaçes tempo-dependentes
 nos níveis de farmaco circulante, o que contrasta cm a ascensão
contínua da concentração do farmaco observada na infusão contínua

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Injeções IV múltiplas
 Quando um fármaco é administrado repetidamente a intervalos
regulares, a concentração plasmática aumenta até alcançar um estado
de equilíbrio .

 Como a maioria dos fármacos é administrada a intervalos mais curtos

do que cinco meias-vidas e é eliminada exponencialmente com o
tempo:

 Algum fármaco da primeira dose permanece no organismo no

momento em que a segunda dose é administrada,

 algum fármaco da segunda dose permanece no momento da terceira

dose, e assim por diante.
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  Portanto, o fármaco acumula até que, dentro do intervalo de tempo, a
 velocidade de perda do fármaco (conduzida pela elevada concentra
 ção plasmática) equilibra exatamente a velocidade de administração
 do fármaco - isto é, até que um estado de equilíbrio seja alcançado.
Efeitos da frequência de dosagem.

 A concentração plasmática do fármaco oscila em torno de uma média.

 Doses menores e intervalos mais curtos diminuem a amplitude das

ondas de concentração do fármaco.
 Contudo, a concentração de equilíbrio do fármaco e a velocidade na
qual o equilíbrio é alcançado não são afetadas pela frequência de
dosagem

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Exemplos de obtenção de equilíbrio usando
diferentes regimes de dosagens.
 A curva B mostra a
quantidade de fármaco no
organismo quando 1 g é
administrado por via
 IV para um paciente, e a
dose é repetida a
intervalos de tempo
 que correspondem à
meia-vida do fármaco.
administrada

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