22/11/2016

METABOLISMO E ELIMINAÇÃO
DE FÁRMACOS
Profa. Alessandra Azevedo

METABOLISMO E ELIMINAÇÃO DE
FÁRMACOS

• Os fármacos, em sua maioria, são xenobióticos que são

utilizados para modular funções corporais com fins
terapêuticos;

• substâncias químicas ambientais que penetram no

organismo são modificados por uma enorme variedade de
enzimas;

• As transformações biológicas efetuadas por essas enzimas

podem alterar o composto, tornando-o benéfico,
prejudicial ou simplesmente ineficiente;

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Eliminação dos fármacos

• Representa sua exclusão irreversível do corpo;

• Ocorre através de dois processos:

– Metabolismo;
– Eliminação.

• O metabolismo envolve a conversão enzimática de uma

substância química em outra dentro do organismo;

• A eliminação consiste na saída do fármaco do organismo

(inalterado ou metabólitos)

Principais vias de eliminação

• Rins;
• Sistema hepatobiliar
• Pulmões;

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Principais vias de
eliminação

• A maioria deixa o organismo pela urina (inalterados ou

metab. polares);

• Alguns são excretados pelo fígado (bile) porém são

reabsorvida quase totalmente no intestino;

• A rifampcina é eliminada significativamente pelas fezes

na forma inalterada em indivíduos sadios;

Principais vias de eliminação

• A digoxina é nomalmente eliminada pela urina, mais pode
ser também pelas fezes (importante na insuficiência renal);

• Os pulmões elimina compostos voláteis como os

anestésicos gerais;

• Leite e suor são vias de eliminação de pequenas

quantidades de substâncias, mais relevantes para lactentes
(efeitos adversos)

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Principais vias de eliminação

• Substâncias lipofílicas não são eliminadas com
eficiência pelos rins;

• Tem que ser metabolizadas a produtos mais polares

para ser eliminadas pela urina;

• O metabolismo ocorre
principalmente pelo fígado
pelo sistema Citocromo P450;

Metabolismo de Fármacos
• Os processos pelos quais os fármacos são
alterados por reações bioquímicas no corpo
são designados, em seu conjunto, como
metabolismo ou biotransformação dos
fármacos.

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Metabolismo de Fármacos
Função – detoxificação de substâncias estranhas ao
organismo (fármacos);
• Envolve dois tipos de reações:
– De FASE I – catabólicas (oxidação, redução ou
hidrólise) - originam produtos mais reativos ou seja
mais tóxicos ou cancerígenos que o fármaco original.

– De FASE II – sintéticas/anabólicas (conjugação) –

geralmente resulta em produtos inativos.
Exceções – MINOXIDIL – usado no tratamento de
hipertensão grave - ativando canais de potássio

Metabolismo de Fármacos

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Metabolismo de Fármacos

• As reações de fases I e II ocorrem

principalmente no fígado, mais também:

– No plasma (suxametônio pela colinesterase

plasmática);
– Nos pulmões (prostanóides);
– No intestino (tiramina, salbutamol).

Metabolismo de Fármacos
• Muitas enzimas hepáticas que metabolizam fármacos
estão no RE liso, incluindo as do CYP;

• Para chegarem a elas os fármacos devem atravessar

a membrana plasmática;

• Portanto o metabolismo intracelular é mais

importante para fármacos lipossolúveis;

• Fármacos polares tendem a

ser eliminados inalterados pela urina;

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Inibição estereoespecífica do
metabolismo de um fármaco por outro.

Ligada ao estereoisomero e não ao PA

Reação de fase I
Sistema Monooxiganase P450
• Enzimas do citocromo P450 - superfamília de
heme-proteínas distintas (CYP);

• Diferenciam quanto:
– Seqüência de aa;
– Sensibilidade (inibidores/indutores);
– Especificidade das reações que catalisam.

• Principais famílias envolvidas no metabolismo

de fármacos: CYP1, CYP2 e CYP3

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Ciclo da Monooxiganase P450

Resultado final é a
adição de um átomo de
oxigênio ao fármaco
para formar um
grupamento hidroxila
(DOH);

Enquanto o outro
oxigênio é convertido
em água.

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Reação de fase I
Inibidores do P450
• Diferem quanto a seletividade para diferentes
isoformas da enzima;

• Alguns fármacos são inibidores , competem pelo sítio

ativo mas não são substrato:

- “Inibição suicída”

Outras Reações de fase I

Oxidação

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Outras Reações de fase I

Redução
• São muito menos comuns que as de oxidação;

• Algumas são importantes:

Ex.: Vafarina é inativada pelo conversão de uma cetona para
um grupo hidroxila pelo CYP2A6

Outras Reações de fase I

Hidrolise
• Não envolvem enzimas hepáticas mais
ocorrem no plasma e outros tecidos;

• Alvo – ligações éster e menos prontamente

ligações amida
Ex.: Aspirina

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Reação de Fase II
Conjugação
• Se o fármaco original ou metabólito possui um grupamento
adequado (“gancho”) para ligação de um grupo substituinte é
susceptível a conjugação (ligação de um substituínte);
Ex.: hidroxila, tiol ou amino

• O conjugado resultante - inativo farmacologicamente;

• Menos lipossolúvel, sendo eliminado na urina ou bile;

• Os grupamentos mais envolvidos nesta reação são:

– Glicuronil; Sulfato; Metil; Acetil; Glicil.

Reação de Fase II
Conjugação
Envolve um composto fosfato de alta energia (UDP - uridina difosfato), a partir do qual o ácido
glicurônico é transferido para átomos ricos em e- no fármaco (N, O ou S)

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 REAÇÃO DE FASE I

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• Metabolismo de primeira passagem (também conhecido como

metabolismo pré-sistêmico ou sistesmico ou efeito de primeira passagem)
é um fenômeno do metabolismo da droga no qual a concentração da
droga é significantemente reduzida pelo fígado antes de atingir a
circulação sistêmica.

• Após uma droga ser ingerida, ela é absorvida pelo sistema digestivo e
entra no sistema porta hepático. Antes de atingir o resto do corpo, ela é
carregada através da veia porta hepática para o fígado. O fígado
metaboliza muitas drogas, às vezes de tal maneira que somente uma
pequena quantidade de droga ativa é lançada a partir do fígado em
direção ao resto do sistema circulatório do corpo. Essa primeira passagem
pelo fígado diminui significativamente a biodisponibilidade da droga. Vias
de administração alternativas podem ser usadas, como intravenosa,
intramuscular, sublingual e trans dérmica. Estas vias evitam o efeito de
primeira passagem pois permitem que a droga seja absorvida diretamente
na circulação sistêmica.

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O que é tempo de meia-vida de uma

droga?
• Exemplo: Supondo que a concentração
plasmática atingida por certo fármaco seja de
100 mcg/mL e que sejam necessários 45
minutos para que esta concentração chegue a
50 mcg/mL, a sua meia-vida é de 45 minutos.

• É útil para orientar a posologia.

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A biotransformação dos fármacos

pode alterá-los de 4 maneiras :
1. Um fármaco ativo pode ser convertido em fármaco inativo;

2. Um fármaco ativo pode ser convertido em um metabólito

ativo ou tóxico;

3. Um pró-fármaco inativo pode ser convertido em fármaco

ativo;

4. Um fármaco não-excretável pode ser convertido em

metabólito passível de excreção (por exemplo, aumentando a
depuração renal ou biliar).

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