TUTORIA 3

Objetivo 1: Conhecer as vias de eliminação dos fármacos

 Os fármacos são eliminados pelo processo de excreção sem qualquer alteração, ou são convertidos em metabólitos.
 Com exceção dos pulmões, os órgãos excretores eliminam melhor os compostos polares do que as substâncias altamente
lipossolúveis. Por essa razão, os fármacos lipossolúveis não são facilmente eliminados até que sejam metabolizados em
compostos mais polares.
 O rim é o órgão mais importante para a excreção dos fármacos e seus metabólitos. Eliminação de 25-30% dos fármacos
administrados
 As substâncias excretadas nas fezes são predominantemente fármacos ingeridos por via oral que não foram absorvidos, ou
metabólitos dos fármacos excretados na bile ou secretados diretamente no trato intestinal e que não foram reabsorvidos.

Excreção biliar
 A reabsorção de fármacos também desempenha um importante papel na excreção biliar, porque existem transportadores na
membrana canalicular do hepatócito, que secretam ativamente fármacos e metabólitos na bile.
 Alguns fármacos são secretados pelo fígado na bile por intermédio de membros da família de transportadores do conjunto de
ligação do ATP (ABC, ATP binding cassette), que inclui sete famílias de proteínas, como a família de resistência a múltiplos
fármacos (MDR, multidrug resistance). Como os transportadores secretores também estão expressos na membrana apical dos
enterócitos, pode haver secreção direta dos fármacos e metabólitos da circulação sistêmica para o lúmen intestinal.
 Como o ducto biliar desemboca no trato gastrintestinal no duodeno, esses fármacos devem passar por toda a extensão do
intestino delgado e do intestino grosso antes de serem eliminados.
 Em muitos casos, esses fármacos sofrem circulação êntero-hepática, em que são reabsorvidos no intestino delgado e
subsequentemente retidos na circulação porta e, a seguir, na circulação sistêmica. Se for extensa, essa reciclagem êntero-
hepática pode prolongar significativamente a permanência de um fármaco (ou de urna toxina) e seus efeitos no organismo,
antes da eliminação por outras vias. Por essa razão, alguns fármacos podem ser administrados por via oral para se ligarem às
substâncias excretadas na bile. Por exemplo, no caso da intoxicação por mercúrio, pode-se administrar urna enzima por via
oral, que se liga ao dimetilmercúrio excretado na bile impedindo desta forma a reabsorção e toxicidade adicional.
 Certos fármacos, como os hormônios esteróides, a digoxina e alguns agentes quimioterápicos para o câncer, são excretados,
em grande parte, na bile.

 A excreção dos fármacos no leite materno é importante, não por causa das quantidades eliminadas, mas porque as
substâncias excretadas podem causar efeitos farmacológicos indesejáveis na amamentação do lactente. Os compostos não
eletrolíticos como o etanol entram facilmente no leite e atingem a mesma concentração do plasma, independentemente do pH
do leite.
 A excreção pulmonar é importante principalmente para a eliminação dos gases anestésicos (Goodman)
 Muitos fármacos de administração oral sofrem absorção incompleta pelo trato gastrintestinal superior, e o fármaco residual é
então eliminado por excreção fecal.
 Xenobióticos entram no cabelo, por difusão passiva, a partir dos capilares sanguíneos para as células em crescimento na zona
de queratinização na base do folículo piloso e podem também ser incorporadas a partir de uma exposição crónica, através de
compartimentos profundos da pele durante a formação do cabelo, como é o caso da deposição por difusão a partir do suor e
secreções sebáceas. Os três principais fatores que influenciam a incorporação de uma droga são o conteúdo em melanina do
cabelo e a lipofilicidade e a basicidade da substância propriamente dita. (mestrado - Marina Isabel Silva Domingues Análise
de cabelo – procedimentos e aplicações)
 Excreção pela saliva e suor: pequena importância em termos quantitativos. Ocorre por difusão da forma não ionizada
lipossolúvel. A concentração de alguns fármacos na saliva é proporcional ao nível plasmático. Por essa razão, a saliva pode
ser um líquido biológico útil para determinar as concentrações dos fármacos, quando for difícil ou inconveniente obter uma
amostra de sangue. (Fármacos e medicamentos Por Lourival Larini)

Objetivo 2: Compreender as etapas, mecanismos e finalidades do metabolismo

 O fígado é a principal ''usina de depuração metabólica" dos compostos endógenos. O intestino delgado desempenha papel
crucial no metabolismo dos fármacos, porque quando administrados por via oral são absorvidos no intestino e levados ao
fígado pela veia porta.
 As enzimas metabolizadoras dos xenobióticos presentes nas células epiteliais do trato GI são responsáveis pelo
processamento metabólico inicial de muitos fármacos administrados por via oral. Esse deve ser considerado o local inicial do
metabolismo do fármaco.
 Em seguida, o fármaco absorvido entra na circulação porta para sua primeira passagem pelo fígado, onde o metabolismo pode
ser significativo. Embora uma parte do fármaco ativo escape desse metabolismo no trato GI e no fígado, as passagens
subsequentes pelo fígado resultam em mais metabolismo do composto original, até que este tenha sido totalmente eliminado.
 Desse modo, os fármacos que não são amplamente metabolizados permanecem no organismo por mais tempo e seus perfis
farmacocinéticos mostram meias-vidas de eliminação muito mais longas do que os compostos que são rapidamente
metabolizados.
 Outros órgãos que contêm quantidades
significativas de enzimas metabolizadoras dos
xenobióticos são tecidos da mucosa nasal e dos
pulmões, que desempenham funções importantes
no metabolismo dos fármacos administrados por
aerossóis. Esses tecidos também funcionam como
primeira linha de contato com compostos químicos
perigosos transportados pelo ar.
 Dentro da célula, as enzimas metabolizadoras são
encontradas nas membranas intracelulares e no
citosol. As enzimas da fase 1 como CYP, FMO e
EH e algumas enzimas de conjugação da fase 2
(principalmente as UGT) estão presentes no
retículo endoplasmático da célula
 RE: camadas fosfolipídicas duplas organizadas em
forma de tubos e lâminas dispersos por todo o
citoplasma, formando uma rede que tem uma superfície interna fisicamente diferente dos demais componentes do citosol da
célula e mantém conexões com a membrana plasmática e o envoltório nuclear.

Essa localização na membrana é especialmente adequada para a função metabólica dessas enzimas; as moléculas hidrofóbicas
entram na célula e ficam embebidas na camada lipídica dupla, onde entram em contato direto com as enzimas da fase 1.

Depois da oxidação, os fármacos podem ser conjugados diretamente pelas UGTs (no lúmnen do retículo endoplasmático) ou
pelas transferases citosólicas como as GST e SULT.

Em seguida, os metabólitos podem ser transportados para fora da célula através da membrana plasmática, quando então são
transferidos para a corrente sanguínea.

 As características lipofílicas dos fármacos que promovem sua passagem pelas membranas biológicas e o acesso subsequente
aos locais de ação dificultam sua excreção do organismo. A maioria dos agentes terapêuticos consiste em compostos
lipofílicos filtrados pelos glomérulos e reabsorvidos em grande parte para a circulação sistêmica durante a passagem pelos
túbulos renais.
 O metabolismo dos fármacos e outros compostos xenobióticos em metabólitos mais hidrofílicos é essencial à sua eliminação
do organismo, bem como à cessação das suas atividades biológica e farmacológica.
 Infelizmente, a mesma propriedade química que aumenta a biodisponibilidade dos fármacos também pode dificultar a sua
excreção renal, visto que a depuração pelo rim exige que esses fármacos se tornem mais hidrofílicos, de modo que possam ser
dissolvidos na urina aquosa. Por conseguinte, as reações de biotransformação frequentemente aumentam a hidrofilicidade dos
compostos para torná-los mais passíveis de excreção renal.
 Em geral, as reações do metabolismo geram metabólitos inativos mais polares, facilmente excretados pelo organismo.
Entretanto, em alguns casos, o organismo produz metabólitos com atividade biológica potente ou propriedades tóxicas.
Alguns dos sistemas enzimáticos que transformam fármacos em metabólitos inativos (p. ex., biossíntese dos esteroides)
também geram metabólitos biologicamente ativos dos compostos endógenos, como ocorre com a biossíntese dos esteroides.
 As enzimas hepáticas têm a propriedade de modificar quimicamente uma variedade de substituintes nas moléculas dos
fármacos, tornando os fármacos inativos ou facilitando a sua eliminação. Essas modificações são designadas, em seu
conjunto, como biotransformação. As reações de biotransformação são classificadas em dois tipos: as reações de
oxidação/redução e as reações de conjugação/hidrólise ou fase I e fase II. É importante assinalar que essas reações de
conjugação ocorrem independentemente das reações de oxidação/redução e que as enzimas envolvidas nas reações de
oxidação/redução e de conjugação/hidrólise frequentemente competem pelos substratos

 Reações de oxidação/redução ou de fase I

 Modificam a estrutura química de um fármaco através de oxidação ou redução. O fígado possui enzimas que facilitam cada
uma dessas reações. A via mais comum, o sistema do citocromo P450 microssomal, medeia um grande número de reações
oxidativas. Uma reação oxidativa comum envolve a adição de um grupo hidroxila ao fármaco.
 Além disso, é preciso assinalar que alguns fármacos são administrados em sua forma inativa (pró-fármaco), de modo que
podem ser alterados metabolicamente à forma ativa (fármaco) por reações de oxidação/redução no fígado. Os pró-fármacos
são compostos farmacologicamente inativos produzidos a fim de maximizar a quantidade da substância ativa que chega ao
local de ação. Os pró-fármacos inativos são convertidos em metabólitos biologicamente ativos, em geral por hidrólise de uma
ligação éster ou amida. Essa estratégia de pró-fármaco pode ser utilizada para facilitar a biodisponibilidade oral, diminuir a
toxicidade gastrintestinal e/ou prolongar a meia-vida de eliminação de um fármaco.
 As reações da fase I introduzem ou expõem um grupo funcional do composto original, como ocorre nas reações de hidrólise.
 Em geral, as reações da fase I resultam na perda da atividade farmacológica, embora existam exemplos de conservação ou
ampliação desta atividade. Em casos raros, o metabolismo está associado à alteração da atividade farmacológica.
 Se não forem excretados rapidamente na urina, os produtos das reações do metabolismo da fase I podem então reagir com
compostos endógenos para formar conjugados altamente hidrossolúveis.
 Os sistemas enzimáticos envolvidos nas reações da fase I estão localizados principalmente no retículo endoplasmático
 Em geral, os fármacos metabolizados por uma reação da fase I no retículo endoplasmático são conjugados sequencialmente
nesta mesma organela ou na fração citosólica da mesma célula.

 As reações de oxidação envolvem enzimas associadas a membranas, que são expressas no retículo endoplasmático (RE) dos
hepatócitos e, em menor grau, das células de outros tecidos.
 As enzimas que catalisam essas reações de fase I são tipicamente oxidases; essas enzimas são, em sua maioria, hemoproteínas
mono-oxigenases da classe do citocromo P450.
 As enzimas P450 (algumas vezes abreviadas por CYP) são também conhecidas como oxidases de função mista
microssômicas. Essas enzimas estão envolvidas no metabolismo de cerca de 75% de todos os fármacos atualmente utilizados.
(O termo P450 refere-se à característica de pico de absorção em 450 nm dessas hemoproteínas quando se ligam ao monóxido
de carbono.) O resultado final de uma reação de oxidação que depende do citocromo P450 é o seguinte:

 A reação prossegue quando o fármaco liga-se ao citocromo P450 oxidado (Fe3+), formando um complexo que, a seguir, é
reduzido através de duas etapas de oxidação/redução sequenciais.
 O fosfato de nicotinamida adenina dinucleotídio (NADPH) é o doador dos elétrons em ambas as etapas, através de uma
flavoproteína redutase.

1. Na primeira etapa, o elétron doado reduz o complexo citocromo P450–fármaco.

2. Na segunda etapa, o elétron reduz o oxigênio molecular, formando um complexo de oxigênio ativado–citocromo
P450–fármaco.
3. Por fim, à medida que o complexo torna-se mais ativo através de rearranjo, o átomo de oxigênio reativo é transferido
para o fármaco, resultando na formação do produto oxidado do fármaco, com reciclagem do citocromo P450 oxidado
no processo.

 As oxidases hepáticas do citocromo P450 exibem, em sua maioria, uma ampla especificidade de substrato. Isso se deve, em
parte, ao oxigênio ativado do complexo, que é um poderoso agente oxidante capaz de reagir com uma variedade de
substratos.
 Os nomes das enzimas do citocromo P450 são algumas vezes formados pelo “P450”, seguido do número da família de
enzimas P450, letra maiúscula da subfamília e um número adicional para identificar a enzima específica (por exemplo, P450
3A4). Muitas das enzimas P450 exibem especificidades parcialmente superpostas que, em seu conjunto, permitem ao fígado
reconhecer e metabolizar uma ampla série de xenobióticos.
 Em seu conjunto, as reações mediadas pelo P450 respondem por mais de 95% das biotransformações oxidativas.
 Outras vias também podem oxidar moléculas lipofílicas. Um exemplo pertinente de uma via oxidativa não-P450 é a via da
enzima álcool desidrogenase, que oxida os álcoois a seus derivados aldeído como parte do processo global de excreção. Essas
enzimas constituem a base da toxicidade do metanol. O metanol é oxidado pela enzima álcool desidrogenase a formaldeído,
que causa considerável dano a alguns tecidos.
 Outra enzima não-P450 importante é a monoamina oxidase (MAO.) Essa enzima é responsável pela oxidação de compostos
endógenos que contêm amina, como as catecolaminas e a tiramina, e de alguns xenobióticos, incluindo fármacos.
 Reações de conjugação/hidrólise ou fase II
 Hidrolisam um fármaco ou conjugam o fármaco com uma molécula grande e polar para inativar o fármaco ou, mais
comumente, para aumentar a sua solubilidade e excreção na urina ou na bile.
 Em certas ocasiões, a hidrólise ou a conjugação podem resultar em ativação metabólica de pró-fármacos. Os grupos mais
comumente adicionados incluem glicuronato, sulfato, glutationa e acetato. (Certas classes de fármacos, como os barbitúricos,
são poderosos indutores de enzimas que medeiam reações de oxidação/redução; outros fármacos são capazes de inibir essas
enzimas.)
 Os médicos e os pesquisadores começaram a elucidar o importante papel das diferenças genéticas entre indivíduos no que
concerne aos vários transportadores e enzimas responsáveis pela absorção, distribuição, excreção e, particularmente,
metabolismo dos fármacos.
 As reações de conjugação da fase II resultam na formação de uma ligação covalente entre um grupo funcional do composto
original ou do metabólito da fase I e o ácido glicurônico, sulfato, glutationa, aminoácidos ou acetato formados pelos
processos endógenos. Em geral, esses conjugados altamente polares são inativos e excretados rapidamente na urina e nas
fezes.
 Os sistemas enzimáticos envolvidos no metabolismo dos fármacos estão localizados principalmente no fígado, embora todos
os tecidos examinados tenham alguma atividade metabólica.
 Outros órgãos com função metabólica significativa são o trato GI, os rins e os pulmões. Depois da administração oral de um
fármaco, uma porcentagem significativa da dose pode ser inativada metabolicamente no epitélio intestinal ou fígado, antes
que o fármaco chegue à circulação sistêmica. O metabolismo da primeira passagem limita a disponibilidade oral dos fármacos
amplamente metabolizados.
 Em determinada célula, a maior parte da atividade metabólica dos fármacos é encontrada no retículo endoplasmático liso e no
citosol, embora o metabolismo dos fármacos também possa ocorrer nas mitocôndrias, no invólucro nuclear e na membrana
plasmática.
 Os sistemas enzimáticos de conjugação da fase II são predominantemente citosólicos.
 Essas reações do metabolismo são realizadas pelas CYPs (isoformas do citocromo P450) e por várias transferases.

 As reações de conjugação e de hidrólise proporcionam um segundo conjunto de mecanismos destinados a modificar os

compostos para sua excreção

 Embora a hidrólise de fármacos que contêm éster e amida seja algumas vezes incluída entre as reações de fase I (na antiga
terminologia), a bioquímica da hidrólise está mais estreitamente relacionada com a conjugação do que com a
oxidação/redução.
 Os substratos dessas reações incluem tanto metabólitos de reações de oxidação (por exemplo, epóxidos) quanto compostos
que já contêm grupos químicos apropriados para conjugação, como hidroxila (-OH), amina (-NH2) ou carboxila (-COOH).
Esses substratos são acoplados a metabólitos endógenos (por exemplo, ácido glicurônico e seus derivados, ácido sulfúrico,
ácido acético, aminoácidos e o tripeptídio glutationa) por enzimas de transferência, em reações que freqüentemente envolvem
intermediários de alta energia.
 As enzimas de conjugação e de hidrólise localizam-se tanto no citosol quanto no retículo endoplasmático dos hepatócitos (e
de outros tecidos). Na maioria dos casos, o processo de conjugação torna o fármaco mais polar.
 Praticamente todos os produtos conjugados são farmacologicamente inativos, com algumas exceções importantes (ex.
glicuronídio de morfina).
 Algumas reações de conjugação são clinicamente importantes no caso dos recém-nascidos, que ainda não desenvolveram
totalmente a capacidade de realizar esse conjunto de reações.  A UDP-glicuronil transferase (UDPGT) é responsável pela
conjugação da bilirrubina no fígado, facilitando a sua excreção. A deficiência congênita dessa enzima por ocasião do
nascimento faz com que o lactente corra risco de desenvolver icterícia neonatal, que resulta da elevação dos níveis séricos de
bilirrubina não-conjugada. A icterícia neonatal representa um problema hematoencefálica ainda não desenvolvida e liga-se
facilmente ao cérebro e provocar lesão significativa do sistema nervoso central (kernicterus).
 É importante assinalar que as reações de conjugação e de hidrólise não constituem, necessariamente, a última etapa de
biotransformação.
 Como a conjugação desses componentes altamente polares ocorre no interior da célula, eles frequentemente precisam
atravessar as membranas celulares por transporte ativo para serem excretados. (Pode ocorrer também transporte ativo do
fármaco original.) Além disso, alguns produtos de conjugação podem sofrer metabolismo adicional.

 TRANSPORTE DOS FÁRMACOS

 Embora muitos fármacos sejam lipofílicos o suficiente para atravessar passivamente as membranas celulares, sabe-se, hoje
em dia, que muitos fármacos também precisam ser transportados ativamente para o interior das células.
 Esse fato possui consequências significativas para a biodisponibilidade oral (transporte nos enterócitos ou excreção ativa na
luz intestinal), para o metabolismo hepático (transporte nos hepatócitos para metabolismo enzimático e excreção na bile) e
para a depuração renal (transporte nas células tubulares proximais e excreção na luz tubular). Esses processos são mediados
por diversas moléculas importantes.
 A proteína de resistência a múltiplos fármacos 1 (MDR1, multidrug resistance protein 1) ou a P-glicoproteína, que é um
membro da família ABC de transportadores de efluxo, transporta ativamente compostos de volta à luz intestinal.  Esse
processo limita a biodisponibilidade oral de vários fármacos importantes, incluindo a digoxina e os inibidores da protease do
HIV-1.
 Com frequência, o metabolismo dos fármacos na circulação porta (isto é, efeito de primeira passagem) exige o transporte de
compostos nos hepatócitos através da família de proteínas do polipeptídio transportador de ânions orgânicos (OATP, organic
anion transporting polypeptide) e transportador de cátions orgânicos (OCT, organic cation transporter).  Esses
transportadores exibem importância particular no metabolismo de vários inibidores da 3-hidroxi3-metilglutaril-coenzima A
(HMG-CoA) (estatinas), que são utilizados no tratamento da hipercolesterolemia.
 Por exemplo, o metabolismo do inibidor da HMG-CoA redutase, a pravastatina, depende do transportador OATP1B1, que
transporta o fármaco nos hepatócitos. Acredita-se que a captação do fármaco nos hepatócitos através do OATP1B1 seja a
etapa que limita a velocidade no processo de depuração da pravastatina. A captação da pravastatina em sua primeira
passagem pelo fígado também representa uma vantagem potencial, visto que mantém o fármaco fora da circulação sistêmica,
a partir da qual poderia ser captado pelas células musculares, causando efeitos tóxicos, como rabdomiólise.
 A família de transportadores do transportador de ânions orgânicos (OAT, organic anion transporter) é responsável pela
excreção renal de numerosos fármacos aniônicos de importância clínica, como antibióticos -lactâmicos, antiinflamatórios
não-esteróides (AINE) e análogos nucleosídicos antivirais.

 INDUÇÃO E INIBIÇÃO
 O uso do fenobarbital para evitar a ocorrência de icterícia neonatal demonstra que o metabolismo dos fármacos pode ser
influenciado pelos níveis de expressão das enzimas envolvidas no metabolismo dos fármacos.
 Embora algumas enzimas P450 sejam constitutivamente ativas, outras podem ser induzidas ou inibidas por diferentes
compostos.
 A indução ou a inibição podem ser incidentais (um efeito colateral de um fármaco) ou deliberadas (o efeito desejado da
terapia).
 O principal mecanismo de indução das enzimas P450 consiste em aumento da expressão da enzima através de um aumento da
transcrição e tradução ou diminuição de sua degradação. Tipicamente, a indução das enzimas P450 ocorre através de aumento
da transcrição. Fármacos, poluentes ambientais, substâncias químicas industriais ou até mesmo produtos alimentícios podem
penetrar nos hepatócitos e ligar-se a vários receptores de xenobióticos diferentes, incluindo receptor de pregnano X (PXR), o
receptor de androstano constitutivamente ativo (CAR) ou o receptor de aril hidrocarbonetos (AhR)
 Os receptores de xenobióticos funcionam de modo semelhante aos receptores de hormônios nucleares; a ligação de um
composto xenobiótico ativa o receptor, permitindo sua translocação para o núcleo e ligação aos promotores de várias enzimas
de biotransformação.
 A indução das enzimas P450 tem múltiplas conseqüências. Em primeiro lugar, o fármaco pode aumentar o seu próprio
metabolismo (ex. ativando enzimas). Em segundo lugar, um fármaco pode aumentar o metabolismo de outro fármaco co-
administrado (ex.um fármaco que ativa enzimas que degrada ele mas tb o outro fármaco). Em terceiro lugar, a indução das
enzimas do P450 ou de algumas das outras enzimas de biotransformação pode resultar na produção de níveis tóxicos dos
metabólitos reativos dos fármacos, resultando em lesão tecidual ou outros efeitos colaterais. Assim como certos compostos
podem induzir as enzimas P450, outros são capazes de inibir essas enzimas.
 Uma importante consequência da inibição de enzimas consiste na redução do metabolismo dos fármacos que são
metabolizados pela enzima inibida. Essa inibição pode fazer com que os níveis do fármaco alcancem concentrações tóxicas e
também pode prolongar a presença do fármaco ativo no corpo.
 A inibição enzimática pode ser obtida de várias maneiras diferentes (Fig.).  Por exemplo, o cetoconazol, um agente
antifúngico amplamente utilizado, apresenta um nitrogênio que se liga ao ferro hêmico no sítio ativo das enzimas P450; essa
ligação impede o metabolismo de fármacos co-administrados por inibição competitiva. Um exemplo de inibição irreversível é
o cecobarbital, um barbitúrico que alquila e inativa permanentemente o complexo P450. Em certas ocasiões, a inibição das
enzimas P450 pode ser utilizada com vantagem terapêutica: por exemplo, o lopinavir, um inibidor da protease, não consegue
atingir níveis terapêuticos quando utilizado como agente único, em virtude de seu extenso metabolismo de primeira
passagem; entretanto, a co-administração do lopinavir com o inibidor da 3A4 do P450, o ritonavir (que também é um inibidor
da protease), permite ao lopinavir atingir concentrações terapêuticas.
 Os transportadores de fármacos também podem ser induzidos ou inibidos por outros fármacos. Assim, por exemplo, os
antibióticos macrolídios podem inibir o MDR1, e essa inibição pode levar a níveis séricos elevados de fármacos, como a
digoxina, que são excretados pelo MDR1. O MDR1 também é regulado ao nível da transcrição pelo PXR. Em conseqüência,
os fármacos que induzem a supra-regulação das enzimas P450 através da via do PXR (por exemplo, 3A4 do P450) aumentam
concomitantemente a transcrição do transportador de fármacos, MDR1. (Quadro 4.3 fornece uma lista detalhada de
compostos passíveis de inibir ou de induzir as enzimas P450 comuns.)
Objetivo 3: Descrever como as substancias (xenobióticos) influenciam no metabolismo

 Os seres humanos entram em contato com milhares de substâncias químicas estranhas, remédios ou xenobióticos (substâncias
estranhas ao organismo – os vegetais são fontes comuns de xenobióticos), que provêm de fontes como poluição ambiental,
aditivos alimentares, produtos cosméticos, agroquímicos, alimentos processados e fármacos
 A capacidade dos seres humanos de metabolizarem e eliminarem os fármacos é um processo natural que envolve as mesmas
vias enzimáticas e os mesmos sistemas de transporte utilizados no metabolismo normal dos componentes da dieta.
 Embora seja benéfica na maioria dos casos, a capacidade de metabolizar xenobióticos (dentre eles os fármacos) torna o
desenvolvimento de fármacos muito demorado e dispendioso, em grande parte devido:

 As variações individuais na capacidade dos seres humanos de metabolizarem os fármacos;

 As interações medicamentosas;
 À ativação metabólica das substâncias químicas em derivados tóxicos e carcinogênicos;
 As diferenças entre as espécies no que se refere à expressão das enzimas que metabolizam os fármacos e, deste modo,
limitam o uso dos modelos animais para testar fármacos de modo a prever seus efeitos nos seres humanos.

 No passado, as enzimas que metabolizam xenobióticos eram conhecidas como enzimas metabolizadoras de fármacos, embora
estejam envolvidas no metabolismo de muitas substâncias químicas estranhas às quais os seres humanos ficam expostos.
Desse modo, um termo mais apropriado seria enzimas metabolizadoras de xenobióticos.
 As diferenças alimentares entre espécies durante o curso da evolução poderiam explicar a variação marcante na complexidade
das enzimas metabolizadoras de fármacos.
 A diversidade adicional desses sistemas enzimáticos também é derivada da necessidade de desintoxicar inúmeros compostos
químicos que, de outro modo, seriam deletérios ao organismo, inclusive bilirrubina, hormônios esteroides e catecolaminas.
Muitos desses compostos são desintoxicados pelas mesmas enzimas que metabolizam xenobióticos diretamente relacionados.
 Em geral, a maioria dos xenobióticos é de compostos lipofílicos que, se não fossem metabolizados, poderiam acumular-se no
organismo e causar toxicidade.
 Com pouquíssimas exceções, os xenobióticos estão sujeitos a um ou vários processos metabólicos que constituem a oxidação
da fase 1 e a conjugação da fase 2.
 Como paradigma geral, o metabolismo atua no sentido de converter essas substâncias químicas hidrofóbicas em derivados
mais hidrofilicos, que possam ser eliminados facilmente do corpo através da urina ou da bile.
 Para que fiquem acessíveis às células e cheguem aos seus locais de ação, os fármacos geralmente devem ter propriedades
químicas que lhes permitam ser transportados por um gradiente de concentração para dentro da célula.
 As enzimas metabolizadoras dos xenobióticos convertem os fármacos e outros xenobióticos em derivados mais hidrofilicos e,
consequentemente, podem ser facilmente eliminados por excreção nos compartimentos aquosos dos tecidos.
 Embora as enzimas metabolizadoras dos xenobióticos sejam responsáveis por facilitar a eliminação das substâncias químicas
do organismo, paradoxalmente essas mesmas enzimas também podem converter alguns compostos químicos em metabólitos
tóxicos e carcinogênicos altamente reativos.
 Isso ocorre quando se forma um intermediário instável, que apresenta reatividade frente a outros componentes celulares. As
substâncias químicas que podem ser convertidas pelo metabolismo xenobiótico em derivados capazes de causar câncer são
conhecidas como carcinógenos.
 Dependendo da estrutura do substrato químico, as enzimas metabolizadoras dos xenobióticos podem produzir metabólitos
eletrofilicos que reagem com macromoléculas celulares nucleofilicas, entre as quais estão o DNA, o RNA e as proteínas. Isso
pode causar morte celular e toxicidade ao organismo.
 Em alguns casos, a reação desses compostos eletrofilicos com o DNA pode causar câncer por meio da mutação dos genes,
como os oncogenes ou os genes supressores tumorais. De modo geral, acredita-se que muitos cânceres humanos decorram da
exposição a carcinógenos químicos. Durante o desenvolvimento dos fármacos, essa atividade potencialmente carcinogênica
faz com que os testes do potencial de causar câncer assumam importância vital.
 As enzimas metabolizadoras dos xenobióticos estão presentes em muitos tecidos do corpo, embora os níveis mais altos sejam
encontrados nos tecidos do trato GI (fígado e intestinos delgado e grosso). Os fármacos administrados por via oral, absorvidos
pelo intestino e levados ao fígado podem ser amplamente metabolizados. O fígado é considerado a principal ''usina de
depuração metabólica"

Objetivo 4: Entender o mecanismo de excreção renal de fármacos

 Os fármacos são eliminados pelo processo de excreção sem qualquer alteração,

ou são convertidos em metabólitos. Com exceção dos pulmões, os órgãos
excretores eliminam mais eficazmente os compostos polares do que as
substâncias altamente lipossolúveis. Por essa razão, os fármacos lipossolúveis
não são facilmente eliminados até que sejam metabolizados em compostos mais
polares. O rim é o órgão mais importante para a excreção dos fármacos e seus
metabólitos.
 O fluxo sanguíneo renal representa cerca de 25% do fluxo sanguíneo sistêmico
total, assegurando uma contínua exposição de qualquer fármaco presente no
sangue aos rins.
 A taxa de eliminação dos fármacos através dos rins depende do equilíbrio das
taxas de filtração glomerular, secreção tubular ativa e reabsorção tubular passiva
de um fármaco.
 A arteríola aferente introduz no glomérulo
tanto o fármaco livre (não-ligado) quanto o
fármaco ligado às proteínas plasmáticas.
Entretanto, tipicamente, apenas a forma livre
do fármaco é filtrada no túbulo renal.
 Filtração Glomerular: até 20% do fluxo
plasmático renal é filtrado pelo glomérulo. Os
capilares glomerulares permitem que
moléculas de fármacos com peso molecular
abaixo de 20.00 se difundam para o filtrado
glomerular, sendo quase totalmente
impermeáveis á albumina plasmática,
fármacos macromoleculares (como a
heparina) e produtos biológicos. A maioria
dos fármacos cruza a barreira glomerular
livremente.
 Secreção Tubular: até 80% do fármaco no
fluxo plasmático renal passa pelos capilares peritubulares. Neste ponto, as moléculas do fármaco são transportadas para a luz
tubular por 2 sistemas independentes e não
seletivos:
  OAT (Transportador de Ânions Orgânicos): transporta fármacos ácidos (como ácido úrico) contra o gradiente
eletroquímico, assim, pode reduzir a concentração plasmática do fármaco a 0.
 OCT (Transportador de Cátions Orgânicos): veicula as bases orgânicas a favor do gradiente eletroquimico.
Como pelo menos 80% do fármaco que chega aos rins é apresentado ao transportador, a secreção tubular é o mecanismo mais
eficaz da eliminação renal de fármacos. A transferência mediada por transportadores pode efetuar depuração máxima de um
fármaco, mesmo que a maior dele esteja ligada a proteínas plasmáticas.
 Reabsorção pelo túbulo renal: a água do filtrado glomerular é largamente reabsorvida ao passar pelos túbulos renais, assim,
os fármacos possuem alguns graus de reabsorção. A eliminação dos fármacos lipossolúveis (apolares) é mínima, já a
eliminação dos fármacos hidrossolúveis (polares) que possuem baixa taxa de reabsorção tubular permanecem na luz do túbulo
e são mais excretados pela urina.
Existe um grupo de fármacos lipossolúveis que não são metabolizados e inativados e assim dependem da eliminação renal
para cessar seus efeitos farmacológicos. Esses fármacos devem ser usados com cuidado em pacientes com função renal
diminuída por doença renal, idosos ou qualquer pessoa que tenha alguma doença aguda grave.
 Na vida adulta, há um declínio lento da função renal (cerca de 1% ao ano) e, por esta razão, os indivíduos idosos podem ter
graus significativos de limitação funcional.
 A excreção renal desempenha um papel na depuração de numerosos fármacos.  Esses fármacos podem acumular-se até
níveis tóxicos em pacientes com comprometimento da função renal e em pacientes idosos.
 A concentração urinária do fármaco aumenta no túbulo proximal, devido à difusão passiva das moléculas de fármaco sem
carga elétrica, à difusão facilitada de moléculas com carga ou sem carga e à secreção ativa de moléculas aniônicas e
catiônicas do sangue para o espaço urinário.
 Em geral, os mecanismos secretórios não são específicos para fármacos; com efeito, a secreção de fármacos tira proveito das
semelhanças moleculares entre o fármaco e substâncias de ocorrência natural, como ânions orgânicos (transportados por
proteínas da família dos OAT – organic anion transporte) e cátions orgânicos (transportados por proteínas da família dos OCT
– organic cation transporte).
 Os transportadores como a P-gp e a proteína tipo 2 associada à multirresistência aos fármacos (MRP2), que estão localizados
na membrana da borda escovada apical, são responsáveis pela secreção dos ânions anfipáticos e metabólitos conjugados
(como glicuronídeos, sulfatos e derivados da glutationa)
 A extensão da ligação às proteínas plasmáticas parece exercer um efeito relativamente pequeno sobre a secreção do fármaco
no túbulo proximal, visto que os transportadores altamente eficientes que medeiam a secreção tubular ativa removem
rapidamente o fármaco livre (não-ligado) dos capilares peritubulares, alterando, portanto, o equilíbrio entre o fármaco livre e
o fármaco ligado às proteínas nesses locais.
 A concentração urinária de um fármaco pode declinar com a sua reabsorção nos túbulos proximais e distais. A reabsorção é
limitada primariamente através de sequestro pelo pH, conforme descrito anteriormente. (Tipicamente, o líquido tubular renal
é ácido no túbulo proximal e além dele, o que tende a favorecer o sequestro da forma iônica das bases fracas.) Como essa
região do túbulo contém proteínas transportadoras que diferem daquelas encontradas nos segmentos anteriores do néfron, as
formas iônicas de um fármaco resistem à reabsorção por difusão facilitada, com consequente aumento de sua excreção.

Objetivo 5: Compreender o mecanismo de modulação da excreção renal

 A reabsorção de fármacos no túbulo pode ser intensificada ou inibida por um ajuste químico do pH urinário.
 A mudança na velocidade do fluxo urinário através dos túbulos também pode modificar a taxa de reabsorção de fármacos.
Um aumento do débito urinário tende a diluir a concentração do fármaco no túbulo e a diminuir o tempo durante o qual pode
ocorrer difusão facilitada; ambos os efeitos tendem a diminuir a reabsorção de fármacos.
 Por conseguinte, o fluxo sanguíneo renal, a taxa de filtração glomerular e a ligação do fármaco às proteínas plasmáticas
afetam a quantidade de fármaco que penetra nos túbulos, no nível do glomérulo.
 O aumento do fluxo sanguíneo, o aumento da taxa de filtração glomerular e a diminuição da ligação às proteínas plasmáticas
causam uma excreção mais rápida dos fármacos.
 Como as células tubulares são menos permeáveis às formas ionizadas dos eletrólitos fracos, a reabsorção passiva dessas
substâncias depende do pH. Quando a urina tubular está mais alcalina, os ácidos fracos estão em grande parte ionizados e,
desta forma, são excretados mais rapidamente e em quantidades maiores. Quando a urina tubular estiver mais ácida, a fração
do fármaco ionizado é reduzida, o mesmo acontece com sua excreção. A alcalinização e acidificação da urina produzem
efeitos contrários na excreção das bases fracas. No tratamento das intoxicações farmacológicas, a excreção de alguns
fármacos pode ser acelerada pela alcalinização ou acidificação apropriada da urina. Se a alteração do pH urinário resulta em
uma modificação significativa na eliminação do fármaco, depende da extensão e persistência da alteração do pH e da
contribuição da reabsorção passiva dependente de pH para a eliminação total do fármaco.
 Um aumento do débito urinário tende a diluir a concentração do fármaco no túbulo e a diminuir o tempo durante o qual pode
ocorrer difusão facilitada; ambos os efeitos tendem a diminuir a reabsorção de fármacos. Por exemplo, a aspirina é um ácido
fraco, que é excretado pelos rins. A overdose de aspirina é tratada pela administração de bicarbonato de sódio para alcalinizar
a urina (e, assim, sequestrar a aspirina no túbulo) e pelo aumento do fluxo urinário (diluindo, assim, a concentração tubular do
fármaco). Ambas as manobras clínicas resultam em eliminação mais rápida do fármaco.
CLEARENCE RENAL DE DROGAS: Clearence é usado para indicar a remoção completa de determinado soluto ou
substância de um volume específico de sangue na unidade de tempo. O clearence de uma droga constitui parâmetro
farmacocinético básico e representa um índice direto de eliminação originária do compartimento central, isto é, do
sangue, e depende da constante de eliminação; ele pode ter o mesmo conceito atual de eliminação, isto é, metabolismo e
excreção. A droga pode ser excretada sem modificações ou parcialmente metabolizada sob a forma de metabólitos.