Bioquímica para Farmácia

Aula 07: Metabolismo dos Fármacos:

Citocromo P450 (Bioquímica na
análise farmacêutica)
O metabolismo é uma das formas que o corpo
humano desenvolveu para eliminar certas
substâncias estranhas (xenobióticos) do
organismo. Ao longo dos anos o homem entrou
em contato com diversas dessas substâncias e
algumas muito tóxicas, sendo necessária a
criação de um complexo enzimático de
eliminação. O resultado dessas adaptação são
enzimas específicas distribuídas por todo o
corpo que ajudam na eliminação (oxidação) e
na biotransformação de substratos nocivos (ou
não) para nós, tornando-as hidrossólúveis.
Os fármacos são metabolizados em várias
partes do corpo, como pulmões, plasma e
intestino, porém é no fígado onde
encontram-se o grupo de isoenzimas*
responsáveis por boa parte do
metabolismo farmacológico: o Sistema
Citocromal (Mono-Oxigenase) P450.

*As isozimas ou isoenzimas são enzimas que

diferem na sequência de aminoácidos, mas
que catalisam a mesma reação química.
É importante para facilitar a excreção de substâncias
indesejáveis, mas também são responsáveis
pela ativação ou desativação de
muitos fármacos, toxinas e pela síntese
de hormônios esteroides e ácido graxos.

Citocromos P450 são necessários para

converter colesterol em aldosterona e cortisol
no córtex adrenal,
testosterona nos testículos e estradiol nos ovário.
Substratos exógenos
ou xenobióticos (estranhos à vida) incluem
drogas terapêuticas, agentes químicos e
subprodutos industriais que se
transformam em contaminantes
ambientais e aditivos alimentares. Os
citocromos P450 oxidam uma variedade de
xenobióticos, em particular os compostos
lipofílicos.
 No homem, os CYP são proteínas associadas
às membranas citoplasmática, mitocondrial e
do retículo endoplasmático liso, onde atuam
metabolizando centenas de
sustâncias endógenas e exógenas.
 A maioria dos CYP age sobre
vários substratos, podendo alguns deles
catalisar diferentes tipos de reações. In vivo,
esses sustratos incluem os xenobióticos ou
componentes tóxicos derivados do metabolismo,
como é o caso da bilirrubina (quando perde o
Fe+ do grupo Heme).
 Veremos...
Review de 2013 de Fatma M.A e colaboradores sobre a origem,
curiosidades e procedimentos pertinentes a descoberta do
sistema citocromal P450.

As enzimas P450 realizam dois principais tipos

reações no metabolismo de fármacos: reações de
catabolismo e anabolismo, e são separadas por
fases.
Fase 1:
-As reações de fase 1 são realizadas
principalmente no fígado e são ditas catabólicas
(por exemplo: hidrólise, oxidação e redução).
-Têm por objetivo exibir ou inserir grupos
funcionais na molécula do fármaco, tendo como
resultado, um metabólito mais polar, mais
hidrossolúvel e mais fácil de ser excretado
-É usada como alvo para a conjugação feita nas
reações de fase 2.
 O objetivo dessa fase é facilitar a eliminação do
fármaco, porém algumas vezes, paradoxalmente, o
metabólito torna-se mais ativo que o fármaco
original.

Como esta fase ocorre no interior do hepatócito

(retículo endoplasmático liso) o fármaco necessita
penetrar pela membrana plasmática (direção da
saída da célula) para então ser metabolizado, logo,
ele necessita ser lipossolúvel o bastante para
transpor a membrana ou ter ajuda de um carreador.
 *

**

*Uricosúricos
**antiarrítmicos
Fase 2: As reações de fase 2 já são anabólicas e
envolvem a conjugação com outros componentes,
tornando, via de regra, os metabólitos em compostos
inativos.

Porém, assim como nas reações de fase 1, existem

alguns produtos das reações de fase 2 que continuam
ativos, mesmo depois da conjugação. É o caso da
morfina-6-glicuronideo, um metabólito ativo da morfina
que está sendo desenvolvido em laboratório como um
agente anestésico. Esse agente promete (em uma
administração aguda) induzir menos efeitos adversos
como náuseas e vômitos no comparado ao fármaco
original.
Metabolismo
Anti-inflamatórios
antipirético,
analgésico
antiplaquetário
Antimicrobianas

Produto menor
Diuréticos
do metabolismo
da aspirina
 (antiparkinsónicos)

Câncer e lúpus
Acetaminophen (Paracetamol)

Um exemplo de metabolitos tóxicos vem no acetaminophen de uso

geral da medicamentação do alívio das dores e do antipirético,
igualmente conhecido como o paracetamol, que é metabolizado
extensivamente no fígado.

Quando uma dose padrão do acetaminophen é tomada, está

metabolizada normalmente no fígado primeiramente por
processos de glucuronidação e de sulfatação. Quando as doses
altas são tomadas, os caminhos do glucuronidação e do
sulfatação tornam-se saturados e o metabolismo confia mais em
outros caminhos tais como a conjugação da glutationa de P450-
dependent. Contudo, a glutationa não pode regenerar tão
rapidamente quanto o ácido glucuronico e o sulfato, que podem
conduzir à toxicidade no fígado, particularmente para usuários
crônicos do acetaminophen com doses altas.
 IPC: Enzimas importantes são aquelas
responsáveis por 30% ou mais da
metabolização do fármaco.

O citocromo P450 é um grupo de enzimas que

atua no metabolismo da maioria dos
medicamentos.

As interações medicamentosas envolvendo os

P450 podem ser de dois tipos: indução ou
inibição enzimática.
Efeitos: Os problemas clínicos que podem
surgir destes indutores enzimáticos são
inúmeros, sendo alguns de extrema
seriedade. Gravidez indesejada, rejeição
de enxerto (pela falha da terapêutica
imunossupressora), convulsões (pela
perda da eficácia do anticonvulsivante) e
trombose, são alguns dos principais
problemas apresentados por essas
interações.
Inibição: é a redução da atividade enzimática devido a
interação direta com o medicamento podendo ser
competitiva e não competitiva.

- Competitiva competição entre o inibidor e o

substrato pelo mesmo sítio ativo enzimático.

- Não competitivo  o inibidor se fixa a um sítio

enzimático distinto do substrato.

OBS: Alguns alimentos também podem afetar

inibindo a família P450, como aqueles ricos em
flavonóides (cítricos, frutas vermelhas, chá verde,
cacau, entre outros) provavelmente via intestinal.
- Vários são os exemplos de drogas que inibem
enzimas específicas do P450, como por exemplo
o cetoconazol, omeprazol, cloranfenicol,
metronidazol, cimetidina, ciprofloxacino, dentre
outros.
Tais fármacos prejudicam a resposta clínica
principalmente de pró-fármacos ou de fármacos
que geram metabólitos ativos, pois estes
necessitam do metabolismo para ter uma resposta
terapêutica apreciável.

Um exemplo onde existe uma preocupação clínica

relevante é a interação entre o omeprazol e o
clopidogrel. O omeprazol inibe a enzima CYP2C19
que é responsável pelo metabolismo do clopidrogel
na sua forma ativa, logo o uso do omeprazol com
este antiagregante plaquetário causa a perda da
farmacoterapia prescrita.