CURSO: FARMÁCIA

ANO: 4º
DISCIPLINA: FARMACOCINÉTICA

Prof: Mbango Evambi

DEPURAÇÃO DE FÁRMACOS POR MEIO DA BIOTRANSFORMAÇÃO
Logo que o fármaco entra no organismo começa o
processo de eliminação. As três principais vias de
eliminação são biotransformação hepática, eliminação
biliar e eliminação urinária. Juntos, esses processos de
eliminação diminuem exponencialmente a concentração
no plasma.
Ou seja, uma fração constante do fármaco presente é
eliminada por unidade de tempo
 A maioria dos fármacos é eliminada de acordo com
uma cinética de primeira ordem, embora alguns, como
o ácido acetilsalicílico em doses altas, sejam
eliminados de acordo com cinética de ordem zero ou
não linear. A biotransformação gera produtos com
maior polaridade, que facilita a eliminação. A
depuração (clearance – CL) estima a quantidade de
fármaco depurada do organismo por unidade de
tempo. A CL total é uma estimativa composta que
reflete todos os mecanismos de eliminação do
fármaco.
Cinética da biotransformação
Cinética de primeira ordem: A transformação metabólica
dos fármacos é catalisada por enzimas. Isto é, a
velocidade de biotransformação do fármaco é
diretamente proporcional à concentração do fármaco
livre, e é observada uma cinética de primeira ordem. Isso
indica que uma fração constante do fármaco é
biotransformada por unidade de tempo (isto é, a cada
meia-vida, a concentração se reduz em 50%). A cinética
de primeira ordem também é referida como cinética
linear.
Reações da biotransformação
de fármacos
 Os rins não conseguem eliminar os fármacos lipofílicos
de modo eficiente, pois estes facilmente atravessam as
membranas celulares e são reabsorvidos nos túbulos
contorcidos distais. Por isso, os fármacos lipossolúveis
são primeiramente biotransformados no fígado em
substâncias mais polares (hidrofílicas), usando dois
grupos gerais de reações, denominados fase I e fase II
DEPURAÇÃO DE FÁRMACOS
PELOS RINS
Os fármacos devem ser suficientemente polares para
serem eliminados do organismo. A saída do fármaco do
organismo ocorre por numerosas vias, sendo a
eliminação na urina por meio dos rins a mais
importante. Pacientes com disfunção renal podem ser
incapazes de excretar os fármacos, ficando sujeitos ao
risco de acumulá-los e apresentar efeitos adversos.
 Eliminação renal dos fármacos:
A eliminação de fármacos pelos rins na urina envolve os
processos de filtração glomerular, secreção tubular ativa
e reabsorção tubular passiva.
 Filtração glomerular:
Os fármacos chegam aos rins pelas artérias renais, que se
dividem para formar o plexo capilar glomerular. O
fármaco livre (não ligado à albumina) difunde-se através
das fendas capilares para o espaço de Bowman como
parte do filtrado glomerular. A velocidade de filtração
glomerular (VFG) em geral é de 125 mL/min, mas pode
diminuir significativamente na doença renal. A
lipossolubilidade e o pH não influenciam a passagem
dos fármacos para o filtrado glomerular. Contudo,
variações na VFG e a ligação dos fármacos às proteínas
afetam esse processo.
 Secreção tubular proximal:
Os fármacos que não foram transferidos para o filtrado
glomerular saem dos glomérulos através das arteríolas
eferentes, que se dividem formando um plexo capilar ao
redor do lúmen no túbulo proximal. A secreção ocorre
primariamente nos túbulos proximais por dois
mecanismos de transporte ativo que exigem energia: um
para ânions e outro para cátions. Cada um desses
sistemas de transporte apresenta baixa especificidade e
pode transportar vários compostos. Assim, pode ocorrer
competição entre fármacos pelos transportadores em
cada um dos sistemas. (Nota: prematuros e recém-
nascidos não têm esse mecanismo secretor tubular
completamente desenvolvido e, assim, podem reter
certos fármacos no filtrado glomerular).
 Reabsorção tubular distal:
Enquanto o fármaco se desloca em direção ao túbulo contorcido distal, sua
concentração aumenta e excede à do espaço perivascular. O fármaco, se for
neutro, pode difundir-se para fora do lúmen, retornando à circulação
sistêmica. A manipulação do pH da urina, para aumentar a fração ionizada
do fármaco no lúmen, pode ser feita para minimizar a retrodifusão e, assim,
aumentar a depuração de um fármaco indesejável. Como regra geral, ácidos
fracos podem ser eliminados alcalinizando a urina, ao passo que a
eliminação de bases fracas pode ser aumentada por acidificação da urina.
Esse processo é denominado prisão iônica. Por exemplo, um paciente
apresentando dose excessiva de fenobarbital (um ácido fraco) pode receber
bicarbonato, que alcaliniza a urina e mantém o fármaco ionizado,
diminuindo, assim, a sua reabsorção.
 Papel da biotransformação de fármacos:
A maioria dos fármacos é lipossolúvel e, sem
modificação química, se difundiria para fora do lúmen
tubular renal quando a sua concentração no filtrado se
tornasse maior do que a do espaço perivascular. Para
minimizar essa reabsorção, os fármacos são modificados
basicamente no fígado em substâncias mais polares. Os
conjugados polares ou ionizados são incapazes de
difundir para fora do lumen renal.
DEPURAÇÃO POR OUTRAS VIAS
 A depuração de fármacos pode ocorrer também por intestinos, bile,
pulmões, leite, entre outros. Os fármacos que não são absorvidos após
administração oral ou fármacos que são secretados diretamente para os
intestinos ou na bile são eliminados com as fezes. Os pulmões estão
envolvidos primariamente na eliminação dos gases anestésicos (p. ex.,
isoflurano). A eliminação de fármacos no leite pode expor a criança
lactente aos medicamentos e/ou seus metabólitos ingeridos pela mãe, e é
uma fonte potencial de efeitos indesejados na criança. A excreção da
maioria dos fármacos no suor, na saliva, nas lágrimas, nos pelos e na pele
ocorre em pequena extensão. A depuração corporal total e a meia-vida do
fármaco são variáveis importantes da sua depuração, sendo usadas para
otimizar o tratamento medicamentoso e minimizar a toxicidade.
 Depuração corporal total:
A depuração corporal total (sistêmica), CL total, é a
soma de todas as depurações dos órgãos
biotransformadores e eliminadores. Os rins,
frequentemente, são os principais órgãos de eliminação.
O fígado também contribui na depuração dos fármacos
por meio da biotransformação e/ou excreção na bile.
Situações clínicas que alteram a meia-vida do fármaco
Quando o paciente apresenta uma anormalidade que
altera a meia-vida do fármaco, são necessários ajustes na
dosagem. Pacientes que podem apresentar aumento da
meia-vida de fármacos são aqueles que têm:
1) diminuição do fluxo de sangue renal ou hepático (p. ex., choque
cardiogênico, insuficiência cardíaca ou hemorragia);
2) diminuição na capacidade de extrair o fármaco do plasma (p. ex., doença renal);
3) diminuição da biotransformação (p. ex., quando outros fármacos
concomitantes inibem a biotransformação, ou na insuficiência hepática, como na
cirrose). Nesses pacientes, pode ser necessário diminuir a dosagem ou aumentar o
tempo entre as dosificações. Em contraste, a meia-vida de um fármaco pode ser
reduzida aumentando o fluxo sanguíneo hepático, diminuindo a ligação às
proteínas ou aumentando a biotransformação. Isso pode exigir dosagens maiores
ou dosificações mais frequentes.
OTIMIZAÇÃO DAS DOSAGENS
 Para iniciar o tratamento medicamentoso, o clínico
deve selecionar a via de administração, a dosagem e o
intervalo das dosificações apropriado. A escolha do
regime terapêutico depende de vários fatores do
paciente e do fármaco, incluindo quão rápido este deve
alcançar os níveis terapêuticos. O regime então é
refinado ou otimizado para maximizar as vantagens e
minimizar os efeitos adversos.
 Regimes de infusão contínua:
O tratamento pode consistir em uma dose simples do
fármaco, por exemplo, uma dose única de um fármaco
indutor do sono, como o zolpidem. Mais comumente, os
fármacos são administrados continuamente seja como
infusão IV ou em doses fixas orais e em intervalos
constantes (p. ex., um comprimido cada 4 h). A
administração contínua ou repetida resulta em acúmulo
do fármaco até alcançar um estado de equilíbrio. A
concentração de equilíbrio é alcançada quando a
velocidade de eliminação é igual à de administração, de
modo que a concentração no plasma e nos tecidos fique
relativamente constante.
 Concentração plasmática do fármaco após infusão IV:
Com a administração IV contínua, a velocidade de
entrada do fármaco no organismo é constante. A maioria
dos fármacos exibe eliminação de primeira ordem, isto é,
uma fração constante do fármaco é eliminada por
unidade de tempo. Portanto, a velocidade de eliminação
do fármaco aumenta proporcionalmente com o aumento
da concentração no plasma. Ao iniciar a infusão IV
contínua, a concentração do fármaco no plasma
aumenta até alcançar um estado de equilíbrio (a
velocidade de eliminação se iguala à de administração).
Nesse momento, a concentração plasmática do fármaco
 Regimes de doses fixas/intervalo de tempo fixo:
A administração de um fármaco por doses fixas, em vez
de infusão contínua, com frequência é mais conveniente.
Contudo, doses fixas de medicações IV ou orais
administradas em intervalos fixos resultam em
flutuações tempo-dependentes nos níveis de fármaco
circulante, diferindo do aumento contínuo da
concentração do fármaco observada na infusão contínua.
 Injeções IV múltiplas:
Quando um fármaco é administrado repetidamente a
intervalos regulares, a concentração plasmática aumenta
até alcançar um estado de equilíbrio. Como a maioria
dos fármacos é administrada em intervalos mais curtos
do que cinco meias-vidas e é eliminada
exponencialmente com o tempo, algum fármaco da
primeira dose permanece no organismo no momento em
que a segunda dose é administrada, algum fármaco da
segunda dose permanece no momento da terceira dose, e
assim por diante. Portanto, o fármaco acumula até que,
dentro do intervalo de dosagens, a velocidade de
eliminação do fármaco se iguala à velocidade de
administração – isto é, até que seja alcançado o estado de
equilíbrio.
Administrações orais múltiplas:
Os fármacos administrados a pacientes externos são, em
sua maioria, medicações orais tomadas uma, duas ou
três vezes ao dia. Ao contrário da injeção IV, a absorção
dos fármacos administrados por via oral pode ser lenta, e
sua concentração plasmática é influenciada tanto pela
velocidade de absorção quanto pela velocidade de
eliminação
 Otimização da dose:
O objetivo do tratamento com fármacos é alcançar e manter a concentração
dentro da janela terapêutica e minimizar os efeitos adversos. Com titulação
cuidadosa, a maioria dos fármacos permite alcançar esse objetivo. Se a
janela terapêutica do fármaco é estreita (p. ex., digoxina, varfarina e
ciclosporina), deve-se ter cautela extra na seleção do regime de dosagem, e
monitorar os níveis do fármaco pode ajudar a manter a faixa terapêutica.
Regimes de fármacos são administrados como doses de manutenção. Se for
desejado efeito rápido, pode ser necessária dose de carga. Para fármacos
com faixa terapêutica definida, a concentração é mensurada para ajustar a
dosagem e a frequência, de modo a obter e manter os níveis desejados.
 Dose de manutenção: Os fármacos em geral são
administrados para manter a Css na janela terapêutica.
São necessárias 4-5 meias- -vidas para um fármaco
alcançar a Css. Para alcançar uma dada concentração,
são importantes a velocidade de administração e a
velocidade de eliminação do fármaco. A velocidade de
dosificação pode ser determinada conhecendo-se a
concentração desejada no plasma (Cplasma), a
depuração (CL) do fármaco da circulação sistêmica e a
fração (F) absorvida.
 Dose de ataque:
Às vezes, é necessário alcançar os níveis no plasma rapidamente (p. ex., em
infecções graves ou arritmias). Portanto, uma dose de ataque (ou dose de
carga) do fármaco é administrada para alcançar com rapidez os níveis
plasmáticos desejados, seguida de uma dose de manutenção para manter o
estado de equilíbrio. Doses de ataque podem ser administradas como dose
única ou em uma série de doses. As desvantagens das doses de ataque são o
aumento do risco de toxicidade e a necessidade de um tempo maior para a
concentração no plasma diminuir caso se alcance uma concentração
excessiva. A dose de ataque é mais útil para fármacos que têm meia-vida
relativamente longa. Sem uma dose de ataque inicial, esses fármacos
precisam de maior tempo para atingir o valor terapêutico que corresponde
ao nível de equilíbrio.
 Dose de ajuste:
A quantidade de fármaco administrada em uma dada
condição é estimada com base em um “paciente médio”.
Essa conduta negligencia a variabilidade entre pacientes
nas variáveis farmacocinéticas, como depuração e Vd,
que são muito significativas em alguns casos. O
conhecimento dos princípios farmacocinéticos é útil
para ajustar dosagens e otimizar o tratamento em certos
pacientes. Monitorar o tratamento farmacológico e
correlacioná-lo com os benefícios clínicos constitui outra
ferramenta para individualizar o tratamento.