TUTORIA 2

Objetivo 1: Caracterizar as vias de administração de fármacos.

Rang & Dale, Golan e Penildon e Goodman.

 A absorção é definida como a passagem de um fármaco de seu local de administração para o plasma, exceto para
administração intravenosa, em que o fármaco já é injetado no plasma diretamente. Existem casos, como nos fármacos tópicos
ou aerossóis, em que a absorção como passagem para o plasma não é necessária para atuação do fármaco, mas na maioria dos
casos, a presença do composto no plasma é necessária para alcançar o sítio de ação.

 ADMINISTRAÇÃO ORAL: geralmente ocorre pouca absorção até que o fármaco alcance o intestino delgado.

 Absorção de fármacos no intestino: o mecanismo de absorção de fármacos por barreiras epiteliais pode ser através de
difusão passiva a uma velocidade que depende da ionização e da lipossolubilidade, e em alguns casos depende de transporte
mediado transportadores de membrana. A absorção é facilitada quando o fármaco estiver em sua forma não ionizada mais
lipofílica.
Os fármacos que são ácidos fracos seriam mais bem absorvidos pelo estômago (pH de 1,0-2,0), do que pelos segmentos
proximais do intestino (pH de 3,0-6,0) e vice-versa para as bases fracas.

 A via de administração enteral explora os pontos fracos existentes nas barreiras de defesa humanas, porém expõe o fármaco a
ambientes ácido (estômago) e básico (duodeno) rigorosos, passíveis de limitar a sua absorção. Essa via oferece muitas
vantagens ao paciente: é fácil e conveniente auto-administrar fármacos por via oral, e essas formas posológicas têm menos
tendência do que outros métodos a introduzir infecções sistêmicas como complicação do tratamento.

 As junções das células epiteliais gastrintestinais dificultam o transporte paracelular através do epitélio intacto. Na verdade, as
substâncias ingeridas (como os fármacos) devem habitualmente atravessar a membrana celular tanto na superfície apical
quanto na superfície basal para alcançar o sangue circulante. A eficiência desse processo é determinada pelo tamanho e pela
hidrofobicidade do fármaco e, algumas vezes, pela presença de carreadores por intermédio dos quais o fármaco pode entrar na
célula e/ou sair dela. Em geral, os fármacos hidrofóbicos e neutros atravessam as membranas celulares de modo mais
eficiente (devido á hidrofobicidade da bicamada fosfolipídica) do que os fármacos hidrofílicos ou com carga elétrica, a
não ser que a membrana contenha uma molécula carreadora que facilite a passagem das substâncias hidrofílicas.

 O epitélio do estômago está recoberto por uma espessa camada de muco e a área disponível para a absorção é pequena; já as
vilosidades do intestino proximal oferecem uma superfície extremamente ampla (cerca de 200 m2) para a absorção. A taxa de
absorção de um fármaco pelo intestino será maior que a do estômago, mesmo que o fármaco esteja predominantemente em
sua forma ionizada no intestino e na forma não ionizada no estômago. Portanto, qualquer fator que acelere o esvaziamento
gástrico (posição de decúbito, lado direito) provavelmente aumentará a taxa de absorção do fármaco, enquanto qualquer fator
que retarde o esvaziamento do estômago poderá produzir efeito contrário, independentemente das características do fármaco

 Após atravessar o epitélio gastrintestinal, os fármacos são transportados pelo sistema porta até o fígado antes de passar para a
circulação sistêmica. Embora a circulação porta tenha como função proteger o corpo dos efeitos sistêmicos de toxinas
ingeridas, entregando essas substâncias ao fígado para destoxificação, esse sistema pode complicar a liberação de fármacos.
Todos os fármacos administrados por via oral estão sujeitos ao metabolismo de primeira passagem no fígado. Nesse
processo, as enzimas hepáticas podem inativar uma fração do fármaco ingerido. Qualquer fármaco que sofra metabolismo
de primeira passagem significativo precisa ser administrado em quantidade suficiente para assegurar a presença de uma
concentração efetiva do fármaco ativo na circulação sistêmica, a partir da qual pode alcançar o órgão-alvo. As vias não-
enterais de administração de fármacos não estão sujeitas ao metabolismo hepático de primeira passagem.

 A base das preparações farmacêuticas de liberação controlada, liberação ampliada, liberação continuada e ação prolongada,
que foram desenvolvidas para produzir absorção lenta e uniforme do fármaco ao longo de 8 h ou mais. Essas preparações são
oferecidas para fármacos de todas as principais categorias farmacológicas. As vantagens potenciais dessas preparações são a
redução da frequência de administração do fármaco, manutenção do efeito terapêutico ao longo da noite; e redução da
incidência e/ou intensidade dos efeitos indesejáveis que geralmente ocorrem depois da administração das preparações de
liberação imediata. Entretanto, esses produtos têm inconvenientes e pode haver "dumping de dose"(dose total é liberada de
uma só vez) com toxicidade subsequente.

 Outras desvantagens da via oral: vômitos causados pela irritação da mucosa GI, destruição de alguns fármacos pelas enzimas
digestivas ou pelo pH gástrico baixo, irregularidades na absorção ou propulsão na presença de alimentos ou outros fármacos e
necessidade de contar com a colaboração do paciente, fármacos presentes no trato GI podem ser metabolizados por enzimas
da flora ou mucosa intestinais ou do figado, antes que possam alcançar a circulação sistêmica.
 A absorção das drogas, por via oral, pode ocorrer na boca (mucosa bucal e sublingual), no intestino delgado, no reto e, em
menor extensão, no estômago e no intestino grosso.

 ADMINISTRAÇÃO SUBLINGUAL:
 A saliva dissolve a droga, e a vascularização da cavidade bucal e língua facilita a absorção do fármaco
 A absorção direta da cavidade oral é útil quando se busca um efeito rápido, especialmente quando o fármaco é instável ao pH
gástrico ou rapidamente metabolizado pelo fígado. Os fármacos sublinguais passam diretamente para a circulação sistêmica,
sem sofrer o efeito de 1° passagem.

 ADMINISTRAÇÃO RETAL:
 Similar á administração sublingual, é uma via de administração através de membranas mucosas altamente vascularizadas que
possuem rápida absorção, baixa incidência de infecção e evita o ambiente gástrico (pois pode provocar irritação
gastrintestinal excessiva) e o metabolismo de 1° passagem. Cerca de 50% do fármaco que é absorvido pelo reto passarão pelo
fígado.
 Essa via é usada para fármacos de efeito local ou sistêmico. É uma via alternativa muito usado em crianças, doentes mentais,
comatosos e pacientes que apresentam vômitos e náuseas. São fármacos em forma de supositórios sólidos.
 A mucosa retal é drenada pelas veias hemorroidárias. Se o supositório for posicionado muito profundamente no reto, o
fármaco será drenado pelas veias hemorroidárias superiores e sofrerá o metabolismo de 1° passagem, porém, nas porções
menos profundas, a mucosa é drenada pelas veias hemorroidárias média e inferior, drenando para as veias ilíacas, evitando o
metabolismo hepático.

 ADMINISTRAÇÃO EM SUPERFÍCIES EPITELIAIS:

 Administração Cutânea: usada para efeitos locais na pele, entretanto pode haver alguma absorção sistêmica.
As apresentações transdérmicas, em que o fármaco é incorporado em um adesivo na pele é de uso cada vez mais frequente,
em que o fármaco possui lipofilicidade alta o bastante para sofrer difusão passiva pela pele, se tornando uma via viável.
 Sprays Nasais: acredita-se que ocorra absorção através da mucosa que recobre o tecido linfoide nasal. Ex: ADH e
Calcitonina.
 Colírios: são fármacos sob forma líquida que dependem da absorção pelo epitélio do saco conjuntival para produzir seus
efeitos.

 ADMINISTRAÇÃÇÃO POR INALAÇÃO: é usada com frequência para anestésicos voláteis e gasosos, sendo para o
pulmão tanto uma de administração, quanto de eliminação. A troca gasosa é rápida devido à grande área de contato,
permitindo o a passagem para a corrente sanguínea. Os fármacos veiculados por inalação são absorvidos parcialmente, sendo
que alguma porcentagem pode causar efeitos adversos sistêmicos.
Exemplos: Glicocorticóides, broncodilatadores.

 VIA PARENTERAL (INJEÇÃO):

 consiste na introdução direta de um fármaco através das barreiras de defesa do corpo na circulação sistêmica ou em algum
outro espaço tecidual, supera imediatamente a eficiência dos fármacos administrados por via oral. Os fármacos podem ser
administrados por via parenteral no tecido vascularizado ou injetados diretamente no sangue ou no líquido cefalorraquidiano.
As vias mais comuns são intravenosa, intramuscular e subcutânea.
 A administração subcutânea (SC) de um fármaco no tecido adiposo pouco vascularizado resulta em início de ação mais lento
do que a sua injeção em espaços intramusculares (IM) bem vascularizados. Os fármacos que são apenas solúveis em soluções
à base de óleo são frequentemente administrados por via intramuscular. Em geral, a taxa de absorção após a injeção
subcutânea de um fármaco é suficientemente constante e lenta para produzir um efeito prolongado.
 A introdução direta do fármaco na circulação venosa [via intravenosa (IV)] ou arterial [intra-arterial (IA)] ou no líquido
cefalorraquidiano [intratecal (IT)] (realizado através de uma punção lombar para injetar o fármaco no espaço subaracnóide)
faz com que o fármaco alcance mais rapidamente o seu órgão-alvo.
 As infusões intravenosas contínuas também têm a vantagem de uma liberação controlada do fármaco, de modo que a dose do
fármaco administrado pode ser ajustada a qualquer momento. Existe também a via intra-arterial, em que o fármaco é injetado
diretamente na artéria que vasculariza o tecido alvo. É a única via que é livre de eliminação pulmonar.
 A via parenteral possui certas desvantagens, incluindo maior risco de infecção e necessidade de sua administração por um
profissional de saúde. A velocidade de início de ação dos fármacos administrados por via parenteral é frequentemente rápida,
resultando em aumento potencial da toxicidade quando esses fármacos são administrados com muita rapidez ou em doses
incorretas.

 VIA INTRANASAL: são usadas principalmente pelos seus efeitos locais. O fármaco é aplicado sob forma de gotas ou spray,
e provocam efeito local ou sistêmico (Ex: vasopressina).

 VIA ADMINISTRAÇÃO NA ORELHA: são drogas aplicadas na orelha externa para efeitos locais, como antibióticos, anti-
inflamatórios e anestésicos. Para ação na orelha média, é necessário um fármaco de distribuição sistêmica.
 VIA PERIDURAL OU EPIDURAL OU EXTRADURAL: é um espaço localizado entre a dura-máter medular e o
periósteo do canal espinhal. É um espaço virtual preenchido por tecido gorduroso, conjuntivo frouxo e plexo de veias
vertebrais internas. A punção peridural pode ser realizada em qualquer ponto da coluna, mas a região cervical não é muito
usada.

 VIA VAGINAL: o epitélio vaginal é permeável a muitas substâncias orgânicas e inorgânicas. Drogas veiculadas por via
vaginal causam efeitos locais apenas, podendo ser usadas formas farmacêuticas como óvulos semissólidos, comprimidos
vaginais, pomadas, géis, cremes, líquidos e comprimidos espumantes.

 VIA INTRAUTERINA: o DIU com levonosgestrel libera doses de anticoncepcionais diretamente no endométrio.

 VIA URETRAL E PENIANA: via mais usada no tratamento da disfunção erétil, para administração intracavernosa de
fármacos e gel na uretra.

 VIA OFTÁLMICA: geralmente sobre a forma de colírios. São usadas injeções intra-vítreas quando a droga é incapaz de
alcançar o sítio intraocular desejado.

 VIA INTRAÓSSEA: é usada apenas quando outras vias são difíceis, principalmente em crianças abaixo de 6 anos para
administração de todas as drogas, líquidos e sangue. Locais: 1/3 proximal da tíbia, 1/3 distal do fêmur. É usada em casos
emergenciais.

 VIA INTRACARDÍACA: usada na emergência para estimular o coração com adrenalina.

Objetivo 2: Compreender a absorção de fármacos e os fatores interferentes.

 A absorção é definida como a passagem de um fármaco de seu local de administração para o plasma, exceto para
administração intravenosa, em que o fármaco já é injetado no plasma diretamente. Existem casos, como nos fármacos tópicos
ou aerossóis, em que a absorção como passagem para o plasma não é necessária para atuação do fármaco, mas na maioria dos
casos, a presença do composto no plasma é necessária para alcançar o sítio de ação.

 O tegumento, com sua camada externa queratinizada e as defensinas encontradas em seu epitélio, representa uma superfície
inóspita para invasão. As membranas mucosas, apesar de terem um ponto de penetração mais fácil, também apresentam
numerosos mecanismos de defesa inespecíficos, incluindo a depuração mucociliar na traqueia, a secreção de lisozima dos
ductos lacrimais, o ácido no estômago e a base no duodeno. Esses mecanismos inespecíficos também precisam ser superados
pelos fármacos, ou a quantidade do fármaco disponível para determinado órgão-alvo, designada como biodisponibilidade do
fármaco (também conhecida como fração absorvida), nunca será
alta o suficiente para que o fármaco seja eficaz. A via de
administração do fármaco, a sua forma química e certos fatores
específicos do paciente — como transportadores e enzimas
gastrintestinais e hepáticos — combinam-se para determinar a
biodisponibilidade de um fármaco.

 Os fármacos de administração
intravenosa são injetados diretamente
na circulação sistêmica; para esses
fármacos, a quantidade administrada
equivale à quantidade que alcança a
circulação sistêmica, e a sua
biodisponibilidade é, por definição,
igual a 1,0, o que não acontece com
fármacos de absorção via TGI que
sofrem o metabolismo hepático de 1°
passagem, e possuem
biodisponibilidade menor que 1,0.

 Na maioria dos casos, o fármaco

precisa atravessar barreiras físicas,
químicas e biológicas para alcançar seu
local de ação molecular e celular.
Embora os obstáculos ao transporte do
fármaco possam se constituir de uma
 única camada de células (epitélio intestinal), ou de várias camadas de células e proteínas extracelulares associadas (pele), a
membrana plasmática representa a barreira comum à distribuição do fármaco.

 A membrana plasmática é um envoltório constituído por uma bicamada lipídica onde estão imersas proteínas que são unidas
por intermédio de forças fracas (pontes de hidrogênio e forças hidrofóbicas); esta bicamada é anfipática, pois possui uma
parte hidrofílica e outra hidrofóbica, sendo impermeável a maioria das moléculas polares e aos íons, e permeáveis às
moléculas das drogas não polares. Assim, as drogas lipossolúveis são facilmente absorvidas. As proteínas das membranas
exercem funções de transporte, intercomunicação e transdução genética.

 Embora a difusão passiva pela camada lipídica dupla predomine na distribuição da maioria dos fármacos, os mecanismos
mediados por carreadores também desempenham papel importante. O transporte ativo caracteriza-se pela necessidade
imediata de energia, pelo movimento contra um gradiente eletroquímico, por saturabilidade e seletividade e pela inibição
competitiva por compostos cotransportados.

 O transporte ativo secundário usa a energia eletroquímica armazenada em um gradiente para mover outra molécula contra um
gradiente de concentração. O termo difusão facilitada descreve um processo de transporte mediado por carreador, no qual não
há gasto de energia e, portanto, a transferência facilitada da substância segue um gradiente químico, este processo é
exemplificado pela penetração da glicose na membrana da célula muscular, a qual é mediada pelo transportador de glicose
sensível à insulina conhecido como proteína GLUT4. Esses mecanismos, que podem ser altamente seletivos para uma
estrutura de conformação específica do fármaco, estão envolvidos no transporte dos compostos endógenos, que de outra
forma teriam taxas muito baixas de transporte por difusão passiva. Em outros casos, esses mecanismos funcionam como
exportadores, gerando uma barreira para evitar o acúmulo intracelular de substâncias potencialmente tóxicas.

 A glicoproteína-P localizada nos enterócitos limita a absorção oral dos fármacos transportados, pois expulsa os compostos de
volta ao interior do trato GI após sua absorção por difusão passiva. A glicoproteína-P também pode conferir resistência a
alguns agentes quimioterápicos usados no tratamento do câncer.

 FATORES QUE AFETAM A ABSORÇÃO DE UM FÁRMACO:

 A lipossolubilidade do medicamento é diretamente proporcional à facilidade da travessia da membrana plasmática por
difusão passiva.
 A hidrossolubilidade nos medicamentos só permitem absorção quando existem, nas membranas plasmáticas, sistemas
transportadores específicos ou canais poros hidrofílicos.
 A estabilidade química da molécula do fármaco.
 Peso, tamanho e volume molecular do fármaco.
 A carga elétrica molecular gera influência (polaridade, ionização e pH). Muitos fármacos são ácidos ou bases fracas,
presentes em solução sob as formas ionizada e não ionizada. Em geral, as moléculas não ionizadas são mais lipossolúveis e
podem difundir-se facilmente pela membrana celular. Já as moléculas ionizadas em geral são menos capazes de penetrar na
membrana lipídica porque são pouco lipossolúveis e sua transferência depende da permeabilidade da membrana, que é
determinada por sua resistência elétrica. Por essa razão, a distribuição transmembrana de um eletrólito fraco é influenciada
por seu pKa e pelo gradiente de pH através da membrana. O pKa é o pH no qual a metade do fármaco (ácido ou base fraca)
está em sua forma ionizada.
No estado de equilíbrio, um fármaco ácido acumula-se no lado mais básico da membrana, enquanto um fármaco básico
concentra-se no lado mais ácido da membrana.
 A forma farmacêutica em que a droga é administrada.
 A velocidade de dissolução da droga e sua compatibilidade com
os fluidos digestivas para via oral.
 Concentração da droga no local de absorção.
 A velocidade e a extensão de absorção de um fármaco são afetadas
por diversos fatores que são específicos à situação do tratamento.
Em geral, uma dose mais alta e/ou administrada mais
rapidamente resulta em maior aumento na concentração local
do fármaco. Isso aumenta a tendência do fármaco a sofrer difusão
através das membranas ou no sangue, com consequente diminuição
na concentração local do fármaco. O fluxo sanguíneo regional
possui o maior efeito nesse aspecto; em uma região altamente
perfundida, as moléculas do fármaco que penetram nesse
compartimento são rapidamente removidas. Esse efeito mantém a concentração do fármaco em baixos níveis no
compartimento, permitindo que a força propulsora para a entrada de novas moléculas do fármaco no compartimento
permaneça alta.
 Observa-se uma tendência semelhante em pacientes com maior massa corporal, os quais apresentam um aumento da área de
superfície através da qual pode ocorrer difusão, bem como um maior volume tecidual no qual o fármaco pode distribuir-se.
Ambos os fatores aumentam a tendência de um fármaco a ser absorvido.

 FATORES QUE AFETAM A ABSORÇÃO GASTROINTESTINAL: Em geral, cerca de 75% de um fármaco

administrado oralmente é absorvido em 1 a 3 horas, mas numerosos fatores, alguns fisiológicos e outros relacionados com sua
formulação, alteram essa absorção.
 Muitos distúrbios (p. ex., enxaqueca, neuropatia diabética) causam estase gástrica, reduzindo a absorção de fármacos.
 O movimento excessivamente rápido do conteúdo intestinal (p. ex., alguns tipos de diarreia) pode comprometer a absorção.
Diversos fármacos (p. ex., propranolol) alcançam uma concentração plasmática mais alta se tomados após uma refeição,
provavelmente porque o alimento aumenta o fluxo sanguíneo esplâncnico. Por outro lado, esse fluxo é acentuadamente
reduzido por hipovolemia ou insuficiência cardíaca, com consequente redução na absorção de fármacos
 O tamanho da partícula e a formulação exercem importantes efeitos sobre a absorção.

OBS: O termo biodisponibilidade é usado para indicar a fração (F) de uma dose oral que chega à circulação sistêmica na
forma de fármaco intacto, levando em consideração tanto a absorção quanto a degradação metabólica local

OBS 2: o licenciamento de produtos que são

“equivalentes genéricos” dos produtos
patenteados – requerem evidência de
“bioequivalência” com base na máxima
concentração alcançada. Para a maioria dos
fármacos, cada um desses parâmetros deve
estar entre 80 e 125% da preparação
comercializada para que o novo produto
genérico seja aceito como bioequivalente.

Objetivo 3: Compreender a distribuição dos

fármacos.

 Embora a absorção do fármaco constitua

um pré-requisito para atingir níveis plasmáticos adequados desse fármaco, ele também precisa alcançar seu órgão ou órgãos-
alvo em concentrações terapêuticas para exercer o efeito desejado sobre certo processo fisiopatológico.
 A distribuição de um fármaco ocorre primariamente através do sistema circulatório, enquanto o sistema linfático contribui
com um componente menor.
 Uma vez absorvido na circulação sistêmica, o fármaco é então capaz de alcançar qualquer órgão-alvo (com a possível
exceção dos compartimentos santuários, como o cérebro e os testículos). A concentração do fármaco no plasma é
frequentemente utilizada para definir os níveis terapêuticos do
fármaco e monitorá-los, visto que é difícil medir a quantidade
de fármaco que é realmente captada pelo órgão-alvo.
 São fatores que determinam a taxa de liberação do fármaco.
 Débito Cardíaco – quantidade de sangue bombeada pelo coração em 1 minuto.
 Fluxo Sanguíneo Regional;
 Permeabilidade Capilar
 Volume Tecidual;

 Inicialmente, o figado, os
músculos, à maioria das vísceras, à pele e aos tecidos adiposos
é mais lenta e esta segunda fase de distribuição pode demorar
de alguns minutos a várias horas, antes que a concentração do
fármaco nos tecidos esteja em equilíbrio com o nível
sanguíneo. Com exceção do cérebro e alguns outros órgãos, a difusão do fármaco para o líquido intersticial ocorre de modo
rápido, tendo em vista a natureza altamente permeável da membrana endotelial dos capilares.
 A lipossolubilidade e os gradientes de pH transmembrana são determinantes importantes dessa captação para os fármacos que
são ácidos ou bases fracas. Entretanto, em geral, o sequestro iônico associado aos gradientes de pH transmembrana não é
grande porque a diferença de pH entre os tecidos e o sangue (cerca de 7,0 versus 7,4) é pequena. O determinante mais
importante do fracionamento entre o sangue e os tecidos é a ligação relativa do fármaco às proteínas plasmáticas e
macromoléculas teciduais, que limita a concentração do fármaco livre.
 Alguns fármacos acumulam-se nos tecidos em concentrações mais altas do que as detectadas nos líquidos extracelulares e no
sangue. Essa acumulação pode ser atribuída ao transporte ativo ou, mais comumente, à ligação tecidual. Em geral, a ligação
tecidual dos fármacos ocorre com os componentes celulares como proteínas, fosfolipídeos ou proteínas nucleares e
geralmente é reversível. Uma fração expressiva do fármaco no corpo pode estar ligada dessa forma e funciona como
reservatório, que prolonga a ação do fármaco nesse mesmo tecido ou em locais distantes, depois do transporte pela circulação
 sanguínea. Essa ligação e acumulação teciduais também podem causar efeitos tóxicos locais, como ocorre depois da
acumulação do antibiótico aminoglicosídeo gentamicina nos rins e no sistema vestibular.
 Muitos fármacos lipossolúveis são armazenados por solubilização fisica na gordura neutra, até 70% do tiopental (um
barbitúrico altamente lipossolúvel) podem estar presentes na gordura corporal, cerca de 3 h depois da administração. O tecido
adiposo é um reservatório muito estável, porque sua irrigação sanguínea é relativamente escassa. Entretanto, entre os
fármacos altamente lipossolúveis, o grau lipofílico não prevê sua distribuição nos indivíduos obesos.
 Os antibióticos do grupo da tetraciclina (e outros agentes quelantes de íons metálicos divalentes) e os metais pesados podem
acumular-se nos ossos por adsorção à superfície dos cristais ósseos e por incorporação final à sua estrutura cristalina. Os
ossos podem tornar-se reservatórios para a liberação lenta de agentes tóxicos como chumbo ou rádio para o sangue; por esta
razão, os efeitos desses tóxicos podem persistir por muito tempo depois de cessada a exposição.
 A cessação do efeito farmacológico depois da interrupção do uso de um fármaco em geral ocorre por metabolismo e
excreção, mas também pode ser causada pela redistribuição do fármaco do seu local de ação para outros tecidos ou locais. A
redistribuição é um fator importante para a cessação do efeito farmacológico, principalmente quando um composto altamente
lipossolúvel que atua no cérebro ou sistema cardiovascular for administrado rapidamente por injeção intravenosa ou inalação.

 VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO:
 O volume de distribuição de um fármaco (Vd) representa o volume de líquido necessário para conter a quantidade total do
fármaco absorvido no corpo, numa concentração uniforme equivalente à do plasma no estado de equilíbrio dinâmico.
 A maior parte dos fármacos vai para os órgãos que possuem maior irrigação, que são fígado, cérebro, rins e outros. A
liberação para os músculos, vísceras, pele e tecido adiposo é mais lenta; e envolve uma fração muito maior de massa corporal
do que a fase inicial, e é responsável pela maior parte do fármaco distribuído no espaço extravascular.
 A difusão do fármaco para o liquido intersticial ocorre de modo rápido, tendo em vista a natureza altamente permeável da
membrana endotelial dos capilares, com exceção do cérebro (barreira hematoencefálica). – A lipossolubilidade e os
gradientes de pH transmembrana são determinantes importantes dessa captação para os fármacos que são ácidos ou bases
fracas. Entretanto, o sequestro iônico associado aos gradientes de pH transmembrana não é grande porque a diferença de pH
entre os tecidos e o sangue (cerca de 7,0 versus 7,4) é pequena. O determinante mais importante do fracionamento entre o
sangue e os tecidos é a ligação relativa do fármaco às proteínas plasmáticas e macromoléculas teciduais, que limita a
concentração do fármaco livre.

Objetivo 4: Identificar o papel das proteínas transportadoras na distribuição de fármacos.

 Alguns fármacos circulam na corrente sanguínea ligados às proteínas plasmáticas. A albumina é o principal carreador dos
fármacos ácidos, enquanto a glicoproteína ácida a1liga-se aos fármacos básicos. A ligação inespecífica às outras proteínas
plasmáticas geralmente ocorre em uma fração muito menor.
 Alguns compostos podem ligar-se às proteínas que funcionam como carreadoras de hormônios específicos, por exemplo, a
ligação do estrogênio ou da testosterona à globulina de ligação dos hormônios sexuais, ou a ligação do hormônio da tireoide à
globulina de ligação da tiroxina.
 Nas concentrações baixas (abaixo da constante de dissociação da ligação às proteínas plasmáticas), a fração ligada depende
da concentração dos locais de ligação e da constante de dissociação. Nas concentrações altas (acima da constante de
dissociação), a fração ligada depende do número de locais de ligação e da concentração do fármaco. Por essa razão, a ligação
plasmática é um processo não linear e saturável. A amplitude da ligação às proteínas plasmáticas também pode ser afetada
por fatores relacionados com a doença. Por exemplo, a hipoalbuminemia secundária à doença hepática grave ou à síndrome
nefrótica diminui a ligação proteica e aumenta a fração livre.
 É importante ressaltar que a ligação de um fármaco às proteínas plasmáticas limita sua concentração nos tecidos e em seu
local de ação, tendo em vista que apenas a fração livre está em equilíbrio nos dois lados das membranas. Por essa razão,
depois que se atingir o equilíbrio de distribuição, a concentração do fármaco ativo (livre) no líquido intracelular é igual à
concentração plasmática, exceto quando houver transporte mediado por carreadores.
 A capacidade do músculo e do tecido adiposo de ligar-se a um fármaco aumenta a tendência desse fármaco a sofrer difusão
do sangue para compartimentos não-vasculares, porém essa tendência pode ser contrabalançada, em certo grau, pela ligação
do fármaco às proteínas plasmáticas.
 A albumina, que constitui a proteína plasmática mais abundante (com concentração de cerca de 4 g/dl), é a proteína mais
responsável pela ligação dos fármacos. Muitos fármacos ligam-se com baixa afinidade à albumina através de forças tanto
hidrofóbicas quanto eletrostáticas.
 A ligação às proteínas plasmáticas tende a reduzir a disponibilidade de um fármaco para difusão ou transporte no órgão-alvo
desse fármaco, visto que, em geral, apenas a forma livre ou não-ligada do fármaco é capaz de difundir-se através das
membranas.
 A ligação às proteínas plasmáticas também pode reduzir o transporte dos fármacos em compartimentos não-vasculares, como
o tecido adiposo e o músculo. Como um fármaco altamente ligado às proteínas tende a permanecer no sangue circulante, este
fármaco frequentemente apresenta um volume de distribuição relativamente baixo (tipicamente, de 7–8 L para um indivíduo
de 70 kg).
 Teoricamente, a ligação às proteínas plasmáticas poderia ser importante como mecanismo em algumas interações
medicamentosas. A co-administração de dois ou mais fármacos, em que todos se ligam altamente às proteínas plasmáticas,
 pode resultar numa concentração plasmática da forma livre de um ou de ambos os fármacos mais alta do que o esperado. Essa
situação deve-se ao fato de que os fármacos co-administrados competem pelos mesmos sítios de ligação nas proteínas
plasmáticas.
 A concentração aumentada de fármaco livre pode ter o potencial de produzir efeitos terapêuticos e/ou tóxicos aumentados do
fármaco. Nesses casos, podemos deduzir que será necessário ajustar o esquema de dosagem de um ou de ambos os fármacos,
de modo que a concentração de fármaco livre possa retornar à sua faixa terapêutica. Entretanto, na prática, tem sido difícil
demonstrar interações medicamentosas clinicamente significativas causadas por competição de dois fármacos pela sua ligação
às proteínas plasmáticas. Esse resultado um tanto surpreendente pode ser atribuído à depuração aumentada dos fármacos
livres quando são deslocados de seus sítios de ligação nas proteínas plasmática.
 A porção livre do fármaco é que constitui a forma farmacologicamente ativa.
 Essas diferenças tão pequenas na ligação da proteína podem ter amplos efeitos na concentração de fármaco livre e na sua
eficácia. Tais diferenças são comuns entre o plasma humano e o plasma de espécies utilizadas nos testes pré-clínicos, e devem
ser levadas em consideração ao se estipular a dose ideal para os "primeiros estudos em humanos".

Objetivo 5: Explicar a função das barreiras hematoencefálica, hematoplacentária e testicular.

 Um fármaco precisa vencer certas barreiras físicas, químicas e biológicas para alcançar seus locais de ação moleculares e
celulares. O revestimento epitelial do trato gastrintestinal e outras membranas mucosas representam um tipo de barreira; são
também encontradas outras barreiras após a penetração do fármaco no sangue e nos vasos linfáticos.

 BARREIRA HEMOENCEFÁLICA:
 No encéfalo e na medula espinal o espaço perivascular é envolvido por uma lâmina basal derivada tanto de células gliais
como de células endoteliais: as células gliais ao redor dos vasos constituem a glia limitante. Células endoteliais não-
fenestradas, unidas por junções de oclusão, evitam a difusão de substâncias do sangue para o SNC. As junções de oclusão
representam a base estrutural da barreira hemato-encefálica. Essa barreira oferece livre passagem para a glicose e outras
moléculas selecionadas, mas exclui a maioria das substâncias, em particular drogas potentes necessárias ao tratamento de uma
infecção ou tumor. Se a barreira hemato-encefálica é rompida no encéfalo, o fluido tecidual se acumula no tecido nervoso,
uma condição conhecida como edema cerebral.
 As células endoteliais dos capilares cerebrais têm junções de oclusão contínuas; por esta razão, a penetração do fármaco no
cérebro depende do transporte transcelular, em vez da transferência paracelular.
 A barreira consiste em uma camada contínua de células endoteliais unidas por junções de oclusão e cercadas por pericitos.
Consequentemente, o cérebro é inacessível para a maioria dos fármacos, incluindo muitos antineoplásicos e alguns
antibióticos como os aminoglicosídeos, cuja lipossolubilidade é insuficiente para possibilitar sua passagem pela barreira
hematoencefálica. Entretanto, a inflamação pode romper a integridade dessa barreira, possibilitando a entrada no cérebro de
substâncias que não costumam atravessá-la.
 No plexo coroide, existe uma barreira semelhante entre o sangue e o líquido cerebrospinal, com exceção de que as células
epiteliais é que estão ligadas por junções de oclusão, em vez das células endoteliais. Por essa razão, a lipossolubilidade das
formas não ionizada e livre de um fármaco é um determinante importante da sua captação pelo cérebro; quanto mais lipofilica
for a substância, maior a probabilidade de que atravesse a barreira hematencefálica.
 Diversos peptídeos, incluindo a bradicinina e as encefalinas, aumentam a permeabilidade da barreira hematoencefálica. Existe
interesse em explorar esse efeito para melhorar a penetração dos fármacos anticâncer no tratamento de tumores cerebrais.
 Os fármacos destinados a atuar no SNC devem ser pequenos o suficiente e hidrofóbicos para atravessar facilmente as
membranas biológicas, ou devem utilizar as proteínas de transporte existentes na barreira hematoencefálica para penetrar nas
estruturas centrais. É possível transpor a barreira hematoencefálica utilizando uma infusão intratecal do fármaco, em que este
é diretamente liberado no líquido cefalorraquidiano, a via intratecal não é prática para fármacos que precisam ser
regularmente administrados ao paciente.

 BARREIRA HEMOPLACENTÁRIA:
 As moléculas lipofílicas atravessam rapidamente a barreira placentária, enquanto a transferência de fármacos hidrofóbicos é
lenta, limitando a exposição do feto ao fármaco após uma dose materna única.
 A barreira placentária exclui alguns fármacos (p. ex., heparinas de baixo peso molecular) de maneira tão efetiva, que eles
podem ser administrados cronicamente à mãe sem causarem efeitos no feto. Contudo, os fármacos transferidos para o feto são
eliminados mais lentamente do que da mãe. A atividade da maioria das enzimas metabolizadoras dos fármacos no fígado fetal
é muito menor que no adulto. Além disso, o rim fetal não é uma via de eliminação eficiente, porque o fármaco eliminado dá
entrada no líquido amniótico, o qual é engolido pelo feto

 BARREIRA HEMOTESTICULAR
 A barreira hematotesticular é formada pelas células de Sertoli que se localizam no interior dos túbulos seminíferos e se ligam
através de especializações chamadas de junções oclusivas. Essas células formam evidentes reentrâncias e prolongamentos nos
túbulos seminíferos formando compartimentos onde se alojam os elementos da linha germinativa. Uma das funções mais
importantes das células de Sertoli é precisamente originar os compartimentos onde se formam microambientes indispensáveis
a espermatogênese. Dessa forma, a formação dessa barreira hematotesticular faz com que praticamente todos os produtos
passem pelas células de Sertoli antes de chegar às células germinativas. Através desse mecanismo as células de Sertoli evitam
que os antígenos produzidos na superfície das células germinativas mais maduras provoquem resposta auto-imune caso os
mesmos sejam reconhecidos pelo sistema imune. Ou seja, a barreira hematotesticular impede interações entre os
espermatozóides em desenvolvimento e o sistema imune, protegendo contra uma reação autoimune já que a diferenciação de
espermatogônias leva ao aparecimento de proteínas esperma-específicas. Como a maturidade sexual ocorre muito tempo
depois do desenvolvimento, células poderiam ser reconhecidas como estranhas durante a espermatogênese e poderiam
provocar uma resposta imune que as destruiria. Sendo assim, a barreira previne a passagem de imunoglobulinas para o túbulo
seminífero.