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Farmacocintica
FARMACOLOGIA
ABSORO E BIODISPONIBILIDADE DE FRM ACOS
Os frmacos so compostos quase sempre estranhos ao organismo. Como
tais, eles no esto sendo continuamente formados e eliminados como as
substncias endgenas. Os processos de absoro, distribuio e eliminao dos
frmacos entretanto so de importncia capital na determinao do incio,
durao e intensidade do efeito.
ABSORO DE FRMACOS
o processo de movimentao do frmaco do local de administrao em
direo circulao sistmica.
Posologia a dosagem real de um frmaco, consistindo do frmaco em si mais
outros ingredientes formulados para uso farmacuticos; p. ex., um comprimido,
cpsula ou soluo. As formas farmacuticas adaptam-se administrao atravs
de uma variedade de vias, incluindo bucal, oral, sublingual, retal, parenteral,
tpica e inalao. As propriedades fsico-qumicas dos medicamentos, suas
formulaes e as vias de administrao so importantes na absoro. Um prrequisito para a absoro de qualquer frmaco que o mesmo se encontre apto a
entrar em soluo. O medicamento slido (p. ex.,comprimido) deve sofrer
desintegrao e desagregao, e o princpio ativo deve sofrer dissoluo antes
que o frmaco possa ser absorvido.
Exceto quando administrado EV, o medicamento deve atravessar vrias
membranas celulares semipermeveis antes de alcanar a circulao geral.
Essas membranas atuam como barreiras biolgicas que inibem seletivamente a
passagem de molculas de frmacos. As membranas celulares so compostas
primariamente de uma matriz lipdica bimolecular, contendo principalmente
colesterol e fosfolipdios, os quais esto embebidos em protenas globulares
macromoleculares de tamanho e composio randmicos. As protenas das
membranas podem estar envolvidas no processo do transporte e podem tambm
funcionar como receptores para mecanismos de regulao celular. A membrana
lipdica prov estabilidade da membrana e determina as caractersticas de
permeabilidade. Os processos pelos quais os princpios ativos se movem atravs
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concentrao baixa (p. ex., sangue) sem gasto de energia. A taxa lquida de
difuso diretamente proporcional a esse gradiente lquido e depende da
solubilidade em lipdios, grau de ionizao, tamanho da molcula e rea de
superfcie de absoro. Uma vez que o frmaco rapidamente removido da
circulao sistmica e distribudo em um grande volume, inicialmente a
concentrao sangnea do frmaco baixa quando comparada com a do local
de administrao.
Os gradientes altos de concentrao resultantes atuam como a fora
diretiva para a absoro. Entretanto, uma vez que a membrana celular de
natureza lipdica, frmacos lipossolveis se difundem mais rapidamente do que
aqueles
que
so
relativamente
insolveis.
Suplementarmente,
pequenas
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2 lados de uma membrana difere para um cido fraco, quanto maior o pH,
menor a taxa de fraes no ionizadas para ionizadas. Considerar o coeficiente
de partio de um cido fraco (p. ex., pK a 4,4) entre o plasma e o suco gstrico.
No plasma (pH 7,4) a relao entre as formas no ionizadas para ionizadas
1:1.000; no suco gstrico (pH1,4) a relao invertida, isto , 1.000:1. Quando o
cido fraco administrado por via oral, um alto gradiente de concentrao
estabelecido entre o estmago e o plasma, uma condio favorvel para difuso
atravs da mucosa gstrica. No equilbrio, as concentraes do frmaco no
ionizado no estmago e no plasma so iguais porque a nica espcie qumica
que pode penetrar as membranas. Ao contrrio, a concentrao do frmaco
ionizado no plasma o equilbrio ser aproximadamente 1.000 vezes maior do que
no lume gstrico. Para uma base fraca com um pK a de 4,4, a situao
invertida. Assim, cidos fracos (p. ex., aspirina) teoricamente devem ser mais
rapidamente absorvidos de um meio cido (lume gstrico) que bases fracas (p.
ex., quinidina). Entretanto, independente do pH, a maior absoro do frmaco
ocorre no intestino delgado conforme discutido sob o ttulo Administrao Oral,
adiante.
Difuso facilitada Para certas molculas (p. ex., glicose), as taxas de
penetrao
so
muito
maiores
que
as
esperadas
para
sua
baixa
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alimentos,
especialmente
os
alimentos
gordurosos,
possuem
um
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(p. ex., vitamina B), que so dissolvidos lentamente (p. ex., griseofulvina) ou so
muito polares para cruzar as membranas rapidamente (p. ex., muitos antibiticos).
Absoro da soluo O princpio ativo administrado oralmente na soluo
pode ser absorvido ao longo de todo o canal alimentar, mas para isso deve
passar atravs de vrios fluidos e tecidos e resistir a ligaes com vrios sistemas
enzimticos. A mucosa oral possui um epitlio fino e uma rica vascularidade que
favorece a absoro de frmacos, mas as solues permanecem em contato por
um tempo muito curto para que ocorra uma absoro aprecivel.
O estmago apresenta uma superfcie epitelial relativamente grande, mas devido
camada de mucosa e o tempo relativamente curto que o frmaco permanece ali,
a extenso e a taxa de absoro dependem do tempo que o frmaco permanece
no estmago. Para alguns medicamentos, p. ex., penicilina G, os processos
fisiolgicos que atrasam o esvaziamento gstrico aumentam a degradao do
medicamento no estmago e diminuem profundamente a absoro sistmica. O
ambiente cido do estmago favorece a absoro de cidos fracos que so
altamente lipossolveis e no ionizados.
O intestino delgado apresenta a maior rea de superfcie GI para
absoro; entretanto, seu meio varia. No duodeno o pH de 4 a 5, mas o pH
intraluminal se torna progressivamente mais alcalino ao longo do canal alimentar
(p. ex., o pH do leo inferior cerca de 8). A flora GI pode inativar certos
medicamentos, reduzindo sua absoro e biodisponibilidade. O decrscimo do
fluxo sangneo (p. ex., em choque) pode diminuir o gradiente de concentrao
atravs da mucosa intestinal e diminuir a absoro por difuso passiva.
(Decrscimo no fluxo sangneo perifrico tambm altera o metabolismo e
distribuio do frmaco.)
Ao contrrio do intestino delgado, o intestino grosso no apresenta vilos.
Entretanto, as molculas que fogem absoro no intestino delgado sero
absorvidas aqui, ainda que menos eficientemente.
Absoro de formas slidas A maioria dos medicamentos so administrados
por via oral na forma de comprimidos ou cpsulas primariamente por
convenincia, economia, estabilidade e aceitao do paciente. Estes devem
desintegrar e dissolver antes que possa ocorrer a absoro. A desintegrao
aumenta muita a rea de superfcie do frmaco em contato com os fluidos GI,
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ADMINISTRAO PARENTERAL
A
colocao
de
um
frmaco
diretamente
na
corrente
sangnea
(p.
ex.,
insulina)
ou
frmacos
altamente
lipossolveis
(p.
ex.,
griseofulvina).
Formas de liberao controlada -
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liberando
uma
dose
teraputica
normal
do
princpio
ativo
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sobre
biodisponibilidade
so
mais
comumente
encontradas
para
medicamentos
valor
biodisponibilidade
determinada
atravs
da
da
medida da concentrao
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diferena
entre
biodisponibilidade
das
vrias
formulaes
recebe um
ou
segurana
teraputica.
Ao
contrrio,
diferena
entre
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igual taxa de absoro. Quanto mais lenta a absoro, maior o tempo gasto at
que o pico seja atingido. As determinaes da biodisponibilidade baseadas no
pico de concentrao plasmtica podem ser malcompreendida, uma vez que a
remoo do frmaco inicia imediatamente aps a sua entrada na corrente
sangnea. O tempo decorrido para o pico de concentrao plasmtica est
relacionado com a absoro e o ndice geral mais inteiramente utilizado da taxa.
A rea sob a curva da concentrao a medida de biodisponibilidade mais
importante. diretamente proporcional quantidade total de frmaco inalterado
no organismo. Para determinar com preciso a rea sob a curva, deve-se colher
amostra do sangue em intervalos freqentes e por uma extenso suficiente de
tempo para observar virtualmente a eliminao completa. Os frmacos podem ser
considerados bioequivalentes tanto em extenso quanto em taxa de absoro
quando as curvas de seus nveis plasmticos estiverem essencialmente
sobrepostas. Dois frmacos que apresentem reas sob as curvas similares mas
diferem na forma do tempo decorrido para concentrao plasmtica so
equivalentes em extenso mas so absorvidos em taxas diferentes.
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nos
distribudo
ou
chamado
volume aparente de
distribuio. Todo o frmaco distribudo no organismo de uma nica maneira.
Alguns apresentam afinidade por lipdios, outros permanecem no FEC, enquanto
outras
ainda
ligam-se
avidamente
tecidos
especficos,
como
ocorre
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Componentes de ligao
A extenso da distribuio dos frmacos nos tecidos depende da ligao
com protenas do plasma e componentes teciduais.
Ligao com protenas do plasma Os frmacos so transportados na corrente
sangnea parcialmente em soluo (como frmaco livre) e parcialmente ligados a
vrios componentes sangneos (p. ex., protenas plasmticas e clulas
sangneas). O principal determinante para as taxas de ligao do frmaco livre
no plasma a interao reversvel entre uma molcula do frmaco e uma
molcula da protena a qual ele se liga, uma interao governada pela lei da Ao
das Massas. Muitas protenas plasmticas podem interagir com frmacos.
Albumina, glicoprotena a 1 -cida e lipoprotenas so as mais importantes. Os
frmacos cidos geralmente se ligam mais extensivamente albumina, enquanto
os bsicos freqentemente so mais extensivamente ligados a uma ou 2
protenas citadas. Como apenas a forma no ligada est disponvel para difuso
passiva para locais teciduais ou extravasculares onde ocorrem os efeitos
farmacolgicos, a ligao com protenas plasmticas influencia a distribuio e a
relao aparente entre a atividade farmacolgica e a concentrao (total) do
frmaco no plasma.
Conforme o frmaco livre deixa a circulao, a forma remanescente ligada
protena
(p.
ex.,
sulfonamidas)
pode
ser
largamente
confinada
ao
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Ligao com tecido As substncias com as quais os frmacos se ligam no tecido so muito
variadas.
Freqentemente
estas
substncias
no
so
protenas.
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manter
uma
concentrao
plasmtica
que
produza
efeitos
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ELIMINAO DE FRMACOS
a soma dos processos de perda do frmaco no organismo. A remoo dos
frmacos do organismo ocorre atravs do metabolismo e excreo.
METABOLISMO
o processo de alterao qumica do medicamento no organismo. O
fgado o principal, mas no o nico, local de metabolismo do frmaco. Alguns
metablitos so farmacologicamente ativos. Quando a substncia administrada
inativa e um metablito ativo produzido, o componente administrado
determinado pr-frmaco. As reaes metablicas podem ser classificadas como
no
sintticas
sintticas.
Classificao
Em
no
reaes
sintticas,
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Os
metablitos
de
processos
no
sintticos
podem
ser
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prolongados
de
cloranfenicol.
Os
pacientes
mais
idosos
to
rapidamente
que
terapeuticamente
nveis
teciduais
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capacidade
metablica
no
aumenta
em
proporo
EXCREO
o processo pelo qual o frmaco ou um metablito eliminado do organismo sem alteraes suplementares em sua forma qumica. O rim o principal
rgo
de
excreo
responsvel
pela
eliminao
de
substncias
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cido
Essa
tendncia
pode
ser
utilizada
terapeuticamente;
p. ex.,
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clnico do paciente,
relativamente
concentrao
no
local
ativo
depende
da
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se preocupa com a forma pela qual o princpio ativo age no organismo; a segunda
lida com a forma pela qual o organismo reage ao frmaco. Devido s diferenas
individuais, uma terapia bem sucedida requer planejamento da administrao do
medicamento
de
acordo
com
as
necessidades
de
cada
paciente.
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da
concentrao
presumivelmente
est
total
mais
com
intimamente
concentrao
associada
no
com
ligada,
os
que
efeitos
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ADMINISTRAO DE FRMACOS
Os
valores
dos
parmetros
farmacocinticos
so
obtidos
teofilina.
metabolismo
desse
frmaco
apresenta
dependncia
da
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DOSE NICA
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DOSAGENS MLTIPLAS
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decrscimo na ligao com tecidos. Para fenitona, cido saliclico e muitos outros
frmacos, o volume de distribuio aumenta devido ao decrscimo em ligaes
com protenas plasmticas. No estresse fisiolgico (p. ex., infarto do miocrdio,
cirurgia, colite ulcerativa e doena de Crohn) ocorre aumento na concentrao de
glicoprotena a 1-cida da fase aguda de protena. Conseqentemente, nas
ligaes de vrios frmacos bsicos, como propranolol, quinidina e disopiramida,
essa protena aumentada. O volume de distribuio desses frmacos apresenta
o adequado decrscimo.
Doena heptica
Produz alteraes no clearance metablico, mas no disponvel uma
boa correlao ou previso das alteraes. O metabolismo dramaticamente
reduzido do frmaco tem estado associado com cirrose heptica. A reduo da
ligao com protenas plasmticas freqentemente observada nesta doena
devido reduo da albumina no plasma. Hepatite aguda com elevao de
enzimas sricas, usualmente no est associada com alterao no metabolismo
de frmacos. Insuficincia cardaca, pneumonia, hipertireoidismo e muitas outras
doenas tambm alteram a farmacocintica de medicamentos.
Interaes medicamentosas
As interaes medicamentosas podem causar alteraes nos parmetros
farmacocinticos e, portanto, na resposta teraputica. As interaes que
sabidamente afetam cada um desses parmetros. A maioria dessas interaes
est graduada e a extenso da interao depende das concentraes dos
frmacos que esto interagindo. Para essas reaes, nessas situaes se torna
difcil prever e ajustar a administrao do medicamento.
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MONITORAO DA FARMACOTERAPIA
Uma vez definidos os objetivos teraputicos e o regime de frmacos e
dosagens para o paciente, a farmacoterapia convencionalmente monitorada
pela incidncia e intensidade de efeitos teraputicos e indesejveis.
MONITORAO DA RESPOSTA
Embora prefervel, uma medida direta do efeito teraputico nem sempre
possvel. Para muitos frmacos so utilizados pontos finais alternativos, p. ex.,
tempo de protrombina para anticoagulantes orais, teste de inibio de rosetas
para agentes imunossupressores, glicose urinria ou sangnea para frmacos
hipoglicmicos e cido rico srico na terapia com uricosricos. Tambm so
utilizados sinais de toxicidade, p. ex., zumbido e nistagmo na terapia com
salicilatos e fenitona, respectivamente. Como a toxicidade menor nem sempre
ocorre antes de toxicidades mais graves e devido s reaes txicas inerentes e
indesejveis, esse procedimento evidentemente apresenta suas limitaes.
MONITORAO DA CONCENTRAO PLASMTICA
A monitorao da concentrao plasmtica do frmaco um
procedimento alternativo que pode fornecer uma estimativa mais fcil e rpida da
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direcionar
terapia.
Suplementarmente,
um
indivduo
treinado
em
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FATORES COMPLICANTES
A ocorrncia de metablitos ativos uma das principais limitaes da
monitorao plasmticas. O agente antiarrtmico procainamida, p. ex., forma um
metablito ativo acetilado, N-acetilprocainamida, atravs de enzima heptica que
apresenta diferenas genticas. A procainamida excretada parcialmente
inalterada, enquanto o metablito quase inteiramente processado pelos rins.
Assim, em pacientes que so rpidos acetiladores e que apresentam a funo
renal comprometida, a correlao entre concentrao de procainamida e resposta
esperada diferir da observada em pacientes que so acetiladores lentos e
apresentam uma funo renal normal. A concentrao de ambos os frmacos e
seus metablitos deve ser monitorada, especialmente na presena de doena
renal.
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farmacolgica
interao
com
por
membranas
celulares.
Anestsicos gerais Acreditase que os anestsicos gerais
atuam causando expanso de
membranas
centrais
(se
dos
neurnios
tornando
mais
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alterados nas protenas das membranas e nos canais de Na, diminuindo o influxo
de Na + ; isto inibe a despolarizao e a atividade celular reduzida. Para
sustentar essa teoria, tem sido observado que animais anestesiados se
recuperam rapidamente de anestesia geral quando colocados numa cmara
hiperbrica para reverter o efeito da membrana.
Anestsicos locais Procana e frmacos relacionados atuam de forma similar.
Aps a aplicao nos nervos perifricos, a conduo cessa. Se forem aplicadas
doses txicas, resultando em absoro sistmica, os anestsicos locais tambm
podem inibir os neurnios centrais.
so
uma
conseqncia
de
sua
interao
fisicoqumica
com
convencionalmente
denominadas
substncias
receptivas
ou
celulares
esto
os
receptores
colinrgicos,
nicotnicos
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estudados
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categorizados
dentro
dessa
referncia
(p.
ex.,
aspirina
como
dessensibilizao,
taquifilaxia,
tolerncia
resistncia
adquirida.
A ao farmacolgica envolve vrios mecanismos complexos: 1. uma
funo fisiolgica de um tecido (p. ex., contrao, secreo) pode ser auxiliada
por mltiplos mecanismos mediados por receptores e conseqentemente
modulados
por
estmulos
moleculares
dissimilares;
2.
vrios
passos
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frmacos
exibindo
propriedades
antagonistas.
antagonismo
O
pode
classificado
ser
como
reversvel ou irreversvel,
dependendo
de
sua
Antagonistas
reversveis
prontamente
se
dissociam
de
seus
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INTERAO QUMICA
Alguns frmacos produzem um efeito teraputico reagindo diretamente
com substncias endogenosas ou exgenas. Anticidos (p. ex., hidrxido de
alumnio, hidrxido de magnsio) combinam-se com HCl para gerar produtos
relativamente inativos. Eles neutralizam o excesso de acidez gstrica e so
benficos para tratar a irritao gstrica e distrbios relacionados. Bicarbonato de
sdio na forma de p nunca deve ser utilizado como um anticido; em alguns
pacientes, o grande volume de CO 2 produzido pode resultar em ruptura do tecido
gstrico minutos aps a ingesto.
Agentes quelantes combinam com vrios metais para formar um complexo
qumico inativo ou quelato. Utilizados no tratamento de intoxicao por metais,
incluindo edetato clcio sdico (para combinar com chumbo), deferoxamina (para
combinar com o ferro) e dimercaprol (para combinar arsnico).
RELAO DOSE-RESPOSTA
a correspondncia entre a quantidade de frmaco administrada e a
magnitude da reao evocada. O conhecimento da relao dose-resposta auxilia
na tomada de decises teraputicas e suas caractersticas so uma base da
farmacologia experimental. Os dados dose-resposta so tipicamente descritos
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A figura ao lado
ilustra
quadros
variveis
curva
de
uma
dose-efeito
hipottica:
1.
potncia
(localizao
da
curva ao longo do
eixo dose); 2. eficcia mxima ou efeito mximo (a maior resposta obtida do
sistema sob avaliao);
3. inclinao (alterao
na resposta por unidade
de dose); e 4. variao
biolgica (variao em
magnitude de resposta
entre itens testados na
mesma
recebendo
populao
a
mesma
dose de frmaco).
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A figura ao lado mostra uma comparao entre a morfina e a codena com relao
s suas diferentes potncias e sua eficcia mxima, utilizando elevao
no limiar de dor como o efeito farmacolgico comum. As curvas dose-resposta
mostram que necessria mais codena que morfina para alcanar o mesmo grau
de analgesia. Assim, a morfina possui uma atividade biolgica maior por dose
equivalente e mais potente que a codena. Alm disso, no interessa quanta
codena administrada, h um ponto alm do qual no h qualquer aumento no
efeito prtico. Assim, a morfina no apenas mais potente que a codena, mas
possui tambm uma eficcia mxima mais alta ou efeito mximo.
FARMACOGENTICA
Uma reao farmacogentica uma variao na resposta ao frmaco
causada por fatores hereditrios. Muitos desses efeitos so inesperados e podem
ser adversos; quando ocorrem num pequeno nmero de indivduos, so
denominados idiossincrsicos. As respostas farmacogenticas podem ser
classificadas como diretas ou indiretas.
Resposta farmacogentica direta - Apenas uns poucos exemplos clnicos tm
sido identificados que vinculam efeito farmacolgico no usual diretamente a
alteraes genticas na funo de um tecido particular ou local receptor.
Reduo na atividade de varfarim Certos indivduos exibem uma atividade
anticoagulante substancialmente mais baixa aps doses teraputicas usuais de
varfarim; pode ser necessria uma dose at 20 vezes maior que a normal para
produzir o efeito farmacolgico desejado. Uma vez que a
biotransformao no anormal nesses casos, esse efeito familiar pode ser
devido reduo na afinidade para ligao de varfarim ao seu receptor.
Hipertermia maligna Aps receber uma combinao de relaxante muscular
(usualmente
succinilcolina)
inalao
de
anestsicos
gerais
(mais
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REDUO NA BIOTRANSFORMAO
As
reaes
adversas
certos
frmacos
se
desenvolvem
mais
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da
atividade
de
N-acetiltransferase
(ver
anteriormente),
os
teraputica
desejada
so
tambm
mais
provveis
para
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INTERAES MEDICAMENTOSAS
a alterao dos efeitos de um medicamento atravs da administrao
concorrente ou anterior de outro (interaes frmaco-frmaco); alterao dos
efeitos de um medicamento pelo alimento (interaes frmaco-alimento). Os
efeitos de um dos frmacos usualmente so aumentados ou diminudos. As
interaes desejadas so alcanadas com uma combinao da terapia (p. ex., no
tratamento de hipertenso, asma, certas infeces e malignidades) nas quais 2 ou
mais frmacos so utilizados para aumentar os efeitos teraputicos ou reduzir a
toxicidade. Interaes indesejadas podem causar reaes adversas drogas
(RADs) ou falha teraputica.
Uma vez que freqentemente difcil prever o significado clnico de interaes
medicamentosas presumidas ou conhecidas, a possibilidade de desenvolvimento
de problemas deve ser observada em perspectiva. Se uma interao parecer
provvel, as alternativas teraputicas devem ser consideradas; mas este no
deve ser um argumento para que no se efetue um tratamento. Os mecanismos
de
interaes
medicamentosas
usualmente
so
farmacodinmicos
ou
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INTERAES FARMACODINMICAS
As interaes farmacodinmicas incluem a administrao concorrente de
medicamentos tendo aes farmacolgicas semelhantes (ou opostas) e a
alterao da sensibilidade ou da responsividade do tecido a um frmaco por
outro. Muitas dessas interaes podem ser previstas a partir do conhecimento da
farmacologia de cada um dos medicamentos. Atravs da monitorao clnica do
paciente, desvios do efeito esperado freqentemente podem ser detectados e as
dosagens ajustadas adequadamente.
Frmacos com efeitos farmacolgicos opostos
As interaes resultantes do uso de 2 medicamentos com efeitos
farmacolgicos opostos devem estar entre os mais fceis de detectar, mas vrios
fatores podem impedir a identificao precoce desse antagonismo. Por exemplo,
tiazdicos e certos outros diurticos podem elevar os nveis sangneos de
glicose. Quando um diurtico prescrito para um diabtico que toma insulina ou
um agente hipoglicmico oral, a ao hipoglicmica do frmaco antidiabtico pode
ser parcialmente contra-atacada, necessitando de um ajuste na dosagem.
Frmacos com efeitos farmacolgicos similares Um exemplo desse tipo de
interao o aumento do efeito depressor do SNC, que freqentemente ocorre
quando o paciente est tomando agentes ansiolticos, antipsicticos, antihistamnicos ou outros medicamentos com efeitos depressores das bebidas
alcolicas. Muitas pessoas arriscam essas combinaes sem dificuldades srias,
mas elas podem ser mortais. A associao de medicamentos com atividade
depressora do SNC aumenta o risco de sedao excessiva e tontura. Pacientes
mais idosos so especialmente suscetveis e so de maior risco de queda e
injrias, p. ex., fratura de quadril.
Efeitos anticolinrgicos excessivos so comuns com o uso concorrente de
medicamentos como antipsicticos (p. ex., clorpromazina), um anti-parkinsoniano
(p. ex., triexifenidil) e um antidepressivo tricclico (p. ex., amitriptilina). Em alguns
indivduos, particularmente pacientes idosos, o efeito aditivo pode resultar em
delrio semelhante ao devido atropina que pode ser erroneamente interpretado
como uma piora nos sintomas psiquitricos ou presena de demncia. A distino
entre os sintomas das condies sendo tratadas e os efeitos da farmacoterapia
pode ser difcil mas essencial. O uso concorrente de medicamentos com
atividade anticolinrgica tambm pode resultar em sialosquese e complicaes
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de
tiramina, incluindo
certos
queijos,
bebidas
alcolicas,
extratos
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INTERAES FARMACOCINTICAS
As interaes farmacocinticas so mais complicadas e difceis de prever
porque as interaes entre medicamentos freqentemente possuem princpios de
aes no relacionados; as interaes so principalmente devido alterao da
absoro, distribuio, metabolismo ou excreo, com alteraes na quantidade e
durao da disponibilidade dos locais receptores do frmaco. O tipo de resposta
esperada de interaes entre frmacos no alterada, apenas a magnitude e
durao. Assim, uma interao farmacocintica representa um efeito alterado de
um ou possivelmente de ambos os frmacos envolvidos e previsvel a partir do
conhecimento do que os frmacos individualmente podem fazer. Essas interaes
podem ser detectadas por procedimentos de monitorao do paciente.
Usualmente ocorre alterao nos nveis sangneos e pode-se obter informaes
teis pela medida desses nveis.
Alterao na absoro gastrintestinal
As interaes que envolvem alteraes na absoro de frmacos do trato
GI so de importncia varivel. Absoro geral do frmaco pode ser reduzida e
sua atividade teraputica comprometida, ou a absoro pode ser tardia embora a
mesma quantidade de frmaco seja eventualmente absorvida. O atraso na
absoro indesejvel quando um efeito rpido necessrio para aliviar
sintomas agudos, como dor.
Alterao do pH
Muitos frmacos so cidos ou bases fracas, e o pH do contedo GI pode
influenciar a absoro. Uma vez que a forma no ionizada (mais lipossolveis) de
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tambm
reduzem
Farmacocintica
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Farmacocintica
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Farmacocintica
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Estimulao do metabolismo
Muitas das interaes entre frmacos resultam da capacidade de um
frmaco estimular o metabolismo de outro pelo aumento na atividade de enzimas
hepticas envolvidas em seu metabolismo (induo enzimtica). Nessa maneira,
o fenobarbital aumenta a taxa do metabolismo de anticoagulantes cumarnicos
como varfarim, resultando num decrscimo da resposta anticoagulante. A dose do
anticoagulante deve ser aumentada para compensar esse efeito, mas isto
potencialmente arriscado se o paciente interromper o fenobarbital sem reduzir
apropriadamente a dose anticoagulante. O uso de sedativos alternativos (p. ex.,
benzodiazepnicos)
elimina
esse
risco.
Fenobarbital
tambm
acelera
Inibio do metabolismo
Um frmaco pode inibir o metabolismo de outro, tornando sua atividade
prolongada e mais intensa. Por exemplo, dissulfiram, utilizado no tratamento de
alcoolismo, inibe a atividade da aldedo desidrogenase, inibindo assim a oxidao
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Farmacocintica
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outros
mecanismos
no
renais
provavelmente
tambm
estejam
Farmacocintica
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PLACEBOS
So
substncias
supostamente
inativas
utilizadas
em
estudos
Farmacocintica
56
correlacionadas
com
as
respostas
placebos
tm
apresentado
Farmacocintica
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Adio a placebos
H relatos de pelo menos 2 pacientes com adio a placebos. Um deles
apresentou um consumo de 10.000 placebos em 1 ano. O outro apresentou muito
das caractersticas de um verdadeiro dependente de frmacos: uma tendncia a
aumentar a dose, incapacidade de interromper o medicamento sem auxlio
psiquitrico, um desejo compulsivo de tomar os comprimidos e uma sndrome de
abstinncia quando privado dos comprimidos.
Utilizao em pesquisa
A dificuldade de separar os 2 componentes da resposta ao placebo no
torna menor a utilidade do placebo como um controle em testes clnicos, onde
seus efeitos devem ser subtrados dos resultados gerais em muitas das vezes
serve como um branco serve ao qumico para avaliar o resultado final do ensaio
qumico. Sempre que a importncia relativa da sugesto e da alterao
espontnea estiver presente, o medicamento teste deve apresentar um
desempenho melhor que o placebo para justificar sua comercializao. Em
algumas investigaes (p. ex., comparao com um novo frmaco para aliviar
Uso na terapia
H um fator placebo em cada manobra teraputica; entretanto, os efeitos
atribudos ao medicamento variam de paciente para paciente e de mdico para
mdico, dependendo da reatividade ao placebo. Os pacientes com uma
orientao positiva com relao ao medicamento, mdicos, enfermagem e
hospitais so mais provveis de responderem favoravelmente ao placebo do que
os pacientes com uma orientao negativa. Os ltimos podem negar os
benefcios ou queixar-se de efeitos colaterais. Um efeito placebo positivo mais
provvel quando o mdico e o paciente acreditam no benefcio teraputico como
resultado.
Assim, um agente ativo sem efeito farmacolgico aceito no processo em
tratamento (p. ex., vitamina B
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Farmacocintica
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o uso deliberado do placebo (que raro na prtica clnica atual, como oposto s
triagens de investigaes), h vrios riscos adicionais principais:
1. como o mdico est decepcionando o paciente, pode haver um efeito
adverso na relao mdico-paciente. Ou pelo menos, o mdico deve manter-se
mais cuidadoso para no deixar sua decepo ser descoberta. Se descoberto, o
paciente atnito pode se sentir trado e sua confiana no mdico sero
prejudicados;
2. o mdico pode interpretar mal a resposta do paciente; a concluso
inadvertida particularmente perniciosa de que a resposta positiva do paciente
signifique que os seus sintomas no so baseados em doena somtica ou que
so neuroticamente exagerados. Quando h o envolvimento de outros mdicos
ou enfermeiros na decepo (como uma prtica do grupo ou da equipe do
hospital), o potencial para modificar adversamente as atitudes e comportamentos
de alguns ou de todos os outros com relao ao paciente ou o potencial para
descobertas aumentado. Considerando a disponibilidade de medicamentos
existentes que possuam pelo menos o potencial para aliviar a maioria das queixas
observadas na prtica clnica e o risco ou destruio da relao mdico-paciente
pelo uso do placebo, os placebos como tais raramente (se forem) so indicados.
Atualmente os mdicos podem prescrever vitaminas tnicas ou injees
de B
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Farmacocintica
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FARMACOLOGIA .................................................................................................... 1
ABSORO E BIODISPONIBILIDADE DE FRMACOS ............................................................ 1
ABSORO DE FRMACOS ................................................................................................ 1
Administrao oral ............................................................................................................. 4
Administrao parenteral.................................................................................................... 7
BIODISPONIBILIDADE ...................................................................................................... 8
Causas de valores baixos de biodisponibilidade .................................................................. 9
Estimativa da biodisponibilidade ........................................................................................10
Doses mltiplas versus nica ............................................................................................12
DISTRIBUIO DE FRMACOS ..........................................................................................13
Espao de diluio............................................................................................................13
Componentes de ligao...................................................................................................14
Ligao com tecido - .........................................................................................................15
ELIMINAO DE FRMACOS .............................................................................................17
METABOLISMO ...............................................................................................................17
Classificao....................................................................................................................17
Alteraes com a idade .....................................................................................................19
Variao individual............................................................................................................19
Limitao da capacidade...................................................................................................19
EXCREO ........................................................................................................................20
Excreo Renal ................................................................................................................20
Excreo Biliar .................................................................................................................21
PRINCPIOS CINTICOS DA ADMINISTRAO DE FRMACOS .........................................22
PARMETROS FARMACOCINTICOS BSICOS.............................................................23
Volume de distribuio e frao no ligada.........................................................................24
Meia-vida e taxa de eliminao constante ..........................................................................25
ADMINISTRAO DE FRMACOS ......................................................................................26
Dose nica.......................................................................................................................27
Dosagens mltiplas...........................................................................................................28
VARIABILIDADE DOS PARMETROS .................................................................................30
Peso e idade ....................................................................................................................30
Dependncias de tempo e dose.........................................................................................31
MONITORAO DA FARMACOTERAPIA ............................................................................32
Critrio relacionado situao...........................................................................................34
FARMACODINMICA .............................................................................................................36
MECANISMOS DE AO DO FRMACO .............................................................................36
INTERAO COM MEMBRANA .......................................................................................36
INTERAO COM RECEPTORES....................................................................................37
INTERAO QUMICA .....................................................................................................40
RELAO DOSE-RESPOSTA ..............................................................................................40
FATORES QUE AFETAM A RESPOSTA TERAPUTICA ......................................................42
FARMACOGENTICA ......................................................................................................42
Reduo na biotransformao...........................................................................................43
INTERAES MEDICAMENTOSAS .................................................................................45
INTERAES FARMACODINMICAS ..............................................................................46
Frmacos com efeitos farmacolgicos opostos ...................................................................46
INTERAES FARMACOCINTICAS...............................................................................48
Alterao na absoro gastrintestinal.................................................................................48
Alterao da distribuio ...................................................................................................51
Alterao da excreo urinria ..........................................................................................53
PLACEBOS .........................................................................................................................55
Natureza binria do efeito placebo .....................................................................................55
Reator ao placebo ............................................................................................................56
Utilizao em pesquisa .....................................................................................................57
Uso na terapia..................................................................................................................57