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PROPÓSITO
Compreender os processos farmacocinéticos para gerar decisões acertadas
acerca da terapia e dos esquemas terapêuticos, evidenciando como o
organismo é capaz de reagir na presença dos fármacos em relação à
:
absorção, distribuição, eliminação e ao metabolismo.
OBJETIVOS
MÓDULO 1
MÓDULO 2
:
Descrever os processos farmacocinéticos de distribuição e metabolismo e
seus fatores de interferência
MÓDULO 3
INTRODUÇÃO
Fonte: Shutterstock
:
PERMEAÇÃO
MECANISMOS PASSIVOS
MECANISMOS ATIVOS
Fonte: Shutterstock
Fármacos se movem através das barreiras das membranas e da célula
por diferentes vias. BRUNTON et al ., 2018.
BASES FRACAS
EXEMPLO
ABSORÇÃO E VIAS DE
ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACOS
:
Fonte:Shutterstock
Etapa biofarmacêutica necessária para disponibilizar o fármaco
administrado na forma sólida ao TGI, para que haja o processo de absorção.
Para fármacos administrados pela via oral, tendo dessa forma o trato
gastrointestinal como local de administração, muitos fatores podem
interferir na absorção, afetando, assim, a biodisponibilidade.
:
Dessa forma, parte do que é administrado pode não estar disponível para
absorção e ser eliminado nas fezes. Além disso, as propriedades físico-
químicas do fármaco (já discutidas acima), o metabolismo de ataque no
próprio intestino e a passagem pelo fígado podem reduzir significativamente
a porção do fármaco que alcançará a circulação sistêmica.
PADRÃO
UTILIDADE LIMITAÇÕES E
VIA DE
ESPECIAL PRECAUÇÕES
ABSORÇÃO
Imediata, no Adequada
Inadequada
caso de para
Subcutânea para grandes
soluções algumas
volumes.
aquosas. suspensões
Imediata, no Contraindicada
Adequada
caso das durante o
Intramuscular para volumes
soluções tratamento
moderados.
aquosas. anticoagulante.
:
Variável.
Depende da
Depende de Conveniente
Ingestão oral adesão do
muitos e econômica.
paciente.
fatores.
VIA
Intravenosa
VIA
Subcutânea
:
VIA
Intramuscular
VIA
Ingestão oral
:
PADRÃO DE ABSORÇÃO
PADRÃO DE ABSORÇÃO
PADRÃO DE ABSORÇÃO
:
Imediata, no caso das soluções aquosas. Lenta e prolongada, no caso
das preparações de depósito.
PADRÃO DE ABSORÇÃO
UTILIDADE ESPECIAL
UTILIDADE ESPECIAL
UTILIDADE ESPECIAL
LIMITAÇÕES E PRECAUÇÕES
LIMITAÇÕES E PRECAUÇÕES
LIMITAÇÕES E PRECAUÇÕES
BIOEQUIVALÊNCIA
:
Dois medicamentos são considerados equivalentes farmacêuticos se eles
tiverem os mesmos ingredientes ativos, na mesma concentração ou dose e
via de administração. Serão considerados bioequivalentes quando tiverem a
mesma biodisponibilidade, alcançando a mesma concentração plasmática
máxima no mesmo tempo.
INTERCAMBIÁVEIS
O fármaco deve passar pelo estômago e/ou intestino, ser libertado da sua
forma de dosagem (formulação), dissolver-se totalmente ou parcialmente e
ser absorvido. As amostras de sangue revelam concentrações aumentadas
de fármaco até atingirem um pico máximo de concentração (Cmáx),
declinando após alcançar o pico, e, se não administradas novas doses, esse
declínio chega a zero.
VIA PULMONAR
Algumas drogas podem ser inaladas e absorvidas através do epitélio
pulmonar. O acesso à circulação é rápido e, dessa forma, a chegada ao sítio
de ação também, com a vantagem de evitar o metabolismo de primeira
passagem. Por essa via, pode-se administrar fármacos com intenção de
ação sistêmica e local. Quando se deseja uma ação no próprio
:
compartimento pulmonar, é preciso pensar em retê-lo nesse compartimento;
isso, em geral, é ajustado pela preparação que se utiliza ou por fármacos da
classe com menor lipossolubilidade, que tendem a permanecer no pulmão,
em vez de ir para a circulação sistêmica.
VIA TRANSDÉRMICA
A pele representa um órgão protetor bastante eficiente. Quando há a
pretensão de absorção pela via transdérmica, deve-se considerar fármacos
com lipossolubilidade capazes de atravessar as diferentes camadas
celulares que formam os tecidos. A absorção pode ser aumentada quando o
fármaco é colocado em suspensão em veículos oleosos e sob fricção.
Patches tópicos são muito interessantes nessa via, a exemplo dos adesivos
de nicotina, para tratar abstinência de tabaco, e estrogênio, para terapia de
reposição.
VERIFICANDO O APRENDIZADO
2. A BIODISPONIBILIDADE DE UM FÁRMACO É
INFLUENCIADA PELAS CARACTERÍSTICAS DO PRÓPRIO
FÁRMACO E PELA VIA DE ADMINISTRAÇÃO ESCOLHIDA.
ASSINALE A ALTERNATIVA CORRETA EM RELAÇÃO A
ESSE CONCEITO.
C) A via transdérmica não gera absorção dos fármacos; sendo assim, eles
não serão biodisponíveis por essa via.
:
D) Pela via pulmonar, espera-se que fármacos mais lipossolúveis
permaneçam no pulmão e fármacos mais hidrossolúveis atinjam a
circulação sistêmica com mais facilidade.
GABARITO
PROCESSO FARMACOCINÉTICO
DE DISTRIBUIÇÃO
Após a absorção ou a inserção do fármaco diretamente na circulação
sistêmica, é necessário que ele seja entregue ao tecido-alvo para que
exerça sua ação. O processo de saída do fármaco da circulação sistêmica
para os diferentes tecidos é denominado de distribuição.
FLUXO SANGUÍNEO
Além disso, é preciso considerar que muitos fatores podem alterar a ligação
do fármaco a essas proteínas: hipoalbuminemia; condições que resultem em
respostas de fase aguda (Câncer e infarto são exemplos dessa fase.) ;
:
alterações nos níveis hormonais (Muitos hormônios são carreados pelas
proteínas circulantes.) . Qualquer fator que gere competição pela mesma
proteína na qual está ligado o fármaco pode, de forma repentina, aumentar
sua porção livre (Farmacologicamente ativa.) e, dessa forma, gerar um
aumento de efeito. Observe abaixo.
LIGAÇÃO A TECIDOS
Alguns fármacos tendem a acumular-se em tecidos, adquirindo
concentrações até maiores do que as que atingem no sangue e no espaço
extracelular. A ligação nos tecidos normalmente ocorre por afinidade a
constituintes celulares, como proteínas, fosfolipídeos, e é um processo
reversível.
O VOLUME APARENTE DE
DISTRIBUIÇÃO
Observa-se que:
Fármacos polares, que conseguem sair do espaço intravascular, mas
tendem a ficar no espaço extracelular, possuem um Vd mediano
(Vd=0,2L/Kg);
Fármacos mais lipossolúveis, que conseguem se difundir pelas membranas
celulares, possuem Vd mais alto (morfina Vd=2L/Kg).
METABOLISMO/BIOTRANSFORMAÇÃO
DE FÁRMACOS
:
O metabolismo dos fármacos é outro processo farmacocinético que contribui
para a retirada do fármaco da circulação sistêmica. Entretanto, ele faz isso
auxiliando na eliminação desses fármacos.
Fonte: Shutterstock
ESQUEMA 1
ESQUEMA 2
Fonte:Shutterstock
Uma vez que algumas reações de fase 1 são realizadas por meio de
enzimas, alguns fatores podem interferir na capacidade delas. Em seres
humanos, já são descritas variações interindividuais nas enzimas P450. O
polimorfismo genético de algumas enzimas gera em determinados
indivíduos aumento ou redução da capacidade catalítica dessas enzimas,
predispondo esses indivíduos a um risco maior de efeitos adversos ou
tóxicos. Uma variante do gene CYP2D6, por exemplo, resulta em
:
hidroxilação deficiente ou extensa da debrisoquina.
Bufuralol (bloqueador
Exacerbação do
Oxidação dos receptores β-
bloqueio β, náusea
adrenérgicos)
Rubor facial,
Oxidação Etanol sintomas
cardiovasculares
Síndrome
Hidralazina (anti-
N- Acetilação semelhante ao
hipertensiva)
lúpus eritematoso
Isoniazida Neuropatia
N- Acetilação
(antituberculosa) periférica
:
Mefenitoína Toxicidade por
Oxidação
(antiepilético) superdosagem
Sintomas
Oxidação Esparteína
oxitócicos
Succinilcolina
Hidrólise de
(bloqueador Apneia prolongada
éster
neuromuscular)
:
INDUTORES
FÁRMACOS INIBIDORES
Alguns agentes farmacológicos atuam como inibidores, e fazem isso
competindo pelo sítio ativo da enzima, apesar de não serem substratos
(quinidina é um potente inibidor competitivo da CYP2D6).
FÁRMACOS INDUTORES
No grupo dos indutores, temos as substâncias rifampicina, etanol e
carbamazepina, que aumentam a atividade das enzimas CYP450 e da
conjugação, quando administradas cronicamente. A indução enzimática
pode aumentar ou diminuir a toxicidade de substâncias.
GABARITO
Alguns tecidos são irrigados por vasos que permitem maior permeabilidade
do conteúdo intravascular; outros, como no caso da barreira
hematoencefálica, são oclusivos, tornando difícil a passagem dos fármacos
e, portanto, sua chegada ao tecido. A ligação a proteínas plasmáticas
aprisiona o fármaco no vaso, diminuindo sua passagem para o tecido. O
tecido adiposo funciona como tecido de depósito para fármacos
:
lipossolúveis, em razão da afinidade deles por esse ambiente. Ao contrário
do que é descrito na alternativa D, o fígado é bem perfundido de sangue e
possui capilares bastante permeáveis.
OS PROCESSOS
:
FARMACOCINÉTICOS DE
ELIMINAÇÃO
A saída dos fármacos do organismo pode ser realizada por diferentes vias.
Sabe-se que os processos de eliminação renal e hepático biliar são muito
importantes e que outras vias secundárias também são utilizadas.
SUOR
:
LÁGRIMAS
LEITE MATERNO
:
VIA PULMONAR
VIA PULMONAR
OBSERVAÇÕES IMPORTANTES
O fármaco pode ser eliminado na sua forma não alterada ou na forma
de metabólito.
Ainda que não tenha sido filtrado, é possível que o fármaco seja secretado
ativamente no túbulo renal por carreadores de ácidos ou de bases
existentes nessa região.
PH
FIGURA A
Neste caso, existe uma via de eliminação (representada pela torneira) e por
isso o gráfico apresenta um declínio após atingir a concentração máxima. A
inclinação da curva diminui porque a redução do material na proveta faz
com que a eliminação também diminua, exponencialmente.
:
FIGURA C
FIGURA D
:
Esta figura ilustra a representação mais condizente com o mecanismo de
eliminação e equilíbrio extravascular. No gráfico, perceba que há uma fase
precoce de distribuição e posteriormente uma fase de eliminação mais lenta.
É expressa em volume por tempo sobre por peso (ex: mL/min por Kg),
:
onde CL é depuração ou taxa de eliminação.
OBSERVAÇÕES IMPORTANTES
Esse tipo de eliminação é denominado eliminação de primeira
ordem e pode ser calculada pela razão entre a dose e a ASC
(CL=DOSE/ASC). Para poucos fármacos, ou quando a dose é
excessiva para os que realizam a eliminação de primeira ordem, a
eliminação é ou torna-se saturada, denominando-se eliminação
passível de saturação. Caso o fluxo sanguíneo não limite a eliminação,
a relação entre a velocidade de eliminação e a concentração será:
:
A equação é semelhante a de Michaelis-Menten, que expressa cinética
enzimática, onde Vmáx é a capacidade máxima de eliminação do
fármaco, e Km é a concentração do fármaco em que a velocidade é
50% da máxima. Substâncias como o etanol e a aspirina obedecem a
esse perfil de eliminação. Ao saturar a capacidade de eliminação, a
concentração continua crescendo com o aumento da administração da
droga. Não se pode utilizar a ASC no cálculo da depuração nesse
perfil.
COMPARTIMENTO CENTRAL
FARMACOCINÉTICA CLÍNICA
Fonte:Shutterstock
Fonte:Shutterstock
Perfil de variação da concentração plasmática esperada para um
esquema de infusão contínua (A), injeções repetidas mais frequentes (B),
injeções repetidas menos frequentes (C). Fonte: Adaptado de RANG et al .,
:
2003
SAIBA MAIS
A) 50mg/h/70Kg.
B) 28mg/h/70Kg.
C) 15mg/h/70Kg.
D) 10mg/h/70Kg.
GABARITO
CONCLUSÃO
CONSIDERAÇÕES FINAIS
AVALIAÇÃO DO TEMA:
REFERÊNCIAS
SMITH, D. A.; DI, L.; KERNS, E. H. The effect of plasma protein binding
on in vivo efficacy: misconceptions in drug discovery. In : Nat. Rev. Drug
Discovery 2010, 9, 929–939.
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CURRÍCULO LATTES
: