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Farmacocinética
Pode ser definida como a medida e interpretação formal de alterações temporais nas
concentrações de um fármaco em uma ou mais regiões do organismo em relação à dose
administrada. Em outras palavras, “o que o organismo faz com o fármaco” (≠ farmacodinâmica
– “o que o fármaco faz com o organismo”).
Aplicações da farmacocinética
A depuração de um fármaco pode ser determinada para um único indivíduo pela medida
da concentração plasmática do fármaco (mg/L) em intervalos preestabelecidos durante uma
infusão intravenosa constante (X mg/h) até que um estado de equilíbrio seja alcançado.
Etapas da farmacocinética
Absorção
Distribuição
Metabolização
Excreção
A natureza química de um fármaco não importa para sua transferência por fluxo de
massa. O sistema cardiovascular proporciona um sistema rápido de distribuição a longa
distância. Por outro lado, as características de difusão diferem muito entre os fármacos, sendo
a lipossolubilidade uma característica favorável por conferir às moléculas habilidade de
atravessar as barreiras hidrofóbicas.
A difusão aquosa faz parte do mecanismo geral de transporte dos fármacos, pois é um
processo que aproxima ou afasta as moléculas dos fármacos de barreiras não aquosas. A
velocidade de difusão também depende do tamanho da molécula, pois o coeficiente de difusão
de moléculas pequenas é inversamente proporcional à raiz quadrada do peso molecular.
Difusão lipídica
A albumina, por exemplo, que liga muitos fármacos ácidos (varfarina, anti-inflamatórios
não esteroidais, sulfonamidas) e um pequeno número de fármacos básicos (clorpromazina) é a
proteína plasmática mais importante no que concerne à ligação de fármacos. Outras proteínas
incluem: β-globulina e quinina (proteína ácida elevada nas doenças inflamatórias).
Inicialmente, a reação de ligação pode ser vista como uma associação simples das
moléculas do fármaco com uma população finita de sítios de ligação, de modo análogo à ligação
fármaco-receptor. Para a maioria dos fármacos, a concentração plasmática total necessária para
que haja um efeito clínico é muito pequena. Assim, com as doses terapêuticas usadas
normalmente, os sítios de ligação estão longe de estarem saturados e a concentração de
fármaco ligado é quase diretamente proporcional à concentração de fármaco livre.
Absorção de fármacos
Oral
Sublingual
Retal
Tópica: aplicação em superfícies epiteliais (pele, córnea – colírios, vagina, mucosa nasal
– spray nasal)
Inalação
Injeção: subcutânea, intramuscular, intravenosa, intratecal, intravítrea
Administração oral
Os fármacos são administrados pela boca e deglutidos. Ocorre pouca absorção até que
o fármaco chegue ao intestino delgado. Como esperado, bases e ácidos fortes são pouco
absorvidos, porque estão totalmente ionizados.
Biodisponibilidade e bioequivalência
O termo biodisponibilidade é usado para indicar a fração de uma dose oral que chega à
circulação sistêmica na forma de fármaco intacto, levando em consideração tanto a absorção
como a degradação metabólica local. Essa fração é medida determinando-se a concentração
plasmática x curvas de evolução temporal em um grupo de indivíduos após administração oral
e intravenosa.
Administração sublingual
É útil quando o fármaco não tem um sabor ruim e quando se deseja um efeito rápido,
especialmente quando o fármaco é instável no pH gástrico ou rapidamente metabolizado pelo
fígado. Os fármacos absorvidos na boca passam diretamente para a circulação sistêmica sem
entrar no sistema porta, escapando, assim, do metabolismo de primeira passagem da parede
intestinal e hepática. Exemplos: trinitrato de glicerila.
Administração retal
É usada para fármacos que devem produzir um efeito local (anti-inflamatório para colite
ulcerativa) ou efeitos sistêmicos. A absorção por essa via não é confiável, mas pode ser útil em
pacientes em quadro emético ou incapazes de tomar medicamento pela via oral. Exemplo:
diazepam para crianças epilépticas.
Administração cutânea
É usada quando é necessário um efeito local na pele. Entretanto, pode haver uma
absorção apreciável, causando efeitos sistêmicos. Exemplo: esteroides tópicos, adesivos de
estrógeno e testosterona para reposição hormonal.
A via inalatória é usada para anestésicos voláteis e gasosos, servindo o pulmão tanto
como via de administração quanto de eliminação. A troca rápida resultante da grande área e do
fluxo sanguíneo permite a obtenção de ajustes rápidos na concentração plasmática. Alguns
fármacos utilizados pelos seus efeitos nos pulmões, como corticoides e brocodilatores, também
são administrados por inalação, geralmente na forma de aerossol e minimizam os efeitos
colaterais sistêmicos.
Água
Líquido extracelular: plasma, líquido intersticial (soma do conteúdo líquido de todas as
células) e linfa
Líquido transcelular: LCR, intraocular, peritoneal, pleural, sinovial e secreções digestivas
A barreira consiste em uma camada contínua de células endoteliais unidas por junções
de oclusão e cercada por pericitos. Por causa dessa estrutura, o cérebro é inacessível para a
maioria dos fármacos, incluindo muitos antineoplásicos e alguns antibióticos cuja
lipossolubilidade é insuficiente para permitir sua passagem pela barreira. A inflamação pode
romper a integridade dessa barreira, permitindo a entrada de substâncias no cérebro que
normalmente não a atravessam.
Volume de distribuição
Metabolismo e eliminação
O metabolismo dos fármacos envolve 2 tipos de reação. Essas reações podem ocorrer
de modo sequencial ou não e ambas diminuem a lipossolubilidade, aumentando a eliminação
renal:
Foram descritas 74 famílias de genes CYP, das quais as 3 principais, CYP1, CYP2 e CYP3
estão envolvidas no metabolismo de fármacos no fígado humano. A oxidação dos fármacos
pelo sistema mono-oxigenase P450 requer fármaco, enzima P450, oxigênio molecular, NADPH
e uma flavoproteína (NADPH-P450 redutase).
Vias alternativas
Nem todas as reações de oxidação aos fármacos envolvem o sistema P450. Muitos
fármacos são metabolizados no:
Esterosseletividade
Inibição do P450
Alguns fármacos são eliminados com tanta eficácia pelo fígado ou intestino que a
quantidade que chega à circulação sistêmica é consideravelmente menor do que a absorvida.
A isso se chama metabolismo de primeira passagem ou pré-sistêmico, que reduz a
biodisponibilidade do fármaco, mesmo quando ele é bem absorvido no intestino.
Existe muita diferença na velocidade de eliminação dos fármacos pelos rins (penicilina
– depuração rápida x diazepam – depuração lenta). A maioria dos fármacos tem velocidade
média e os metabólitos são quase sempre retirados mais rapidamente do que o fármaco
original. 3 processos fundamentais são responsáveis pela eliminação renal dos fármacos:
Depuração renal
A eliminação de fármacos pelos rins é mais bem quantificada pela depuração renal,
definida como o volume de plasma que contém a quantidade de substância removida pelos rins
na unidade de tempo. A depuração varia para muitos fármacos.
Farmacodinâmica
Por isso, para que os efeitos farmacológicos ocorram, em geral, é preciso que haja uma
distribuição não uniforme das moléculas do fármaco dentro do organismo ou tecido. Ou seja, as
moléculas do fármaco precisam “se ligar” a constituintes específicos do organismo para produzir
um efeito. Paul Ehrlich resumiu esse pensamento na frase: “Corpora non agunt nisi fixata” – “um
fármaco não agirá, a menos que esteja ligado”.
Esses sítios de ligação são referidos como “alvos farmacológicos”. Os mecanismos pelos
quais a associação entre uma molécula de um fármaco e seu alvo leva a uma resposta fisiológica
constituem o foco principal da pesquisa farmacológica. A maioria dos alvos farmacológicos é
representada por moléculas proteicas. São exceções alguns antimicrobianos e antitumorais que
interagem diretamente com o DNA e bisfosfonatos que interagem com os sais de cálcio da
matriz óssea, tornando-a tóxica para os osteoclastos.
Receptores
Enzimas
Moléculas carregadoras (transportadoras)
Canais iônicos
Observação: exceções: colchicina (interage com a proteína estrutural tubulina), ciclosporina (age
em proteínas citosólicas), anticorpos terapêuticos (agem sequestrando citocinas),
quimioterápicos (agem no material genético).
Receptores
Canais iônicos
São “portões” presentes nas membranas celulares, que seletivamente permitem a
passagem de determinados íons. Eles são induzidos a abrir ou fechar por vários mecanismos.
Dois tipos importantes são os canais controlados por ligantes (abrem quando uma ou mais
moléculas agonistas se ligam – são classificados como receptores) e os canais controlados por
voltagem (regulados por alterações no potencial transmembrana).
Em geral, os fármacos podem afetar a função do canal iônico através da ligação à própria
proteína do canal ou podem afetar a função do canal através de uma interação indireta,
envolvendo uma proteína G e outros intermediários. No caso mais simples, como o caso dos
anestésicos locais, o fármaco obstrui o canal de sódio controlado por voltagem, bloqueando a
passagem de íons.
São exemplos:
Enzimas
Alguns fármacos podem exigir degradação enzimática para convertê-los de uma forma
inativa para a forma ativa.
Proteínas transportadoras
Tipos de receptores
Proteína G
No estado de repouso, a proteína G aparece como um trímero αβγ não ligado, com o
GDP ocupando o sítio na sua subunidade. Quando é ativada por um agonista, ocorre uma
mudança conformacional, envolvendo o domínio citoplasmático do receptor, levando-o a
adquirir alta afinidade para αβγ. A associação αβγ-receptor causa a dissociação do GDP e sua
substituição por GTP o que, por sua vez, causa a dissociação do trímero da proteína G, liberando
as subunidades α-GTP e βγ – as formas “ativas” da proteína G. Suas formas ativas difundem-se
na membrana e podem se associar a diversas enzimas e canais iônicos, causando a ativação do
alvo.
A sinalização é concluída quando a hidrólise do GTP para GDP ocorre pela atividade de
GTPase da subunidade α. O α-GDP então se dissocia do efetor e se religa com βγ, completando
o ciclo.
Dessensibilização
Fosforilação do receptor
Internalização do receptor (endocitose)
São bastante diferentes dos já citados. Eles medeiam as ações de uma ampla variedade
de proteínas mediadoras, incluindo fatores de crescimento, citocinas, insulina, leptina, cujos
efeitos são exercidos principalmente em nível de transcrição gênica. Portanto, possuem papel
importante no controle da divisão, crescimento, diferenciação, inflamação, reparação
tecidual, apoptose e respostas imunológicas.
Receptores nucleares
Incluem um grande número de receptores órfãos. São responsáveis por atuar como
fatores de transcrição ativados por ligantes, transduzindo os sinais através de modificações da
transcrição gênica. Estão no citosol ou no núcleo. Alguns tornam-se móveis na presença de seus
ligantes e podem translocar-se do citoplasma para o núcleo.
Receptores farmacológicos
Para que um fármaco seja útil como instrumento terapêutico ou científico, ele precisa
agir de modo seletivo sobre células e/ou tecidos específicos. Ele precisa, portanto, exibir alto
grau de especificidade pelo sítio de ligação. Inversamente, as proteínas que funcionam como
alvos de fármacos geralmente mostram um alto grau de especificidade pelo ligante – elas se
ligam apenas às moléculas de um tipo específico.
Apesar disso, nenhum fármaco age com especificidade total. Por isso existem os efeitos
colaterais, efeitos que acontecem em tecidos e células não desejados pela ligação das moléculas
a receptores nesses tecidos e células. Em geral, quanto menor a potência de um fármaco e maior
a dose necessária, maior a probabilidade de que outros sítios de ação, diferentes do sítio
desejado, ganhem importância.
A classificação dos receptores com base nas respostas farmacológicas continua a ser
uma perspectiva valiosa e amplamente utilizada. A medição direta da ligação do ligante ao
receptor permitiu a determinação de muitos subtipos novos de receptores que não poderiam
ser facilmente distinguidos por meio do estudo de efeitos farmacológicos.
Interações fármaco-receptor
A ocupação de um receptor por uma molécula de um fármaco pode ou não resultar na
ativação desse receptor. A ativação presume que o receptor é afetado de tal modo pela
molécula ligada que acaba desencadeando uma resposta tecidual.
Os fármacos com alta potência geralmente apresentam alta afinidade pelos receptores
e, consequentemente, ocupam uma porcentagem significativa de receptores, mesmo em baixas
concentrações. Os agonistas também possuem significativa eficácia, enquanto os antagonistas
apresentam, geralmente, eficácia zero.
Os fenômenos da ligação de uma molécula alvo a seu receptor podem ser analisados e
representados nas curvas concentração x efeito (in vitro) ou dose x resposta (in vivo). Essas
curvas permitem estimar a resposta máxima que o fármaco é capaz de produzir e a
concentração ou dose necessária para produzir 50% da resposta máxima. Esses parâmetros
são úteis para comparar as potências de diferentes fármacos que causam efeitos
qualitativamente similares.
As curvas concentração x efeito não podem ser utilizadas (embora sejam parecidas) para
medir a afinidade de fármacos agonistas a seus receptores, pois a resposta fisiológica não é, via
de regra, diretamente proporcional à ocupação dos receptores.
Antagonismo competitivo
Efeito alostérico
Referências