Professora Bia – biag777@yahoo.com.

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Disciplina: Farmacologia
Farmacocinética
 Farmacocinética

VOLUME
DE
DISTRIBUIÇÃO
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Volume de distribuição

O volume de distribuição (V ) relaciona a d

quantidade da droga no organismo com a

sua concentração (C) no sangue ou plasma:

V = Quantidade de droga no corpo

d

-------------------------------------------
C
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Volume de distribuição

PO volume de distribuição pode ser definido

em relação ao sangue, ao plasma ou à água.
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Volume de distribuição
O volume de distribuição pode exceder
acentuadamente qualquer volume físico do
corpo, visto que se trata do volume
aparentemente necessário para conter a
quantidade da droga homogeneamente na
concentração encontrada no sangue, no
plasma ou na água.
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Volume de distribuição

PAs drogas com volumes de distribuição

muito altos apresentam concentrações
muito mais elevadas no tecido extravascular
do que no compartimento vascular, isto é,
não exibem distribuição homogênea.
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Volume de distribuição

PAs drogas que são totalmente retidas no

interior do compartimento vascular, por
outro lado, apresentam um possível volume
de distribuição mínimo igual ao componente
sanguíneo onde estão distribuídas.
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Volume de distribuição
O volume aparente de distribuição reflete um
equilíbrio entre a droga nos tecidos, que
diminui a sua concentração plasmática e
torna o volume aparentemente maior, e a
sua ligação às proteínas plasmáticas, que
aumenta a concentração plasmática e torna
o volume aparente menor.
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Volume de distribuição

A ocorrência de alterações na ligação do

fármaco aos tecidos ou às proteínas
plasmáticas pode modificar o volume de
distribuição aparente determinado a partir
de mediadas da concentração plasmática.
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Volume de distribuição

Os indivíduos idosos apresentam uma

redução relativa da massa muscular
esquelética e tendem a apresentar um
volume de distribuição aparente menor da
digoxina (que se liga às proteínas
musculares).
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Volume de distribuição

O volume de distribuição pode ser

superestimado em pacientes obesos quando
baseado no peso corporal, e quando a droga
não penetra adequadamente os tecidos
adiposos, como é o caso da digoxina.
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Volume de distribuição

Por outro lado, a teofilina apresenta um

volume de distribuição semelhante ao da
água corporal total.
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Volume de distribuição

O tecido adiposo contém quase tanta água

quanto os outros tecidos, de modo que o
volume de distribuição total aparente da
teofilina é proporcional ao peso corporal,
mesmo nos pacientes obesos.
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Volume de distribuição
O acúmulo anormal de líquido - edema,
ascite, derrame pleural – pode aumentar
acentuadamente o volume de distribuição de
fármacos como a gentamicina, que são
hidrofílicos e apresentam pequenos
volumes de distribuição.
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DISTRIBUIÇÃO
DOS
FÁRMACOS
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Distribuição dos fármacos

Depois da absorção sistêmica na corrente

sanguínea, o fármaco distribui-se para os
líquidos intersticiais e intracelulares.
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Distribuição dos fármacos

Esse processo depende de alguns fatores

fisiológicos e das propriedades físico-
químicas específicas de cada fármaco.
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Distribuição dos fármacos

Débito cardíaco, fluxo sanguíneo regional,

permeabilidade capilar e volume tecidual
determinam a taxa de liberação e a
quantidade potencial do fármaco distribuído
aos tecidos.
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Distribuição dos fármacos
Inicialmente, o fígado, os rins, o cérebro e outros
órgãos bem irrigados recebem a maior parte do
fármaco; a liberação aos músculos, à maioria
das vísceras, à pele e aos tecidos adiposos é
mais lenta e esta segunda fase de distribuição
pode demorar de alguns minutos a várias horas,
antes que a concentração do fármaco nos
tecidos esteja em equilíbrio com o nível
sanguíneo.
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Distribuição dos fármacos

A segunda fase também envolve uma fração

muito maior da massa corporal (ex.
Músculos) do que a fase inicial e, em geral,
é responsável pela maior parte do fármaco
distribuído ao espaço extravascular.
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Distribuição dos fármacos

Com exceção do cérebro e alguns outros

órgãos, a difusão do fármaco para o líquido
intersticial ocorre de modo rápido, tendo em
vista a natureza altamente permeável da
membrana endotelial dos capilares.
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Distribuição dos fármacos

Dessa forma, a distribuição tecidual é

determinada pelo fracionamento do fármaco
entre o sangue e os tecidos específicos.
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Distribuição dos fármacos

O determinante mais importante do

fracionamento entre o sangue e os tecidos é
a ligação relativa do fármaco às proteínas
plasmáticas e macromoléculas teciduais,
que limita a concentração do fármaco livre.
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Proteínas plasmáticas

PROTEÍNAS
PLASMÁTICAS
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Proteínas plasmáticas

Alguns fármacos circulam na corrente

sanguínea ligados às proteínas plasmáticas.
A albumina é o principal carreador dos
fármacos ácidos, enquanto a glicoproteína
ácida α1 liga-se aos fármacos básicos.
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Proteínas plasmáticas

A ligação inespecífica às outras proteínas

plasmáticas geralmente ocorre em uma
fração muito menor. Em geral essa ligação é
reversível, embora algumas vezes possam
ocorrer ligações covalentes dos fármacos
reativos, como os agentes alquilantes.
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Proteínas plasmáticas
Além da ligação dos fármacos às proteínas
carreadoras como a albumina, alguns
compostos podem ligar-se às proteínas que
funcionam como carreadoras de hormônios
específicos, por exemplo, a ligação do
estrogênio ou da testosterona à globulina de
ligação dos hormônios sexuais, ou a ligação do
hormônio da tireoide à globulina de ligação da
tiroxina.
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Proteínas plasmáticas

A fração de todo fármaco presente no plasma

ligado às proteínas é determinada pela
concentração do fármaco, pela afinidade e
pelo número dos locais de ligação do
fármaco.
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Ligação aos tecidos

LIGAÇÃO
AOS
TECIDOS
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Ligação aos tecidos

Alguns fármacos acumulam-se nos tecidos

em concentrações mais altas do que as
detectadas os líquidos extracelulares e no
sangue.
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Ligação aos tecidos

Por exemplo, durante o uso prolongado do

antimalárico quinacrina, a concentração do
fármaco no fígado pode ser milhares de
vezes maior do que o nível sanguíneo.
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Ligação aos tecidos

Essa acumulação pode ser atribuída ao

transporte ativo, ou mais comumente, à
ligação tecidual.
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Ligação aos tecidos

Em geral, a ligação tecidual dos fármacos

ocorre com os componentes celulares como
proteínas, fosfolipídeos ou proteínas
nucleares e geralmente é reversível.
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Ligação aos tecidos

Uma fração expressiva do fármaco no corpo

pode estar ligada dessa forma e funciona
como reservatório, que prolonga a ação do
fármaco nesse mesmo tecido ou em locais
distantes, depois do transporte pela
circulação sanguínea.
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Ligação aos tecidos

Essa ligação e acumulação teciduais também

podem causar efeitos tóxicos locais, como
ocorre depois da acumulação do antibiótico
aminoglicosídeo gentamicina nos rins e nos
sistema vestibular.
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Ligação aos tecidos

Muitos fármacos lipossolúveis são

armazenados por solubilização física na
gordura neutra.
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Ligação aos tecidos

Nos indivíduos obesos, o teor de gordura

corporal pode chegar a 50%, e nas pessoas
magras a gordura constitui cerca de 10% do
peso corporal, por esta razão, o tecido
adiposo pode funcionar como reservatório
para os fármacos lipossolúveis.
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Ligação aos tecidos

Por exemplo, até 70% do tiopental (um

barbitúrico altamente lipossolúvel) podem
estar presentes na gordura corporal, cerca
de 3 horas depois da administração, quando
as concentrações plasmáticas são
inexpressivas e não há efeitos anestésico
detectáveis.
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Ligação aos tecidos

O tecido adiposo é um reservatório muito

estável, porque sua irrigação sanguínea é
relativamente escassa.
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Ligação aos tecidos

Entretanto, entre os fármacos altamente

lipossolúveis (alguns betabloqueadores), o
grau lipofílico não prevê sua distribuição
nos indivíduos obesos.
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Ossos

OSSOS
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Ossos

Os antibióticos do grupo da tetraciclina e os

metais pesados podem acumular-se nos
ossos por ação à superfície dos cristais
ósseos e por incorporação final à sua
estrutura cristalina.
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Ossos

Os ossos podem tornar-se reservatórios para

a liberação lenta de agentes tóxicos como
chumbo ou rádio para o sangue; por essa
razão, os efeitos desses tóxicos podem
persistir por muito tempo depois de cessada
a exposição.
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Ossos

A destruição local da medula óssea também

pode reduzir o fluxo sanguíneo e prolongar
o efeito de reservatório, porque o agente
tóxico fica isolado da circulação; isto pode
agravar ainda mais a destruição local direta
dos ossos.
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Ossos

O resultado é um círculo vicioso, pelo qual

tanto maior for a exposição ao agente
tóxico, menor será sua taxa de eliminação.
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Ossos

A adsorção do fármaco à superfície do cristal

ósseo e sua incorporação à estrutura
cristalina são vantagens terapêuticas nos
pacientes com osteoporose.
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Ossos

Os fosfatos como o etiodronato de sódio

ligam-se firmemente aos cristais de
hidroxiapatita da matriz óssea mineralizada.
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Ossos

Contudo, ao contrário dos fosfonatos

naturais, o etiodronato é resistente à
degradação pelas pirofosfatases e, desta
forma estabiliza a matriz óssea.
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Redistribuição

REDISTRIBUIÇÃO
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Redistribuição

A cessação do efeito farmacológico depois da

interrupção do uso de um fármaco em geral
ocorre metabolismo e excreção, mas
também pode ser causada pela
redistribuição do fármaco do seu local de
ação para outros tecidos ou locais.
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Redistribuição

A redistribuição é um fator importante para a

cessação do efeito farmacológico,
principalmente quando um composto
altamente lipossolúvel que atua no cérebro
ou sistema cardiovascular for administrado
rapidamente por injeção intravenosa ou
inalação.
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Redistribuição

Um exemplo é a utilização do anestésico

intravenoso tiopental, um fármaco altamente
lipossolúvel.
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Redistribuição

Como o fluxo sanguíneo cerebral é muito

grande, o fármaco atinge sua concentração
máxima no cérebro no decorrer de 1 minuto
após a injeção intravenosa.
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Redistribuição

Depois da injeção, a concentração plasmática

diminui à medida que o tiopental difunde-se
para outros tecidos como, por exemplo, os
músculos.
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Redistribuição

A concentração do fármaco no cérebro

mantém-se proporcional ao nível
plasmático, porque há pouca ligação do
tiopental aos componentes cerebrais.
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Redistribuição

Portanto, nesse exemplo o início e o término

da anestesia são rápidos.

Ambos são diretamente relacionados com a

concentração do fármaco no cérebro.
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SNC E líquor

A distribuição dos fármacos no sangue para o

SNC tem características peculiares.
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SNC E líquor

Uma das razões para isso é que as células

endoteliais dos capilares cerebrais tem
junções de oclusão contínuas; por essa
razão, a penetração do fármaco no cérebro
depende do transporte transcelular, uma vez
da transferência paracelular.
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SNC E líquor

As características peculiares das células

endoteliais dos capilares cerebrais e das
células gliais pericapilares constituem a
barreira hematencefálica.
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SNC E líquor

Assim, o cérebro é inacessível para a maioria

dos fármacos, incluido muitos
antineoplásicos e alguns antibióticos como
os aminoglicosídeos, cuja lipossolubilidade
é insuficiente para permitir sua passagem
pela barreira hematencefálica.
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SNC E líquor
Entretanto a inflamação pode romper a
integridade dessa barreira, permitindo a
entrada no cérebro de substâncias que
normalmente não a atravessam;
consequentemente, a penicilina pode ser dada
pela via intravenosa (no lugar da via intratecal)
para o tratamento da meningite bacteriana
(que é acompanhada de intensa inflamação).
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SNC E líquor

No plexo coróide, existe uma barreira

semelhante entre o sangue e o líquido
cerebrospinal, com exceção de que as
células epiteliais é que estão ligadas por
junções de oclusão, em vez das células
endoteliais.
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SNC E líquor

Por essa razão, a lipossolubilidade das formas

não ionizada e livre de um fármaco é um
determinante importante da sua captação
pelo cérebro; quanto mais lipofílica for a
substância, maior a probabilidade de que
atravesse a barreira hematencefálica.
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SNC E líquor
Em geral, esse aspecto é levado em
consideração na elaboração de fármacos,
visando alterar sua distribuição no cérebro:
por exemplo, os chamados anti-histamínicos
de segunda geração como a loratadina
atingem concentrações cerebrais muito
menores do que fármacos como a
difenidramina e, por esta razão, não causam
efeitos sedativos.
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SNC E líquor

Os fármacos também podem penetrar no SNC

por transportadores de captação específica,
que normalmente estão envolvidos no
transporte de nutrientes e compostos
endógenos do sangue para o cérebro e LCS.
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Transferência placentária dos fármacos

TRANSFERÊNCIA
PLACENTÁRIA DOS
FÁRMACOS
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Transferência placentária dos fármacos

A transferência dos fármacos pela placenta

tem importância fundamental, porque alguns
compostos podem causar anomalias no
desenvolvimento do feto.
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Transferência placentária dos fármacos

Os fármacos administrados pouco antes do

parto, como ocorre frequentemente com os
agentes tocolíticos usados para postergar o
parto prematuro, também pode produzir
efeitos adversos no recém-nascido.
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Transferência placentária dos fármacos

A lipossolubilidade, a extensão da ligação

plasmática e o grau de ionização dos ácidos
e das bases fracas são determinantes gerais
importantes da transferência dos fármacos
pela placenta.
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Transferência placentária dos fármacos

Entretanto, o conceito que a placenta é uma

barreira absolutamente eficaz para os
fármacos é totalmente incorreto. Até certo
ponto o feto fica exposto a todos os
fármacos utilizados pela mãe.
Por Hoje é Só...