TUTORIA 4

Objetivo 1: Diferenciar Meia-Vída e seus tipos de Vida Média.

MEIA-VIDA;

Golan
 A meia-vida de eliminação de um fármaco é definida como o tempo durante o qual a concentração do fármaco no plasma
diminui para a metade de seu valor original. O conhecimento da meia-vida de eliminação de um fármaco permite ao médico
calcular a frequência de doses necessária para manter a concentração plasmática do fármaco dentro da faixa terapêutica.
 Como os fármacos são, em sua maioria, eliminados de acordo com a cinética de primeira ordem, o corpo frequentemente
pode ser considerado como um único compartimento, com um volume equivalente ao volume de distribuição. Nesse modelo,
a meia-vida (t1/2) de eliminação depende apenas do volume de distribuição e da depuração do fármaco. Todos os fatores
anteriormente delineados, que afetam o volume de distribuição e a depuração de um fármaco, também afetam a meia-vida
desse fármaco.
 Uma diminuição na depuração ou um aumento no volume de distribuição de um fármaco tendem a prolongar a meia-vida de
eliminação e, portanto, a potencializar o efeito do fármaco sobre o órgão-alvo. A meia-vida deve ser cuidadosamente
considerada no planejamento de qualquer esquema posológico, visto que os efeitos de um fármaco com meia-vida longa
podem durar vários dias.
Goodman
 é o tempo necessário para que a concentração plasmática seja reduzida em 50%

 Embora possa não ser propriamente um bom indicador da eliminação dos fármacos do organismo (o desaparecimento do
fármaco pode ser decorrente da formação de metabólitos indetectáveis, que produzem efeitos terapêuticos ou adversos), a
meia-vida fornece um valor aproximado do tempo necessário para chegar ao estado de equilíbrio após um esquema
posológico ter sido iniciado ou modificado e um meio de estimar o intervalo apropriado entre as doses.

Fatores que alteram a meia vida

 É preciso considerar as alterações fisiológicas e patológicas do volume de distribuição para determinar a dose apropriada de
um fármaco, bem como o intervalo entre as doses:
 Com o processo de envelhecimento, a massa muscular
esquelética diminui, o que pode diminuir o volume de
distribuição.
 Um indivíduo obeso apresenta um aumento na capacidade
de captação de um fármaco pelo tecido adiposo, e, para um
fármaco que se distribui na gordura, pode ser necessário
administrar uma dose mais alta para alcançar níveis
plasmáticos terapêuticos do fármaco.
 Se a dose de um fármaco for baseada no peso corporal,
porém o compartimento de tecido adiposo não capta esse
fármaco, podem ser alcançados níveis potencialmente
tóxicos numa pessoa obesa.
 Os processos fisiológicos e patológicos também podem afetar a
depuração dos fármacos:
 As enzimas do citocromo P450 responsáveis pelo
metabolismo dos fármacos no fígado podem ser induzidas,
aumentando a taxa de inativação dos fármacos, ou inibidas,
diminuindo a taxa de inativação.
 A falência de um órgão, como a insuficiência hepática pode
alterar a função das enzimas hepáticas e também diminuir a
excreção biliar. A redução do débito cardíaco diminui a
quantidade de sangue que alcança os órgãos de depuração.
A insuficiência renal diminui a excreção dos fármacos,
devido à redução da filtração e secreção de fármacos nos
túbulos renais.
 Se ocorre queda na depuração de fármacos, a meia-vida deve aumentar nas doenças que não alteram o volume de
distribuição.
DEPURAÇÃO

 A taxa de eliminação de um fármaco do corpo em relação à concentração plasmática do fármaco.  é a taxa à qual o plasma
teria que ser depurado do fármaco para justificar a cinética da mudança observada na quantidade total do fármaco no corpo,
partindo do princípio de que todo o fármaco no corpo está presente na mesma concentração que a do plasma.
 A depuração de um fármaco é o parâmetro farmacocinético que limita mais significativamente o tempo de ação do fármaco
em seus alvos moleculares, celulares e orgânicos.
 Apesar de o metabolismo e a excreção serem processos fisiológicos distintos, o parâmetro farmacológico final é equivalente
— uma redução dos níveis circulantes do fármaco ativo.

VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO

 Representa o volume de líquido necessário para conter a quantidade total do fármaco absorvido no corpo, numa concentração
uniforme equivalente à do plasma no estado de equilíbrio dinâmico.
 O volume de distribuição é relativamente baixo para fármacos que são principalmente retidos no compartimento vascular e
relativamente alto para aqueles que sofrem ampla distribuição no músculo, tecido adiposo e outros compartimentos não-
vasculares.

Objetivo 2: Caracterizar Biodisponibilidade e suas variações.

Conceito de Biodisponibilidade:

Katzung: biodisponibilidade é definida como a fração do fármaco inalterado que alcança a circulação sistêmica logo depois da
administração por qualquer via. Nos fármacos administrados por via intravenosa a biodisponibilidade é 100%, mas no caso de um
fármaco administrado por via oral, a biodisponibilidade é menor que 100% pela absorção incompleta pela parede intestinal e
eliminação na primeira passagem pelo fígado.

Goodman: biodisponibilidade de um fármaco é a fração que chega à circulação sistêmica dependente não apenas da dose
administrada, mas também da fração da dose absorvida que escapa de qualquer eliminação de primeira passagem.

Golan: biodisponibilidade do fármaco (também conhecida como fração absorvida), baseia-se no fato importante de que a maioria
dos fármacos alcança seus locais de ação moleculares e celulares diretamente a partir da circulação sistêmica.

Rang & Dale: biodisponibilidade é usado para indicar a

fração (F) de uma dose oral que chega à circulação sistêmica
na forma de fármaco intacto, levando em consideração tanto
a absorção quanto a degradação metabólica local.

 Tipo de Biodisponibilidade

 Biodisponibilidade Sistêmica – se refere à entrada da

droga na circulação sistêmica.

 Biodisponibilidade Bifásica – indica a chegada da

droga no seu local de ação.

 Biodisponibilidade Pré-Absortiva – a droga é aplicada

para provocar efeitos localizados.

Variações na Biodisponibilidade

A biodisponibilidade não é uma característica apenas dos

fármacos: variações na atividade enzimática da parede
intestinal ou do fígado, no pH gástrico ou na motilidade
intestinal também a afetam. Por isso, não se pode falar estritamente em biodisponibilidade de uma determinada preparação, mas
apenas daquela preparação para certo indivíduo em uma ocasião específica.

Forma farmacêutica

 A biodisponibilidade não se relaciona apenas com as moléculas farmacologicamente ativas, mas também, e muito
especialmente, com as formas farmacêuticas (comprimidos, cápsulas, soluções, xaropes etc.) usadas terapeuticamente e que
encerram as drogas ativas.

Taxa de absorção:
 Se o fármaco for absorvido rapidamente (p. ex., depois de uma dose administrada por injeção intravenosa rápida) e tiver
volume "central" pequeno, sua concentração inicial será alta. Em seguida, a concentração diminuirá à medida que o fármaco
for distribuído no seu volume ''final" (maior).
 Se o mesmo fármaco for absorvido mais lentamente (p. ex., infusão lenta), uma quantidade expressiva do fármaco será
distribuída enquanto estiver sendo administrado e as concentrações de pico serão mais baixas e ocorrerão mais tardiamente.
As preparações orais de liberação controlada são projetadas para assegurar taxas lentas e constantes de absorção.

Extensão da Absorção:

 Um fármaco ode ser absorvido incompletamente, sobretudo pela falta de absorção do intestino, principalmente para fármacos
muito hidrofílicos ou
lipofílicos, causando baixa
biodisponibilidade. Se for
muito hidrofílico há
dificuldade de atravessar a
membrana lipídica, mas se for
lipofílico demais não é solúvel
para cruzar a camada de água
adjacente à célula.
 Fármacos também podem não
ser absorvidos por uma
glicoproteína-P inversa, que
transporta a molécula de volta
para o lúmen. A inibição da
glicoproteína-P, por suco de
pomelo ou toranja pode causar
um aumento substancial da
absorção do fármaco.

Farmacocinética Não-Linear

 Em farmacocinética, a não linearidade (i. e., alterações nos parâmetros como depuração, volume de distribuição e meia-vida
em função da dose ou da concentração do fármaco) geralmente decorre da saturação da ligação proteica, do metabolismo
hepático ou do transporte renal ativo do fármaco.

Ligação proteica saturável

 Para um fármaco metabolizado pelo fígado com uma relação baixa entre depuração intrínseca e extração, a saturação da
ligação às proteínas plasmáticas aumentará o volume de distribuição e a depuração do fármaco da circulação sistêmica,
proporcionalmente ao aumento das concentrações do fármaco; desse
modo, a meia-vida pode permanecer constante

Eliminação saturável

 A saturação da ligação proteica aumenta a depuração do fármaco da

circulação sistêmica, porque este parâmetro é ampliado à medida que as
concentrações do fármaco sobem, enquanto a saturação do metabolismo
ou transporte pode reduzir a depuração do fármaco da circulação
sistêmica. Quando ambas condições ocorrerem simultaneamente, podem
praticamente cancelar os efeitos uma da outra e, surpreendentemente, o
resultado pode ser uma cinética linear.
 A alteração da frequência das doses de um fármaco de metabolismo não
linear é difícil e imprevisível, porque o estado de equilíbrio resultante é
atingido mais lentamente e, o mais importante, o efeito é desproporcional
à alteração da frequência das doses.
Obs: CEM = concentração eficaz mínima.

Eliminação de primeira passagem

 O fármaco que sofre passagem e metabolismo hepático apresenta redução em sua biodisponibilidade.

VIDA MÉDIA
 Exprime a duração média da concentração e não sua meia vida.
Objetivo 3: Descrever Janela Terapêutica, Doe Terapêutica, Dose de Ataque, Dose de Manutenção.
 Depois da administração de uma dose do fármaco, em geral, seus efeitos mostram um padrão característico ao longo do
tempo. O início do efeito é precedido por um período de defasagem, após o qual a intensidade do efeito atinge o pico e
diminui em seguida; se não for administrada outra dose, o efeito acabará por desaparecer, à medida que o fármaco for sendo
eliminado.

Janela Terapêutica:

 a intensidade do efeito de um fármaco está relacionada com sua concentração acima do nível eficaz mínimo, enquanto a
duração do seu efeito reflete o intervalo durante o qual a concentração do fármaco permanece acima deste nível. Em geral,
essas considerações aplicam-se aos efeitos desejados e indesejáveis (adversos) dos fármacos e, por esta razão, existe uma
janela terapêutica que reflete a variação das concentrações capazes de assegurar a eficácia do produto sem os efeitos
tóxicos inaceitáveis.
 após a administração de várias doses durante um tratamento prolongado e determinam a quantidade e frequência do uso do
fármaco para obter o efeito terapêutico ideal. Em geral, o limite inferior da faixa terapêutica do fármaco parece ser
praticamente igual à concentração do fármaco que produz cerca da metade do maior efeito terapêutico possível, enquanto o
limite superior é aquele no qual não mais do que 5-10% dos pacientes desenvolvem efeito tóxico.
 Evidentemente, esses valores podem sofrer variações significativas e alguns pacientes podem ser muito beneficiados por
concentrações do fármaco acima da variação terapêutica, enquanto outros podem produzir efeitos tóxicos significativos com
níveis muito mais baixos.

Dose Terapêutica:
 Os princípios básicos de farmacocinética — absorção, distribuição, metabolismo e excreção — influenciam, cada um deles, o
planejamento de um esquema posológico ótimo de um fármaco.
1. A absorção determina a via ou vias potenciais de administração e ajuda a definir a dose ideal do fármaco. Em geral,
um fármaco que sofre acentuada absorção — evidenciada pela sua alta biodisponibilidade — necessita de uma dose
mais baixa do que um fármaco pouco absorvido. Todavia, é importante assinalar que o determinante mais importante
da dose de um fármaco é a potência desse fármaco. A potência (EC50) de um fármaco refere-se à concentração em
que o fármaco produz 50% de sua resposta máxima.
2. Em contrapartida, um fármaco de alta distribuição — evidenciada por um grande volume de distribuição — necessita
de uma dose mais alta.
3. A taxa de eliminação de um fármaco influencia a sua meia-vida e, portanto, determina a frequência de doses
necessária para manter níveis plasmáticos terapêuticos do fármaco.
 Em geral, a dosagem terapêutica de um fármaco procura manter a concentração plasmática máxima do fármaco abaixo da
concentração tóxica e a concentração mínima (mais baixa) do fármaco acima de seu nível minimamente efetivo.
 Isso pode ser obtido de modo mais eficiente através de liberação contínua do fármaco por via intravenosa (infusão contínua),
via subcutânea (bomba contínua ou implante), oral (comprimidos de liberação prolongada) e outras vias de administração.
 Todavia, em muitos casos, o esquema posológico também deve levar
em consideração a conveniência do paciente.  Podem-se administrar
doses pequenas e frequentes (habitualmente por via oral) para obter
uma variação mínima na concentração plasmática do fármaco no
estado de equilíbrio dinâmico, porém essa estratégia sujeita o paciente
à inconveniência de uma administração frequente do fármaco. As
doses administradas com menos frequência exigem o uso de doses
mais altas e resultam em maiores flutuações nos níveis máximo e
mínimo do fármaco; esse tipo de esquema é mais conveniente para o
paciente, mas também tem mais tendência a causar problemas, devido
a níveis excessivos (tóxicos) ou insuficientes (subterapêuticos) do
fármaco.
 Tipicamente, os esquemas posológicos ótimos mantêm a concentração
plasmática do fármaco no estado de equilíbrio dinâmico dentro da
janela terapêutica desse fármaco.
 Como o estado de equilíbrio dinâmico é alcançado quando a taxa de aporte do fármaco é igual à sua eliminação, a
concentração do fármaco no estado de equilíbrio dinâmico é afetada pela sua biodisponibilidade, depuração, dose e intervalo
entre as doses (frequência de administração): (C = concentração plasmática do fármaco)
 Imediatamente após iniciar uma terapia farmacológica, a taxa de entrada do fármaco no corpo (kinterna) é muito maior do
que a sua taxa de eliminação (kexterna); em conseqüência, a concentração do fármaco no sangue aumenta.
 À medida que a concentração plasmática do fármaco aumenta, a sua taxa de eliminação também aumenta, porém essa taxa é
proporcional à concentração plasmática do fármaco.
 O estado de equilíbrio dinâmico é alcançado quando as duas taxas (kinterna e kexterna) tornam-se iguais. Como kinterna é
uma constante, a abordagem para o estado de equilíbrio dinâmico é governada pela kexterna, a taxa combinada de todos os
mecanismos de depuração de fármacos. (kexterna também pode ser denominada ke, isto é, a taxa combinada de eliminação de
fármacos.)
 Na maioria dos esquemas posológicos, os níveis de fármacos acumulam-se depois de cada dose sucessiva, e o estado de
equilíbrio dinâmico só é alcançado quando a quantidade de fármaco que entra no sistema é igual à quantidade que está sendo
removida desse sistema.
 Em nível clínico, é preciso lembrar desse princípio quando se modifica o esquema posológico, visto que devem ocorrer pelo
menos quatro a cinco meias-vidas de eliminação para que seja alcançado o novo estado de equilíbrio dinâmico.
 A concentração plasmática no estado de equilíbrio dinâmico também pode ser alterada pela adição de outro fármaco ao
esquema farmacológico de um paciente.

Dose de Ataque (Dose de Impregnação para o Goodman)

 A dose de impregnação é uma ou várias doses que podem ser administradas no início do tratamento, com o objetivo de atingir
rapidamente a concentração desejada. A dose de impregnação pode ser desejável se o tempo necessário para atingir o estado
de equilíbrio com a administração do fármaco a uma taxa constante (4 meias-vidas de eliminação) for relativamente longo
para as demandas de tempo impostas pelo distúrbio que está sendo tratado. Por exemplo, a meia-vida da lidocaína geralmente
é de 1-2 h. Evidentemente, as arritmias que ocorrem após o infarto do miocárdio podem levar à morte e não se pode esperar
4-8 h até atingir uma concentração terapêutica de lidocaína por infusão do fármaco na taxa necessária para conseguir este
nível.
 Se a dose administrada do fármaco não levar em consideração esse volume de distribuição, considerando apenas o volume
sanguíneo, os níveis terapêuticos do fármaco não serão alcançados rapidamente. Com frequência, são administradas doses
iniciais (de ataque) de um fármaco para compensar sua distribuição nos tecidos. Essas doses podem ser muito mais altas do
que as necessárias se o fármaco fosse retido no compartimento intravascular. As doses de ataque podem ser utilizadas para
obter níveis terapêuticos do fármaco (isto é, níveis na concentração desejada no estado de equilíbrio dinâmico) com apenas
uma ou duas doses do fármaco.
 Após a administração de um fármaco por qualquer via, a concentração plasmática do fármaco aumenta inicialmente. A seguir,
a distribuição do fármaco do compartimento vascular (sangüíneo) para os tecidos corporais resulta em diminuição da
concentração sérica desse fármaco.
 A taxa e a extensão dessa redução são significativas para fármacos com altos volumes de distribuição. Se a dose administrada
do fármaco não levar em consideração esse volume de distribuição, considerando apenas o volume sangüíneo, os níveis
terapêuticos do fármaco não serão alcançados rapidamente.
 Com freqüência, são administradas doses iniciais (de ataque) de um fármaco para compensar sua distribuição nos tecidos.
Essas doses podem ser muito mais altas do que as necessárias se o fármaco fosse retido no compartimento intravascular.
 As doses de ataque podem ser utilizadas para obter níveis terapêuticos do fármaco (isto é, níveis na concentração desejada no
estado de equilíbrio dinâmico) com apenas uma ou duas doses do fármaco. (C é a concentração plasmática no estado de
equilíbrio dinâmico desejada do fármaco).
 Na ausência de uma dose de ataque, são necessárias quatro a cinco meias-vidas de eliminação para que um fármaco atinja um
equilíbrio entre a sua distribuição tecidual e a concentração plasmática.  O uso de uma dose de ataque contorna esse
processo, visto que proporciona uma quantidade suficiente do fármaco para atingir concentrações apropriadas (terapêuticas)
do fármaco no sangue e nos tecidos depois da administração de apenas uma ou duas doses.

 A administração da dose de impregnação também traz desvantagens significativas. Em primeiro lugar, um indivíduo
excessivamente sensível pode ser exposto de modo repentino a uma concentração tóxica do fármaco. Além disso, se o
fármaco usado tiver meia-vida longa, será necessário algum tempo para que a concentração diminua, caso o nível atingido
seja excessivo.
 As doses de impregnação tendem a ser grandes e, em geral, são administradas por via parenteral em injeção rápida; isto pode
ser particularmente tóxico, se os efeitos ocorrerem devido às ações do fármaco nos locais que entram rapidamente em
equilíbrio plasmático.
 Geralmente é aconselhável dividir a dose de impregnação em doses fracionadas menores, administradas ao longo de um
intervalo determinado. Como alternativa, a dose de impregnação
deve ser administrada por infusão intravenosa contínua.

Dose de Manutenção:
 Uma vez alcançada a concentração plasmática do fármaco no
estado de equilíbrio dinâmico, e uma vez estabelecido um equilíbrio
 entre as concentrações do fármaco nos tecidos e no plasma, as doses subseqüentes só precisam repor a quantidade de fármaco
que é perdida através do metabolismo e da excreção.
 A dose de manutenção de um fármaco depende de sua depuração, de acordo com o princípio de que a taxa de entrada = taxa
de saída no estado de equilíbrio dinâmico.
 A administração de uma dose maior do que a dose de manutenção calculada deverá fornecer um aporte do fármaco maior do
que a sua depuração, podendo ocorrer acúmulo nos tecidos até atingir níveis tóxicos.
 Na maioria das situações clínicas, os fármacos são administrados por uma série de doses repetidas ou infusão contínua para
manter a concentração de equilíbrio do fármaco. O cálculo da dose de manutenção apropriada é um dos objetivos do
tratamento. Para manter a concentração de equilíbrio almejada ou escolhida, a frequência de administração é ajustada de
modo que a taxa de fornecimento seja igual à de eliminação. Ou seja, a Velocidade de Administração deve ser igual à
Velocidade de Eliminação.
 A concentração
em estado de
equilíbrio obtida
por infusão
contínua, ou a
concentração
média após
dosagem
intermitente
depende apenas
da depuração.

Objetivo 4: Diferenciar Biodisponibilidade de Bioequivalência.

BIOEQUIVALÊNCIA:

 Os produtos farmacológicos são considerados equivalentes farmacêuticos se tiverem os mesmos ingredientes ativos e forem
idênticos em potência ou concentração, apresentação e via de administração. Em termos farmacêuticos, dois fármacos
equivalentes são considerados bioequivalentes quando as taxas e amplitudes da biodisponibilidade do ingrediente ativo em
dois produtos não forem significativamente diferentes sob condições experimentais adequadas.
 Quando foi introduzida inicialmente, a preparação genérica não era bioequivalente porque o fabricante do genérico não
conseguia reproduzir o processo usado pelo detentor da fórmula para micronizar o fármaco a absorção inicial. Diferenças na
conformação dos cristais, no diâmetro das partículas ou em outras características físicas do fármaco, que não são controladas
com rigor na formulação e produção, afetam a desintegração da preparação e a dissolução do fármaco e, por esta razão,
alteram a taxa e a amplitude de absorção do princípio ativo.
 Nenhum estudo clínico prospectivo demonstrou que um fármaco genérico aprovado pelo FDA produz efeitos terapêuticos
significativamente diferentes, mesmo quando foram investigados os relatos informais de não equivalência publicados.

Biodisponibilidade: conceito nos objetivos anteriores.

INTOXICAÇÃO POR LÍTIO

 Em concentrações terapêuticas, o lítio penetra nas células através dos canais de Na+. Como o lítio pode imitar outros cátions monovalentes
pequenos, possui o potencial de afetar quaisquer proteínas e transportadores que necessitam de co-fatores de cátions específicos.O lítio em
concentrações de 1-1 O mEq/L inibe a liberação de norepinefrina e dopamina dependente do Ca2+ e provocada pela despolarização.
 O lítio é absorvido rápida e quase completamente pelo trato gastrintestinal. A absorção é concluída em cerca de 8 h e as concentrações
plasmáticas máximas ocorrem cerca de 2-4 h depois de uma dose oral.
 As preparações de liberação lenta do carbonato de lítio reduzem os picos imediatos nas concentrações plasmáticas e, até certo ponto, podem
reduzir os efeitos adversos GI locais, mas os níveis mínimos aumentados podem aumentar o risco e a extensão de diabetes insipido
nefrogênico
 O Li+ é distribuído no líquido extracelular e depois se acumula gradativamente em diversos tecidos, mas não se liga em quantidades
significativas às proteínas plasmáticas. O gradiente de concentração através das membranas plasmáticas é muito menor que os gradientes do
Na+ e K+.
 O volume final de distribuição (0,7-0,9 L/kg) aproxima-se do valor determinado para a água corporal total sendo menor que o de agentes
que são lipofilicos e ligam-se às proteínas.
 A passagem pela barreira hematencefálica é lenta e, quando se atinge o estado de equilíbrio, a concentração do Li+ no líquido cerebrospinal
e nos tecidos cerebrais corresponde a 40-50% das concentrações plasmáticas.
 Depois da administração de uma única dose de Li+, cerca de 95% são eliminados na urina. Entre um e dois terços da dose são eliminados
ao longo da fase inicial de excreção de 6-12 h, seguida da excreção lenta durante 10-14 dias.
 A meia-vida de eliminação média é de 20-24 h, eliminando a necessidade de várias dosagens diárias.
 A dosagem 1 vez/dia não apenas melhora a adesão como também está associada a uma redução da poliúria. Com a administração repetida, a
excreção do Li+ aumenta durante os primeiros 5-6 dias, até que se atinja um estado de equilíbrio após +/- cinco meias-vidas.
 Quando o tratamento com Li+ é interrompido, há uma fase rápida de excreção renal seguida de outra fase lenta de 10-14 dias. Como 80%
do Li+ filtrado são reabsorvidos pelos túbulos renais proximais, a depuração renal desse fármaco é de cerca de 20%
 O Li+ compete com o Na+ para reabsorção, e a retenção de Li+ pode ser aumentada pela perda de Na+ relacionada ao uso de diurético ou
doenças febris, diarreicas ou outras doenças GI. A transpiração profusa leva a secreção preferencial do Li+, em comparação com o Na+; no
entanto, a repleção de sudorese excessiva com uso livre de água sem eletrólitos pode causar hiponatremia e promover a retenção do Li+. Os
diuréticos tiazidicos depletam Na+ e podem provocar reduções significativas na depuração de Li+ que resulta em níveis tóxicos.
 Menos de 1% da dose ingerida de Li+ é eliminado do organismo pelas fezes e 4-5% são secretados no suor. O Li+ é secretado na saliva em
concentrações cerca de duas vezes maiores que a concentração plasmática, mas seu nível nas lágrimas é praticamente igual à concentração
no plasma
 A hiponatremia ou a administração de agentes antiinflamatórios não-esteróides (AINE) pode levar a uma reabsorção aumentada de lítio no
túbulo proximal e elevação das concentrações plasmáticas de lítio para níveis tóxicos.
 A ocorrência de efeitos tóxicos está relacionada com a concentração sérica do Li+ e com sua taxa de elevação depois da administração. A
intoxicação aguda caracteriza-se por vômitos, diarreia profusa, tremor grosseiro, ataxia, coma e convulsões. Os sinais e sintomas da
toxicidade mais branda são mais prováveis durante o pico absortivo do Li+ e incluem náuseas e vômitos, dor abdominal, diarreia, sedação e
tremor fino. Em alguns casos, os déficits neurológicos cognitivos e motores podem ser irreversíveis, sendo que o tremor cerebelar
persistente é o mais comum. Outros efeitos tóxicos são arritmias cardíacas, hipotensão e albuminúria
 Tratamento  É importante ter o cuidado de assegurar que o paciente não tenha depleção de Na+ e água. A diálise é o método mais eficaz
para remover o Li+ do corpo e é necessária nos casos de intoxicação grave.