Os princípios da

farmacologia/farmaco
cinética

Professora: Ana Cristina Novais

• Todos
os fármacos devem satisfazer exigências
mínimas para ter efetividade clínica.
• Um fármaco, para ser bem-sucedido, precisa
atravessar as barreiras fisiológicas no corpo a
fim de limitar o acesso das substâncias
estranhas.
•Aabsorção dos fármacos pode ocorrer por meio de
vários mecanismos desenvolvidos para explorar ou
romper essas barreiras.
• Uma vez absorvido, o fármaco utiliza sistemas de
distribuição dentro do organismo, como os vasos
sanguíneos e linfáticos, para alcançar seu órgão-
alvo em concentração apropriada.
•A capacidade do fármaco de ter acesso a seu alvo
também é limitada por diversos processos que
ocorrem no paciente.
• Estes são amplamente divididos em duas
categorias:
•o metabolismo, em que o organismo inativa o
fármaco mediante degradação enzimática
(primariamente no fígado), e
•a excreção, em que o fármaco é eliminado do corpo
(principalmente pelos rins e pelo fígado, bem como
pelas fezes).
• Barreiras fisiológicas
• Um fármaco precisa vencer certas barreiras físicas,
químicas e biológicas para alcançar seus locais de
ação moleculares e celulares.
• O revestimento epitelial do trato gastrintestinal e
de outras membranas mucosas é um tipo de
barreira; são também encontradas outras barreiras
após a penetração do fármaco no sangue e nos vasos
linfáticos.
•A maioria dos fármacos deve distribuir-se do sangue
para tecidos locais, processo que pode ser impedido
por determinadas estruturas, como a barreira
hematencefálica.
• Tipicamente, os fármacos abandonam o
compartimento intravascular pelas vênulas pós-
capilares, onde existem lacunas entre as células
endoteliais através das quais o fármaco pode passar.
•Adistribuição de um fármaco ocorre principalmente
por difusão passiva, cuja velocidade é afetada por
condições iônicas e celulares locais.
• Transporte através da membrana
•O centro hidrofóbico de uma membrana biológica
representa importante barreira para o transporte
dos fármacos.
• Pequenasmoléculas não polares, como os hormônios
esteroides, são capazes de difundir-se facilmente
através das membranas.
• Entretanto,a difusão passiva é ineficaz para o
transporte de muitos fármacos e moléculas grandes
e polares.
• Algumas proteínas transmembrana pertencentes à
superfamília do carreador humano ligado a solutos
– a qual inclui 43 famílias de proteínas, como as do
transportador de ânions orgânicos
•e do transportador de cátions orgânicos (OCT,
organic cation transporter) – possibilitam o
transporte de fármacos e moléculas polares através
da membrana.
• Determinadas proteínas carreadoras
transmembrana podem ser específicas para um
fármaco e moléculas endógenas relacionadas;
• Após ligação do fármaco à superfície extracelular da
proteína, esta sofre mudança em sua conformação,
que pode não depender de energia (difusão
facilitada) ou exigir a entrada desta (transporte
ativo).
• Essamudança de conformação torna possível ao
fármaco ligado acessar o interior da célula, onde sua
molécula é liberada da proteína.
• De modo alternativo, alguns fármacos ligam-se a
receptores específicos da superfície celular e
deflagram um processo denominado endocitose, em
que a membrana celular envolve a molécula para
formar uma vesícula, a partir da qual o fármaco é
subsequentemente liberado no interior da célula.
• Difusão através da membrana
• Na ausência de outros fatores, um fármaco
penetrará em uma célula até que as concentrações
intra e extracelular dele sejam iguais.
• A velocidade de difusão depende do gradiente de
concentração do fármaco através da membrana e da
espessura, área e permeabilidade desta.
• Porexemplo, a concentração maior do fármaco fora
da célula normalmente tende a favorecer sua
entrada efetiva nela; porém, se tanto o interior da
célula quanto o fármaco tiverem cargas negativas, é
possível que essa entrada seja impedida.
• Ao contrário, uma célula cujo interior tem carga
negativa pode favorecer a entrada de um fármaco
de carga positiva.
• No estômago, a forma protônica do fármaco (HA)
encontra-se em uma concentração 1.000 vezes maior
do que a forma ionizada (A – ), e 99,9% do fármaco
está na forma neutra. Inversamente, no plasma,
cujo pH é 7,4, mais de 99,9% do fármaco está em
forma ionizada
• Sistema nervoso central
•O sistema nervoso central (SNC) representa um
desafio especial para a terapia farmacológica. Ao
contrário da maioria das outras regiões anatômicas,
está particularmente bem isolado de substâncias
estranhas. A barreira hematencefálica utiliza
junções estreitas, especializadas em impedir a
difusão passiva da maioria dos fármacos da
circulação sistêmica para a circulação cerebral.
• Os fármacos destinados a atuar no SNC devem ser
suficientemente pequenos e hidrofóbicos para
atravessar com facilidade as membranas biológicas,
ou devem utilizar as proteínas de transporte
existentes na barreira hematencefálica para
penetrar nas estruturas centrais.
• Osfármacos hidrofílicos que não conseguem ligar-se
a proteínas de transporte facilitado ou ativo na
barreira hematencefálica são incapazes de penetrar
no SNC.
•É possível transpor a barreira hematencefálica
utilizando infusão intratecal do fármaco, em que
este é diretamente liberado no líquido
cefalorraquidiano (LCR).
• Embora essa abordagem possa ser empregada no
tratamento da meningite infecciosa ou
carcinomatosa, a via intratecal não é prática para
fármacos que precisam ser regularmente
administrados ao paciente
• Absorção
•O corpo humano apresenta obstáculos excepcionais
à invasão de microrganismos. O tegumento tem
uma camada externa queratinizada e defensinas no
epitélio.
• As membranas mucosas são protegidas por
depuração mucociliar na traqueia, secreção de
lisozima nos ductos lacrimais, secreção ácida no
estômago e básica no duodeno. Esses mecanismos
inespecíficos de defesa constituem barreiras para a
absorção de fármacos e podem limitar sua chegada
a certos órgãos-alvo.
•A biodisponibilidade, ou a fração do fármaco
administrado que alcança a circulação sistêmica,
dependerá da via de administração do fármaco, de
sua forma química e de certos fatores específicos do
paciente – como transportadores e enzimas
gastrintestinais e hepáticos.
• Essa definição de biodisponibilidade baseia-se no
fato importante de que a maioria dos fármacos
alcança seus sítios de ação moleculares e celulares
diretamente a partir da circulação sistêmica.
• Os fármacos de administração intravenosa são
injetados diretamente na circulação sistêmica; para
estes, a quantidade administrada equivale à
quantidade que alcança a circulação, e sua
biodisponibilidade é, por definição, igual a 1
• Em contrapartida, a absorção gastrintestinal
incompleta e o metabolismo hepático de “primeira
passagem” tipicamente fazem com que a
biodisponibilidade de um fármaco de administração
oral seja menor que 1
• Enteral

•A administração enteral por via oral constitui a

mais simples das vias de administração de
fármacos. Porém, expõe o fármaco a ambientes
ácido (estômago) e básico (duodeno) rigorosos,
passíveis de limitar sua absorção
• Essa via oferece muitas vantagens ao paciente:
possibilita fácil e conveniente autoadministração de
fármacos orais, e a deglutição tem menos tendência
do que outros métodos a causar infecções sistêmicas
como complicação do tratamento
• Assubstâncias ingeridas (como os fármacos) devem,
em geral, atravessar a membrana celular tanto na
superfície apical quanto na basal, para alcançar o
sangue circulante.
•A eficiência desse processo é determinada pelo
tamanho e pelo caráter hidrofóbico do fármaco e,
algumas vezes, pela presença de carreadores por
intermédio dos quais o fármaco pode entrar e/ou
sair da célula.
• Em geral, os fármacos hidrofóbicos e neutros
atravessam as membranas celulares de modo mais
eficiente do que os fármacos hidrofílicos ou com
carga elétrica, a não ser que a membrana contenha
uma molécula carreadora que facilite a passagem
das substâncias hidrofílicas
• Após atravessar o epitélio gastrintestinal, os
fármacos são transportados pelo sistema porta até o
fígado antes de passar para a circulação sistêmica.
Enquanto a circulação porta protege o corpo dos
efeitos sistêmicos de toxinas ingeridas, entregando-
as ao fígado para destoxificação, esse sistema pode
complicar a liberação de fármacos.
• Todos os fármacos administrados por via oral estão
sujeitos ao metabolismo de primeira passagem no
fígado. Nesse processo, as enzimas hepáticas podem
inativar uma fração do fármaco ingerido.
• Qualquer fármaco que sofra metabolismo de
primeira passagem significativo precisa ser
administrado em quantidade suficiente para
assegurar a presença de uma concentração efetiva
na circulação sistêmica, a partir da qual possa
alcançar o órgão-alvo.
• Parenteral

•A administração parenteral, que consiste na

introdução direta de um fármaco na circulação
sistêmica, no líquido cefalorraquidiano, em tecido
vascularizado ou em outro espaço tecidual, supera
imediatamente as barreiras capazes de limitar a
eficiência dos fármacos administrados por via oral
•Aadministração subcutânea (SC) de um fármaco no
tecido adiposo pouco vascularizado resulta em início
de ação mais lento do que a injeção em espaços
intramusculares (IM) bem vascularizados.
•A administração parenteral pode envolver várias
desvantagens potenciais, incluindo maior risco de
infecção e necessidade de administração por um
profissional de saúde.
•A velocidade de início de ação dos fármacos
administrados por essa via é frequentemente
rápida, resultando em aumento potencial da
toxicidade quando esses fármacos são
administrados com muita rapidez ou em doses
incorretas
• Membrana mucosa
•A administração de fármacos através de
membranas mucosas pode proporcionar
potencialmente rápida absorção, baixa incidência de
infecção e conveniência na autoadministração, além
de evitar o ambiente gastrintestinal adverso e o
metabolismo de primeira passagem.
• Os epitélios sublingual, ocular, pulmonar, nasal,
retal, urinário e do trato reprodutor foram todos
utilizados para administração de fármacos em
gotas, comprimidos de rápida dissolução, aerossóis e
supositórios (entre outras formas farmacêuticas).
• Distribuição

•A distribuição de um fármaco ocorre primariamente

por meio do sistema circulatório, enquanto o
sistema linfático contribui com um componente
menor.
• Uma vez absorvido na circulação sistêmica, o
fármaco é então capaz de alcançar qualquer órgão-
alvo (com a possível exceção dos compartimentos
santuários, como o cérebro e os testículos).
• Exemplo, três fármacos com biodisponibilidade,
volume de distribuição e depuração idênticos são
administrados em doses exatamente iguais.
• Eles exibem diferentes taxas de absorção – o
fármaco A é absorvido rapidamente, o C tem
absorção lenta, enquanto a velocidade de absorção
do fármaco B situa-se entre as dos outros dois
fármacos.
•O fármaco A alcança o pico plasmático máximo,
visto que todo o fármaco é absorvido antes que
possa ocorrer eliminação significativa.
•O fármaco C é absorvido lentamente e nunca
alcança concentração plasmática elevada;
entretanto, persiste no plasma por mais tempo do
que os fármacos A ou B, visto que sua absorção
continua durante a fase de eliminação.
• Ligação às proteínas plasmáticas
•A capacidade do músculo e do tecido adiposo de se
ligarem a um fármaco aumenta a tendência desse
fármaco de difundir-se do sangue para
compartimentos não vasculares.
• Porém, essa tendência pode ser contrabalançada,
em certo grau, pela ligação do fármaco às proteínas
plasmáticas.
•A albumina, proteína plasmática mais abundante
(com concentração de cerca de 4 g/dℓ), é responsável
pela maioria das ligações dos fármacos.
•A coadministração de dois ou mais fármacos que se
ligam a elas pode resultar em uma concentração
plasmática da forma livre acima do esperado de um
ou de ambos os fármacos, quando competem entre si
pelos mesmos sítios de ligação nessas proteínas.
• Metabolismo

• Diversosórgãos têm a capacidade de metabolizar

em certo grau os fármacos, por meio de reações
enzimáticas.
• Assim,rins, trato gastrintestinal, pulmões, pele e
outros órgãos contribuem para o metabolismo de
fármacos sistêmicos.
• Porém, o fígado contém diversidade e quantidade de
enzimas metabólicas em larga escala, de modo que
a maior parte do metabolismo dos fármacos ocorre
nesse órgão.
•Acapacidade do fígado de modificar os fármacos
depende da quantidade de fármaco que penetra nos
hepatócitos. Fármacos altamente hidrofóbicos
podem penetrar de imediato nas células (inclusive
nos hepatócitos), e o fígado metaboliza
preferencialmente os hidrofóbicos.
• Excreção

• Os fármacos e seus metabólitos são, em sua

maioria, eliminados do corpo por excreção renal e
biliar.
• A excreção renal é o mecanismo mais comum de
eliminação de fármacos e baseia-se na natureza
hidrofílica de um fármaco ou seu metabólito.
• Apenas um número relativamente pequeno de
fármacos é excretado primariamente na bile ou
pelas vias respiratórias ou dérmicas.
• Muitosfármacos administrados oralmente sofrem
absorção incompleta pelo trato gastrintestinal
superior, e o fármaco residual é então eliminado por
excreção fecal.
• Bibliografia

• GOLAN, David E.; TASHJIAN JR, Armen H. et al.. Principios de farmacologia: a base
fisiopatológica da farmacologia. 3ªed.. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2014.