FARMACOLOGIA CLÍNICA

Processos farmacocinéticos (Cap 09)

A faixa terapêutica “Janela terapêutica" se situa entre as concentrações geradoras de efeitos

parcialmente eficazes (limite mínimo) e potencialmente tóxicos (limite máximo).

Fannacocinética corresponde ao estudo do destino dos fármacos no organismo após sua

administração e abrange os processos de absorção, distribuição, biotransformaçãoe excreção. A
ideia de "cinética" (movimento), movimentação dos fármacos pelos diferentes sítios orgânicos.

A absorção consiste na transferência do fármaco desde seu local de aplicação até a corrente
circulatória. Por meio dessa, o fármaco é distribuído aos vários tecidos e compartimentos orgânicos.
A biotransformação modifica a estrutura do fármaco, inativando-o na maioria das vezes e
facilitando sua eliminação. A excreção implica a saída do fármaco do organismo.

A farmacocinética permite definir os parâmetros de uma prescrição correta, bem como

informar sobre início de resposta (latência do fármaco), atingimento de pico sérico, duração e
magnitude do efeito e seu desaparecimento. Embora permita a compreensão geral do destino dos
fármacos no organismo, ela é incapaz de prever exatamente o comportamento de um dado agente
num indivíduo em particular.

Os aspectos farmacocinéticos influenciam a prescrição, bem como permitem prever, aliados

a dados farmacodinâmicos, a relação risco/benefício do uso de fármacos.

Movimento transmembranar

Os fármacos em geral passam através de células, não em espaços intercelulares, que são
diminutos, permitindo apenas trânsito de água, sais e outros compostos de pequeno peso molecular.
Em algumas membranas, como a epitelial, as células ainda apresentam estruturas de junção que
vedam a passagem pelo espaço intercelular.

Membrana celular é estrutura dinâmica, mutável e adaptável à passagem de diferentes

substâncias. Dentre seus vários constituintes, salientam-se os denatureza lipídica, já que há maior
permeabilidade às substâncias lipossolúveis do que às polares, explicada pela dissolução daquelas
na fase lipídica da membrana. Mas também há transporte de fármacos por meio de complexos
proteicos.

Mecanismo de transporte

Fármacos podem atravessar a membrana celular por processospassivos- difusão simples e

difusão por poros- e especializados,que envolvem componentes da membrana na transferência-
difusão facilitada, difusão por troca, transporte ativo, pinocitose, fagocitose, exocitose.

Difusão simples através de lipídeos, a forma mais comum de passagem de fármacos,

processa-se passivamente, sem gastode energia, graças a um gradiente resultante da diferença
deconcentração transmembrana. Quando as concentrações de cadalado da membrana se igualam,
cessa a difusão. Esse é o tipo detransporte dos fármacos lipossolúveis, diretamente proporcionalà
magnitude do gradiente de concentração transmembrana, aocoeficiente de partição lipídeo-água do
fármaco e à superfícieda membrana exposta ao fármaco.

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 Já substâncias hidrossolúveis de pequeno tamanho (íons inorgânicos, ureia, metano, água)
podem transpor a membrana através de poros virtuais, verdadeiros canais aquosos. Essapassagem
envolve fluxo de água, resultante de diferenças depressão hidrostática ou osmótica através da
membrana, o qualarrasta pequenos solutos (até 100a 200 dáltons). O diâmetro dos canais é variável.
Nas células endoteliais dos capilares, têm cerca de 30 angstrom, impedindo a passagem de
moléculas tão grandes quanto albumina. Por isso os fármacos ligados a proteínas plasmáticas não
passam, em condições fisiológicas, ao líquido intersticial. O processo de difusão por poros é
importante nos tecidos renal, hepático e cerebral.

Transportes especializados são utilizados por fármacos hidrossolúveis de maior tamanho

molecular, o que os impede de transpor a membrana pelos processos passivos. Deslocam-se
mediantea complexação com carreadores, componentes da membranacelular (proteínas,
lipoproteínas) que a atravessam segundo seupróprio gradiente de difusão, depositando o substrato
no outrolado e liberando-se para voltar ao lado original. Os carreadorestêm especificidade pelo
substrato e são saturáveis.

Processos especializados requerem ou não gasto de energia.Na difusão facilitada, o

carreador transporta o fármaco a favorde gradiente de concentração, com velocidade superior à da
difusão simples. Na difusão por troca, o carreador, após transportaro fármaco, retoma ao lado
original, trazendo outra molécula.No transporte ativo, a movimentação se faz contra gradiente
deconcentração, gradiente elétrico ou uma combinação de ambos.A energia necessária ao transporte
é fornecida por hidrólise deATP ou de outras ligações altamente energéticas. Substânciassimilares
ao fármaco, endógenas ou exógenas, podem competirpelos sistemas de transporte especializado.

Outros processos ativos são endocitose e exocitose. O primeirose configura quando

partículas sólidas (fagocitose) ou líquidas(pinocitose) são englobadas pela membrana, mediante sua
invaginação, seguida de estrangulamento, formando-se vacúolosque se situam na própria membrana
ou no interior da célula.Na exocitose, após a fusão com a membrana, há liberação doconteúdo
vacuolar para o exterior.

Fatores que influenciam o transporte

Constituintes de membrana, sua inter-relação, sua polaridade e o diâmetro dos poros

conferem permeabilidade seletiva a essa estrutura celular. A velocidade de transporte é influenciada
por espessura e área permeável da membrana e características do fármaco, como tamanho e forma
molecular, coeficiente de partição lipídeo/água e constante de dissociação.

A concentração de íons hidrogênio (pH) nos diferentes líquidos do organismo influencia a

velocidade de transporte dos fármacos que se comportam como eletrólitos fracos.

Absorção: movimento de aproximação do sítio de ação, indo do local de aplicação até a corrente
circulatória, ou seja, entrada da “droga” no sangue. Depende de movimentos transmembranar, de
fluxo sanguíneo no sítio absortivo, extensão e espessura da superfície de absorção, formas
farmacêuticas e vias de administração escolhidas. Outro fator que interfere com a absorção é a
mucoaderência, que justifica os variados tempos absortivos nos vários sítios do trato gastrintestinal,
especialmente estômago e intestino delgado.

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Forma farmacêutica é o produto resultante do processo tecnológico que confere aos medicamentos
características adequadas para sua administração correta, dosificação e eficácia terapêutica.Podem
ser classificadas em líquidas, sólidas e semissólidas.

Vias de administraçãosão estruturas orgânicas com as quais o fármaco toma contato para penetrar
no organismo a fim de exercer seu efeito.A escolha da via de administração do medicamento deve
considerar o tipo de ação desejada, sua rapidez de ação e a natureza do medicamento. Denominam-
se enteraisquando o fármaco entra em contato com qualquer segmento do trato digestivo (vias
sublingual, bucal, oral e reta!). As demais são designadas parenterais, já que não utilizam o tubo
digestivo.

Geralmente, cada via pode ser abordada por diversos métodos de administraçoo(injeção,
infusão, instilação, deglutição, inalação, sondagem nasogástrica, fricção etc.), nela se usando
variadas formas farmacêuticas.

Equivalentes farmacêuticos: apresentam as mesmas quantidades e concentrações dos mesmos

princípios ativos, a mesma forma farmacêutica e idêntica via de administração. Dois produtos
farmaceuticamente equivalentes são considerados bioequivalentesquando as taxas de
biodisponibilidade dos ingredientes ativos nos dois produtos não diferirem significativamente nas
condições de testagem.

Biodisponibilidadedescreve proporção (expressa em percentagem) e velocidade de aparecimento na

corrente sanguínea de determinada dose administrada. Esse parâmetro farmacocinético é avaliado
por meio de curvas de concentração do fármaco, relacionadas ao tempo e obtidas em tecidos ou
líquidos orgânicos. Quando 100% da dose atinge a corrente circulatória, diz-se que a
biodisponibilidade equivale a 1. Proporções menores são expressas por números entre 1 e zero.
A biodisponibilidade pode ser afetada pelo grau de desintegração e dissolução das formas
farmacêuticas nos fluidos orgânicos. É decrescente conforme os preparados se apresentem em
forma de solução, emulsão, suspensão, cápsula, comprimido e drágea. Fatores que influenciam a
absorção de fármacos também fazem variar a biodisponibilidade.
Absorção adequada não garante biodisponibilidade, pois alguns fármacos são
biotransformados no fígado antes de atingirem a circulação sistêmica,dito metabolismo de primeira
passagem.

Distribuição: O fármaco penetra na circulação sistêmica por administração direta ou após absorção
a partir do sítio de aplicação. Do sangue o fármaco se distribui a diferentes tecidos do organismo,
funcionalmente classificados em suscetíveis (que sofrem a ação farmacológica), ativos (que
metabolizam o fármaco), indiferentes (que servem como reservatório temporário) e emunctórios
(encarregados da eliminação do fármaco).

Quando as características do fármaco propiciam sua fácil passagem através da membrana

endotelial, a velocidade de distribuição depende da taxa de perfusão. Assim, os medicamentos se
distribuem mais rapidamente em tecidos altamente perfundidos (por exemplo, pulmão); o contrário
ocorre nos de baixa perfusão (por exemplo, músculo em repouso). Se características do fármaco,
como polaridade e grande peso molecular, dificultam seu transporte através da membrana celular, a
velocidade de distribuição é limitada pela taxa de difusão. Essa também é influenciada pela ligação
do fármaco às proteínas plasmáticas.

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 Como a velocidade de distribuição de um fármaco no organismo costuma ser maior que a de
metabolização e excreção, um pseudoequilíbrio entre plasma e tecido é atingido ao se completar a
distribuição, mas a concentração plasmática continua a diminuir graças à eliminação.
A distribuição é quantificada, a partir do conceito de compartimentos, pelo volume de
distribuição. Compartimento, em farmacocinética, é uma simplificação matemática do organismo,
correspondendo ao espaço (volume) em que se distribui o fármaco.
Conhecendo-se concentração sanguínea e quantidade total administrada (dose) do fármaco,
pode-se calcular o volume em que ele se distribuiu, segundo a fórmula:

dose
velocidade de distribuição=
concentração p lasmática

O volume de distribuição é uma medida da extensão da distribuição além do plasma. Pode

ser conceituado como o volume no qual o fármaco deve dissolver-se para que sua concentração se
iguale à do plasma.
O volume de distribuição é similar ao do plasma. Ao contrário, há fármacos que se
concentram nos tecidos, por isso têm volume de distribuição maior que o plasmático, por
exemplodiazepam, tem um volume de distribuição de 140 litros.Já o clordiazepóxido tem volume
de distribuição de 28 litros. Esses valores ilustram ser "volume de distribuição" um conceito
matemático e não anatômico, sendo por isso referido como "volume aparente de distribuição"
(VAD). Em geral os fármacos mais lipossolúveis e de menor peso molecular têm maior volume de
distribuição, dada a sua maior facilidade em atravessar membranas. O volume de distribuição dos
fármacos, apresentado em litros por kg, é um dos parâmetros empregados para o cálculo de doses e
intervalos de dose dos medicamentos.

Ligação a proteínas plasmática e teciduais

Após serem distribuídos no sangue circulante, os fármacos se ligam a proteínas plasmáticas

em vários graus. A ligação é não específica, reversível, e um equilíbrio dinâmico se estabelece entre
a forma ligada e a não ligada.
A ligação depende da afinidade do fármaco pelas proteínas do plasma, especialmente por
albumina (carreador de fármacos ácidos) e alfa-1-glicoproteína ácida (carreador de fármacos
básicos), poispossuem sítios específicos e pode interagir no plasma, pode haver complexação com
lipoproteínas circulantes, proteínas das membranas dos eritrócitos, leucócitos e plaquetas e as
transportadoras específicas, como a globulina fixadora de tiroxina e a transferrina. Essas proteínas
têm sítios receptores para fármacos, chamados de receptores silenciosos, pois sua interação com
aqueles não gera efeitos biológicos.

A fração ligada é considerada farmacologicarnente inerte. Em geral, só o fármaco livre sai

do compartimento intravascular, exercendo ações farmacológicas e sendo metabolizado e excretado.
Aconcentração de moléculas livres nos tecidos é proporcional à sua concentração sérica. À medida
que a fração livre deixa a circulação, o complexo se dissocia e a forma livre fica disponível para
difusão ao espaço extravascular.Assim:

Fármaco livre + proteína complexo fármaco-proteína

Na condição de equilíbrio, há concentrações relativamente constantes de forma ligada

(fração ligada) e não ligada (fração livre) de fármacos. Essa última representa a fração ou
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percentagem da quantidade total do fármaco no plasma ou soro que não se encontra ligada a
proteínas. É assim representada:

concentração da forma livre

fraçãolivre=
concentração total (fração livre+ligada)

A soma das duas formas corresponde à unidade, quantificando-se a forma ligada da seguinte
maneira:
Forma ligada = 1 - forma livre

Os valores de ambas as formas podem variar de 0,0 a 1,0 (O a 100%), dependendo da

extensão da ligação. A determinação de níveis séricos ou plasmáticos de fármacos com intuito de
monitorizar efeitos terapêuticos avalia usualmente a concentração total (formas ligada e não ligada).

No entanto, a concentração da forma livre é a mais relevante, umavez que só essa fração
pode difundir para fora dos vasos e produzir ações farmacológicas. Alta proporção de ligação (90%,
por exemplo) não implica que somente l0% do fármaco circulante terá acesso aos tecidos, pois,
sempre que parte da fração livre abandona o plasma, proporção correspondente se desliga das
proteínas. No equilíbrio, fármacos com alto volume de distribuição estarão predominantemente nos
tecidos, mesmo que se liguem importantemente às proteínas plasmáticas.

Outra característica é a saturação dos sítios de ligação proteica. À medida que a

concentração do fármaco aumenta, também aumenta sua forma livre, porque a capacidade de
ligação pode estar saturada.

A fração livre tende a aumentar em situações de hipoalbuminemia (cirrose, síndrome

nefrótica, desnutrição grave, urernia, sangramento prolongado), velhice (em que a capacidade de
ligação a fármacos se toma menor) e gestação (em que ocorre hemodiluição). Se os sistemas de
depuração (biotransformação e excreção) estiverem íntegros, a concentração da fração livre tende a
se estabilizar, pois somente ela tem acesso aos órgãos depuradores. Fármacos competem entre si
pelos sítios de ligação proteica, sendo deslocado o que tem menor afinidade por esses sítios,
ficando, consequentemente, com a fração livre aumentada no plasma.

O complexo fármaco-proteína age como reservatório temporário na corrente sanguínea,

retardando a chegada de fármacos a órgãos-alvo e sítios de eliminação. Para os fortemente ligados a
proteínas (fração livre inferior a 0,1), a complexação traz consequências sobre a resposta clínica,
ocorrendo efeitos de menor intensidade e maior duração. Quanto aos fármacos com fração livre
superior a 0,25, as consequências da ligação proteica são pouco importantes.

Os fármacos ainda podem interagir reversivelmente com moléculas intra- e extracelulares,

tais como proteínas de membranascelulares, ácidos nucleicos, polipeptídeos e polissacarídeos.
Essasligações teciduais igualmente influenciam a distribuição. Podemser responsáveis pela cessação
de efeito do fármaco consequentemente à baixa concentração sanguínea fruto da redistribuiçãodo
agente a outros tecidos. A ligação tecidual, com eventualacúmulo, pode gerar toxicidade local.

Eliminação

Os fármacos são reconhecidos como substâncias estranhas ao organismo, devendo ser

eliminados após exercer seus efeitos terapêuticos. Os principais processos que determinam o fim de
efeito dos fármacos são biotransforrnação hepática e excreção renal. A distribuição de fármacos que
5
atuam em órgãos de alta perfusão também pode promover o fim da ação. A duração de efeito de
alguns fármacos está relacionada à sua meia-vida (t 112), tempo necessário para que a quantidade
original no organismo se reduza à metade. A cada intervalo de tempo correspondente a urna meia-
vida, a concentração decresce em 50% do valor que tinha no início do período. Para a maioria dos
fármacos, a meia-vida é constante em uma larga faixa de concentrações. O decréscimo é sempre
constante, embora as quantidades absolutas variem. Por exemplo, no primeiro t 112 a concentração
plasmática corresponde a 50% do total, e no quarto cai a 6,25. Teoricamente, nunca se elimina
100% do fármaco, mas para fins práticos o processo se completa após quatro meias-vidas. A maior
parte dos fármacos tem meia-vida constante em ampla faixa de concentrações. Essa situação é
denominadafarmacocinética de primeira ordem. Outros, entretanto, não são eliminados em
proporção constante, mas em quantidade constante. Assim, quanto maior a concentração no plasma,
maior a meia-vida, que é, pois, proporcional à dose. Nesses casos, há farmacocinérica de ordem
zero. Essa maior duração pode estar na dependência de saturação dos mecanismos de eliminação
(enzimas hepáticas, por exemplo).

A bíotransformaçãosubmete o fármaco a reações químicas, geralmente mediadas por

enzimas, que o convertem em composto diferente do originalmente administrado. Fármacos mais
lipossolúveis necessitam ser transformados previamente à excreção. A biotransformação se
processa sobretudo no fígado (também ocorrendo em pulmões, mucosa intestinal, pele, placenta) e
consiste em carregar eletricamente o fármaco para que ele, ao passar pelos túbulos renais, não seja
reabsorvido. Esse processo, em geral, inativa o fármaco, pois, além de modificar pontos
fundamentais de sua estrutura, diminui a possibilidade de que chegue aos tecidos suscetíveis. A
biotransformação é, para esses fármacos, sinônimo de eliminação. Algumas vezes, entretanto,
originam-se metabólitos ativos ou até mais ativos que o fármaco administrado, então denominado
"profármacos".

Um fármaco pode sofrer uma ou mais transformações até que se produza derivado com real
possibilidade de excreção. Nessa segunda circunstância, a primeira reação é preparatória,
produzindo composto intermediário que ainda deverá sofrer nova reação, gerando-se ao final um
metabólito polar, hidrossolúvel, capaz de ser excretado. As reações iniciais são chamadas de fase I e
incluem oxidações, reduções e hidrólises. As outras, de fase II ou sintéticas, compreendem
conjugações e acetilações. As reações de fase I podem originar metabólitos ativos ou inativos. Após
a fase II, a grande maioria dos fármacos está inativada.

A capacidade de biotransformação hepática pode ainda estar alterada em algumas situações

fisiológicas (período neonatal, gestação, velhice) e patológicas (cirrose, hepatite, insuficiência
cardíaca, desnutrição, alcoolismo). O desconhecimento da biotransformação em neonatos, lactentes
e crianças conduz a errosnos esquemas de administração de fármacos.

Uma forma de estimar a depuração hepática em função da idade é determinar a maturação

do sistema enzimático citocromo P450 (CIP) e sua capacidade de eliminar fármacos.

Alguns fármacos podem influenciar a biotransformação (própria e de outros fármacos

lipossolúveis), diminuindo-a (inibidores metabólicos) ou aumentando-a (estimuladores
metabólicos).

A inibição enzimática determina maior permanência do fármaco ativo, com eventual

aumento de toxicidade, principalmente durante administração crônica. Com a indução enzimática

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acelera-se a biotransformação, acarretando redução em intensidade e duração de resposta aos
medicamentos. Alguns medicamentos causam comprometimento hepático, alterando a capacidade
de biotransformação (antidepressivos).

O efeito farmacológico pode prolongar-se além da meia-vida em fármaco que gera

metabólitos ativos. No caso de profármacos, precursores sem atividade farmacológica ou que
atingem o plasma em quantidades muito pequenas, metabólitos ativos são responsáveis pela
atividade farmacológica.

Pela excreção os compostos são removidos do organismo para o meio externo. Fármacos
hidrossolúveis, carregados ionicamente, são filtrados nos glomérulos ou secretados nos túbulos
renais, não sofrendo reabsorção tubular, pois têm dificuldade em atravessar membranas. Excretam-
se, portanto, na forma ativa. Os sítios de excreção denominam-se emunctórios e, além do rim,
incluem pulmões, fezes, secreção biliar, suor, lágrimas, saliva e leite materno. Afora os pulmões
para os fármacos gasosos ou voláteis, os demais sítios são quantitativamente menos importantes.

O fígado é capaz de excretar ativamente fármacos através da bile para a luz intestinal, onde
podem ser reabsorvidos pelo circuito êntero-hepático ou excretados pelas fezes. A reintrodução de
composto ativo na circulação sistêmica pode prolongar seus efeitos. Por essa via se excretam
fármacos de alto peso molecular, os muito polares e aqueles que são ativamente englobados em
micelas de sais biliares, colesterol e fosfolipídeos.

Pelos rins são excretados fármacos intactos, em forma ativa, ou metabólitos ativos e
inativos. Em um primeiro momento, o fármaco é filtrado ou secretado para a luz tubular. A parti daí
podem ser eliminados com a urina ou reabsorvidos, ativa ou passivamente, pelo epitélio tubular. Só
fármacos não ligados a proteínas plasmáticas são filtrados. A depuração (clearance) renal é difícil
de prever, em função de transporte tubular passivo e ativo bidirecional, diferenças na capacidade de
captação do fármaco, pH urinário, permeabilidade e capacidade metabólica.

Nos primeiros dois anos de vida, a excreção renal deve ser determinada por marcadores da
função renal, como creatinina sérica, a qual serve para orientar o esquema de administração. Em
idosos, a excreção renal de fármacos declina, em decorrência da diminuição de número de
néfronsfuncionantes, transporte tubular renal de ácidos orgânicos e fluxo sanguíneo renal.

Aplicação da farmacocinética

Para individualizar tratamentos, pode-se utilizar a determinação plasmática de fármacos,

pressupondo-se que, atingido o equilíbrio, ela espelhe a concentração no sítio de ação. Situaçõesque
requerem monitoramento incluem inadequada resposta atratamento, reações adversas que sugiram
toxicidade e insuficiência de rim e fígado.

Farmacocinetica clinica (Cap 10)

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 Os conhecimentos farmacocinéticos permitem evitar concentrações
subterapêuticas(ineficazes) ou supramáximas (potencialmente tóxicas), além disso possibilitam
modificar esquemasde administração em presença de anormalidades nos processosde absorção,
distribuição e eliminação

Fármacos eliminados em forma ativa pelo rim têm maiscomumente cinética de primeira
ordem. Por serem filtrados nosglomérulos e não reabsorvidos nos túbulos, o volume de
plasmadepurado corresponde ao filtrado glomerular.

Fármacos eliminados por biotransformação podem não ter cinética de primeira ordem, pois
o sistema de biotransformação émuitas vezes saturável. Nesse caso, a meia-vida tende a
aumentarcom a concentração plasmática (ou dose), o que configura a cinética de ordem zero (ácido
acetilsalicílico, fenitoína, heparina e álcool).

Modelo Compartimentais

A correlação entre tempo e ação de um fármaco no organismo tem interesse em três

momentos distintos: tempo que decorre entre o momento da administração e o início de efeito -
latência- influenciado por velocidade de absorção, distribuição, localização no sítio-alvo e,
indiretamente, pela eliminação; tempo necessário ao atingimento do pico de efeito, correspondente à
concentração máxima e resultante do balanço entre processos que levam o fármaco ao sítio de ação
e os que de lá o retiram; e duração de efeito, dependente da velocidade dos processos de eliminação
e, em alguns casos, da distribuição.

Em modelos matemáticos que descrevem parâmetros farmacocinéticos, o organismo é

representado como sistema de compartimentos cujo número é determinado arbitrariamente, já que o
corpo pode ser dividido por número de órgãos, sistemas ou tecidos. Modelo de um compartimento é
a simplificação extrema, considerando o organismo único e homogêneo, no qual o fármaco
administrado é instantaneamente distribuído, sem levar em conta a realidade anatômica ou
fisiológica. Nele o fim de ação se dá por eliminação. Modelo de dois compartimentos divide o
organismo em compartimentos central (órgãos de alta perfusão) e periférico, entre os quais o
fármaco se move livremente. No primeiro, composto por sangue e tecidos de alta perfusão (cérebro,
coração, rins, pulmões, fígado e glândulas endócrinas), as concentrações dos fármacos são altas
logo após sua administração. Ao segundo (tecido adiposo,pele e músculo estriado) os fármacos
chegam mais lentamente.

Há modelos mais complexos- multicompartimentais não lineares e não compartimentais ou

fisiológicos.

Cinética de dois compartimentos

A cinética de dois compartimentos baseia-se na correlação entre concentrações plasmáticas e

tempo após administração intravenosa única e rápida (injeção em bolo) de um fármaco.

De início há alta concentração no sangue (compartimento central), a qual diminui

abruptamente, em função da distribuição do fármaco a compartimento periférico. Esse período é
definido como fase alfa ou de distribuição, cuja duração é medida pela meia-vida alfa (tl/2 de
distribuição). A atividade clínica pode terminar na fase alfa se os níveis plasmáticos caírem abaixo
da concentração eficaz mínima. Após ocorrer equilíbrio entre compartimentos central e periférico, a

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diminuição da concentração plasmática dependerá da eliminação do fármaco por biotransformação
ou excreção. Essa é denominada fase beta ou de eliminação e medida pela meia-vida beta (tl/2 de
eliminação). Usualmente, concentrações plasmáticas caem abaixo do nível terapêutico na fase de
eliminação, mais lenta que a de distribuição.

O volume de distribuição no compartimento central (Vc) pode ser medido pela fórmula:

dose
volume de distribuição central=
concentração inicial

O volume de distribuição no equilíbrio (VE), verificado apósocorrer distribuição entre

compartimentos central e periférico, écalculado pela fórmula:

dose
volume de distribição de equilibrio=
C0

"Co" corresponde à concentração plasmática hipotética do fármaco, se a distribuição

ocorresse instantaneamente. Esse artifício repõe a concentração perdida pela eliminação simultânea
à fase de distribuição. O volume de distribuição no equilíbrio corresponde ao volume aparente de
distribuição V AD .

Após ocorrer equilíbrio, a queda da concentração plasmática depende, exclusivamente, da

eliminação do fármaco do organismo. Eliminação expressa-se pela depuração plasmática,
correspondente ao volume de plasma (mililitros, litros) que fica completamente limpo (depurado)
de um determinado fármaco na unidade de tempo (minutos, horas). A depuração pode ser feita por
excreção do fármaco em forma ativa ou de metabólitos inativos resultantes de sua
biotransformação. Para fármacos com cinética de primeira ordem a concentração plasmática
decresce em proporção fixa (exponencial) porque o plasma é depurado em volume constante na
unidade de tempo, qualquer que seja a quantidade contida nesse volume. A depuração de
determinado fármaco por um órgão é assim expressa:

Depuração = Q X E

Em que "Q" é o fluxo plasmático do órgão e "E", a capacidade intrínseca de extração, assim
calculada:
concentração na artéria−concentração na veia
E=
concentração na artéria

Se um dado órgão extrai todo o fármaco que ingressou pela circulação arterial,sua
capacidade intrínseca de extração é igual a 1. Será zero se nada extrair. No primeiro caso, a
depuração exercida por esse órgão terá o mesmo valor de seu fluxo plasmático, qualquer que seja a
quantidade de fármaco contida no volume circulante. Como consequência, a meia-vida será
constante, caracterizando a cinética de primeira ordem. Se a capacidade intrínseca de extração for
saturável, ou seja, se o órgão conseguir biotransformar ou excretar somente uma quantidade
constante, a meia-vida será proporcional à dose, caracterizando a cinética de ordem zero.

Depuração total no organismo é igual à soma de depurações de diversos órgãos. A

depuração renal é a mais facilmente determinada, a partir das concentrações plasmática e urinária
do fármaco. A depuração extrarrenal, geralmente correspondente à biotransformação hepática, pode
ser calculada pela diferença entre as depurações total e renal.
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 A meia-vida beta (eliminação) é diretamente proporcional ao volume de distribuição de
equilíbrio e inversamente proporcional à depuração. Esses três parâmetros se correlacionam pela
fórmula:
0,693 x volume de distribuição
t 1/2 beta=
depuração

O valor 0,693 procede da natureza exponencial da fase de eliminação. A estimativa de

inclinação da fase beta, ou seja, da velocidade de eliminação do fármaco, é dada pela constante
fracionai de eliminação (K) e corresponde à razão:
0,693
k=
t 1/2beta

As expressões matemáticas apresentadas aplicam-se no planejamento de esquemas

posológicos de dose única, doses repetidas e infusão contínua.

Esquema de administração de dose única

Algumas situações clínicas podem ser tratadas com dose única de fármaco.

Dose única = Concentração eficaz X V AD .

Se a administração for feita por via diversa da intravenosa, deve-se levar em conta a
biodisponibilidade (f):
Concentraçãoeficaz X V AD .
Dose única=
f

Às vezes, é necessário repetir a dose única devido à recorrência da situação clínica. Para
estimar o quanto da dose inicial perdura no organismo, deve-se considerar que a cada meia-vida a
concentração cai à metade. Portanto, em quatro meias-vidas a concentração é 6,25% da inicial,
significando, em termos práticos, que o fármaco foi eliminado.

Esquema de administração de doses repetidas

Neles o fármaco tende a acumular-se no organismo, a menos que o espaçamento entre as

doses permita que a anterior seja totalmente eliminada antes da administração da seguinte. Após o
início de tratamento com doses fixas a intervalos determinados, a acumulação se processa até
atingira concentração plasmática de equilíbrio (CE ), além da qual não há acúmulo adicional. No
equilíbrio, a quantidade de fármaco que entra no organismo iguala a que é removida por
biotransformação e excreção.

Para fármacos com cinética de primeira ordem, o equilíbrioocorre sempre em torno da

quarta meia-vida, independentemente de dose e intervalo utilizados.

A concentração de equilíbrio depende de dose, intervalo entredoses e depuração. Quanto

maior a dose, maior a concentração de equilíbrio. Quanto maiores o intervalo de dose e a
depuração,menor a concentração de equilíbrio.

fD
CE=
T x Cl

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 Em que f é a biodisponibilidade, D, a dose, T, o intervalo entre doses, e Cl, a
depuração (clearance).

Dose de Ataque

Tanto esquema de doses repetidas como infusão intravenosa contínua podem ser precedidos
por dose de ataque.Poucas vezes é necessário administrá-la, podendo-se aguardar 4 meias-vidas
para que se atinja equilíbrio dentro da janela terapêutica, especialmente com fármacos de reduzido
t1/2. Quando é preciso atingir rapidamente a concentração eficaz (heparina em tromboembolismo,
por exemplo),utiliza-se dose de ataque estimada pela fórmula de cálculo dadose única.

Concentraçãoeficaz X V AD .
Dose única=
f

Dosagens Plasmáticas de Fármacos

Níveis plasmáticos ou séricos de fármacos estimam suas concentrações no sítio de ação,

correlacionando-se melhor do que doses com respostas clínicas. As dosagens devem ser
requisitadas quando se suspeita de concentrações subterapêuticas (falha terapêutica) ou
potencialmente tóxicas, se tateia o melhor esquema posológico no início dos tratamentos ou se
necessita reajustar esquemas diante de doenças que determinam alterações farmacocinéticas.
Usualmente medem-se concentrações totais de fármacos (fração ligada a proteínas e fração livre)
por meio de ensaios químicos, cromatográficos e imunológicos. O momento das coletas tem
importância crucial na interpretação de resultados. Elas costumam ser feitas logo antes de uma
próxima administração do fármaco, quando se mede a concentração mínima atingida pela dose
anterior, e após a administração, em tempo suficiente para se atingir a concentração máxima.

Farmacodinâmica ( Cap 11)

O efeito farmacológico depende de vários fatores que incluem estrutura molecular do

fármaco, sua interação com mecanismos funcionais orgânicos e mesmo processos farmacocinéticos
prévios a essa interação. Estudo de efeitos de fármacos e seus respectivos mecanismos de ação é o
enfoque da farmacodinâmica.

Análise farmacodinâmica provê uma das bases para uso terapêutico de fármacos, assim
como para a toxicologia.A eficácia dos medicamentos e o surgimento de reações adversas
relacionam-se às ações farmacológicas. Do ponto de vista terapêutico, as ações podem ser
específicas, combatendo diretamente a causação das doenças, ou inespecíficas, quando somente
aliviam manifestações clínicas.Nesse sentido, antibióticos exemplificam o primeiro caso,
objetivando morte ou inibição de crescimento de bactérias causadoras da infecção; já analgésicos e
ansiolíticos, inespecíficos, aliviam dor e ansiedade, respectivamente, independendo de suas causas.

Mecanismo de açãocompreende processos moleculares subjacentes à atuação

farmacológica.

Sítio de ação ou biofaseé o local onde atua o fármaco, desde que aí chegue em
concentrações adequadas, para o que concorrem processos de absorção e distribuição. Esses sítios
têm localização extracelular (heparina se combina com proteínas da coagulação sanguínea),
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intracelular (anti-inflamatórios esteroides influenciam a transcrição gênica, ligando-se a receptores
citoplasmáticos) ou em superfície da membrana celular (grande número de fármacos acopla-se a
receptores da membrana celular).

Chama-se de efetoro segmento do organismo em que se verificam os efeitos farmacológicos.

Esses se expressam junto ou a distância dos sítios de ação. Por exemplo, morfina constringe a
pupila por meio de sua ação no sistema nervoso central, ao passo que pilocarpina o faz por atuação
local.

Ações de fármacos mediadas por receptores

Fármacos, quase sempre, têm ações dependentes de acoplamento a receptores, enzimas e

ácidos nucleicos. A partir dessas ligações geram-se reações químicas e transformações celulares
características da ação, com os consequentes efeitos.Receptoresem que os fármacos atuam (em
geral macromoléculas proteicas ou glicoproteicas) são utilizados, fisiologicamente, por substâncias
endógenas, como hormônios, neurotransmissores e autacoides (ligados endógenos). A presença de
fármaco em determinados sítios produz efeitos biológicos; no entanto, em diferentes células, tecidos
ou órgãos nada acontece. Daí se depreende a necessidade de acoplamento do composto com seu
receptor, para o qual apresenta especificidade, em função de estruturas moleculares e espaciais de
ambos e propriedades físico-químicas do fármaco. Esse deve adaptar-se à estrutura tridimensional
do receptor. Nesse acoplamento, ambos induzem recíprocasmodificações conformacionais,
permitindo complementaridade dinâmica. Há determinado local da proteína (ou de subunidade
proteica) em que ocorre união do fármaco ao receptor (domínio de ligação), tendo como
consequência o desencadeamento de processos que modificarão, quantitativamente, o
funcionamento celular. A parte da molécula envolvida nesse desencadeamento é denominada
domínio efetor. A capacidade específica de o fármaco ligar-se a determinado receptor denomina-se
afinidade;a ação decorrente é denominada atividade intrínseca. Na interação fármaco-receptor
cooperam forças de van der Walls e ligações de outros tipos. Ligações covalentes são mais raras e
irreversíveis. A grande maioria dos fármacos se liga a receptor por outros tipos de ligação, portanto
há reversibilidade. Ainda que as covalentes confiram maior estabilidade e duração ao acoplamento,
o termo irreversível não é absoluto: esse tipo de ligação pode ser desfeito por ação enzimática ou
tardiamente quando há renovação de aminoácidos na proteína receptora. Por outro lado, se as
consideradas ligações reversíveis forem muito fortes, o acoplamento também o será. O fato de um
fármaco ter afinidade e ligar-se a sítios de estruturas biológicas não caracteriza, por si só, ligação a
receptores farmacológicos. Pode estar ligado a sítios de proteínas plasmáticas ou reservatórios
celulares onde não exerce, diretamente, qualquer ação ou efeito. A denominação mais adequada
para esses receptores silenciosos é aceptor, de interesse farmacocinético.

Diferentes estruturas são substratos à ligação de fármacos: canais iônicos, moléculas

transportadoras, moléculas sinalizadoras, proteínas estruturais, enzimas. O controle de abertura de
canais iônicos faz parte de mecanismos pelos quais fármacos atuam sobre células excitáveis e,
portanto, sobre a maioria dos sistemas funcionais.

Receptores ionotropicos-em algumas famílias de receptores, um complexo proteico contém

o canal iônico, formado pela disposição circular de várias subunidades da proteína; nessas
localizam-se sítios de ligação. A presença farmacológica produz modificações conformacionais,
alterando, diretamente, a abertura do canal (por exemplo, receptores nicotínicos, GABA, 5-HT3,
AMPA, NMDA, de glicina, aspartato e purinérgico P2x).
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 Outras famílias de receptores afetam indiretamente canais iônicos. O sítio de ligação
pertence à proteína da membrana, funcionalmente acoplada a outras proteínas celulares, enzimas
inclusive, regulando a síntese de segundos mensageiros. Esses são substâncias intracelulares
moduladoras de inúmeras funções celulares, dentre as quais excitabilidade, mediante controle de
abertura ou fechamento de canais iônicos.

Receptores que atuam mediante segundos mensageiros sãodenominados metabotrópicos.

Estruturalmente, receptores acoplados aproteínas Gapresentam sete segmentos peptídicos
interligados (alfa-hélices) que serpenteiam o espaço transmembrana.O sítio de ligação fica na
extremidade extracelular do receptorou embutido entre os segmentos da alfa-hélice. Uma das
alçasintracelulares (geralmente a terceira) é maior que as outras einterage com proteína G. Essa é
composta pelas subunidades α, β e γEnquanto o receptor não aciona a proteína G (na ausênciado
ligando), as três subunidades permanecem unidas, sendo queà α. Conecta-se difosfato de
guanina(GDP). Quando o sistema é acionado, ocorre umatroca: GDP é liberado e trifosfato de
guanosina(GTP) toma seu lugar na subunidade α, quese separa do conjunto β e γ. Tanto a
subunidade α (que caracterizaa proteína G) quanto o conjunto das outras duas têm capacidadede
regular a atividade de enzimas (ou de canais) após a ativação por GTP. O retomo ao estado inativo
acontece quando GTP é hidrolisado, restabelecendo o GDP, com perda de um fosfato inorgânico.

Em relação a receptores metabotrópicos, o conceito de segundo mensageiro como substância

intracelular que proporciona efeito farmacológico é uma simplificação. Tomando-se como exemplo
sinapses em receptores β-adrenérgicos, o neurotransmissor norepinefrina (NE) seria o primeiro
mensageiro, AMPc, o segundo mensageiro, e PKA, o terceiro mensageiro.

Receptores com atividade enzimática - os mais importantes têm atividade de

tirosinoquinase(raramente fosforilamserina ou treonina). Tanto a parte extracelular (domínio de
ligação) quanto a porção intracelular (domínio efetor) são constituídas por grandes moléculas que
chegam a 700 resíduos peptídicos. O domínio de ligação é bastante heterogêneo, conforme o
ligando que o aciona (insulina, fatores de crescimento e neurotróficos). O domínio efetor fosforila
resíduos de tirosina de várias proteínas, inclusive do próprio receptor (autofosforilação). Aativação
de um único desses receptores pode ter sinalização estendida a múltiplos mecanismos intracelulares.
O receptor ativado está quase sempre na forma de dímero. Por outro lado, a intensidade e a
duração do processo funcional podem ser controladaspor endocitose, internalizando o receptor,
que, conforme o interesse funcional é translocado a outros locais da célula ou a sistema
lisossômico, onde é destruído.

A ativação de guanililciclase(GC) aumenta a síntese do segundo mensageiroGMPc,

que,entre várias ações intracelulares, ativa proteinoquinase G (PKG).Nas funções exercidas por
PKG inclui-se a modulação da atividade de fosfodiesterases (PDE), degradadoras de
nucleotídeoscíclicos. Guanililciclase de localização citoplasmática pode seracionada por óxido
nítrico (NO), que, por essa via alternativa desinalização, também aumenta níveis de GMPc
intracelular.

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