FARMACOCINÉTICA

Para que possam atuar, as substâncias precisam atingir uma concentração adequada
nos tecidos-alvo. Os dois processos fundamentais que determinam a concentração
de uma substância a qualquer momento e em qualquer região do corpo são:

 Translocação das moléculas dos fármacos

 Transformação química
 FARMACOCINÉTICA
Droga
Movimento
medicamento

... as ações sobre um medicamento a medida que ele se move através do corpo...

...os processos envolvidos são:

 ABSORÇÃO (pelo corpo).....................................................................

Translocação
 DISTRIBUIÇÃO (através dos tecidos).................................................
 METABOLIZAÇÃO (para uma forma possível de ser excretada).....
Transformação
 EXCREÇÃO (para fora do corpo)........................................................

... de um medicamento.
 Farmacocinética é o que o organismo faz
com a droga;

 Para a maioria das drogas, a magnitude

do efeito farmacológico depende de sua
concentração no seu local de ação.

 Todavia, a concentração no local de ação

pode ser influenciada pelas vias de
administração, taxa de distribuição,
metabolismo e eliminação;

 A farmacocinética estuda a maneira

como a concentração da droga varia de Toda droga, independentemente da via de
administração, deve chegar ao plasma para
acordo com o tempo nos fluídos ou tecidos ser distribuída e eliminada
corporais.
 5

TRANSLOCAÇÃO DAS
MOLÉCULAS DOS FÁRMACOS

As moléculas dos fármacos movem-se pelo

organismo de duas maneiras:

 Por transferência através do fluxo de massa

 A capacidade de atravessar as barreiras
(isto é, na corrente sanguínea) sem sofrer hidrofóbicas de difusão é fortemente
interferência da natureza química da influenciada pela lipossolubilidade;
 A velocidade de difusão de uma substância
substância. depende principalmente do seu tamanho
molecular, ao contrário do peso molecular que é
pouco significativo;
 Por transferência através do processo de
 O movimento entre os compartimentos, que
difusão (isto é, molécula por molécula, por geralmente apresentam barreiras de difusão não-
aquosa a serem atravessadas, é que determina
curtas distâncias), no qual diferem onde e por quanto tempo a substância irá
permanecer no organismo após a sua
acentuadamente entre diferentes substâncias. administração.
 6

O MOVIMENTO DAS MOLÉCULAS DE FÁRMACOS

ATRAVÉS DAS BARREIRAS CELULARES
As membranas celulares formam as barreiras
entre os compartimentos aquosos do corpo.
Existem quatro maneiras principais pelas quais as
pequenas moléculas atravessam as membranas
celulares:

 Por difusão direta através dos lipídios;

 Por difusão através de poros aquosos formados por proteínas especiais (aquoporinas) que
atravessam os lipídios;
 Por combinação com um proteína transportadora transmembranar, que se liga em uma
molécula em um dos lados da membrana, modifica sua conformação, e a libera do outro lado;
 Por pinocitose.
 7

DIFUSÃO DIRETA ATRAVÉS

DOS LIPÍDIOS (membrana)
Difusão por diferença de concentração (do mais
concentrado para o menos concentrado). Fatores
que interferem nesta passagem:
 Polaridade: a membrana lipídica é apolar, com
isso, drogas apolares passam livremente;
 Lipossolubilidade: é a característica
farmacocinética mais importante de uma substância.
Quanto mais lipossolúvel, mais fácil para atravessar
a membrana.

• O coeficiente de partição óleo-água é uma medida de lipossolubilidade. Para calcular este

coeficiente, uma droga é adicionada à mistura de volumes iguais de óleo e água, e a mistura é
agitada para promover a solubilização da substância em cada fase. Quando é alcançado o
equilíbrio, as fases são separadas e a concentração da droga é determinada em cada uma. A
razão da concentração da substância na fase oleosa pela concentração da substância na fase
aquosa fornece o coeficiente de partição. Quanto maior este coeficiente, maior a
lipossolubilidade.
 8

DIFUSÃO DIRETA ATRAVÉS

DOS LIPÍDIOS (membrana)

 pH e ionização: a maioria dos fármacos são

ácidos fracos ou bases fracas e podem variar,
de acordo com o pH na qual se encontram, e
uma forma ionizada ou não-ionizada.

• A forma ionizada está carregada de elétrons e

tem mais dificuldades de atravessar a
membrana plasmática por ser menos
lipossolúvel. Já a forma não-ionizada
atravessa facilmente.
 9

DIFUSÃO DIRETA ATRAVÉS

DOS LIPÍDIOS (membrana)
• O pKa de uma substância determina em
que pH uma substância estará metade
ionizada e metade não-ionizada
(lipossolúvel).

• A partição do pH significa que os ácidos

fracos tendem a se acumularem em
compartimento com pH alto, enquanto que as
bases tendem a se acumularem em
compartimentos com pH baixo.

• A ionização afeta não apenas a velocidade

com as substâncias atravessam as
membranas, como também a distribuição no
estado de equilíbrio dinâmico das moléculas
Partição teórica de um ácido fraco (aspirina) e de uma base
de substâncias entre compartimentos fraca (petidina) entre os compartimentos aquosos (urina
aquosos, se houver alguma diferença de pH plasma e suco gástrico), de acordo com a diferença de pH
entre eles. entre eles.
 10

DIFUSÃO DIRETA ATRAVÉS

DOS LIPÍDIOS (membrana)

Valores de pKa apara

algumas substâncias
ácidas e básicas.
 11

POR DIFUSÃO ATRAVÉS DE

AQUOPORINAS
 Aquoporinas são proteínas especiais que formam poros aquosos entre os lipídios.

 Esta difusão parece ser importante na transferência de gases, sendo que seu diâmetro é muito
pequeno para permitir a passagem de outras substâncias que em sua maioria possuem diâmetros
maiores.
 12

TRANSPORTE MEDIADO POR

TRANSPORTADORES

 Este transporte se da através de uma proteína transportadora transmembrana, que se liga em

uma molécula em um dos lados da membrana, modifica sua conformação, e a libera do outro
lado.

 Pode ocorrer de forma passiva, sem qualquer fonte de energia, sendo denominado difusão
facilitada, ou então pode ocorrer contra o gradiente eletroquímico e é denominado transporte
ativo (envolve gasto de energia).

 Ao contrário da difusão simples onde a velocidade de transporte aumenta diretamente em

proporção ao gradiente de concentração, no transporte mediado por transportador os sítios
transportadores tornam-se saturados na presença de altas concentrações de ligante e a velocidade
de transporte não aumenta além desse ponto.
 13

PINOCITOSE

 Esta é a invaginação e conseqüente

captação para o interior da célula, de
uma vesícula, que tanto pode ser
liberada no próprio interior celular
como também pode ser liberado no
outro lado.

 Esse mecanismo parece ser

importante no transporte de algumas
macromoléculas.
 Ex.: insulina atravessando a barreira
hematoencefálica.
 Movimento das substâncias através das barreiras celulares

Lembrando:

 Para atravessar as barreiras celulares (ex.: mucosa gastrintestinal, túbulo renal,

barreira hematoencefálica, placenta) é necessário que as substâncias atravessem
membranas lipídicas;
 As substâncias atravessam membranas lipídicas mais por transferência através de
difusão passiva que por transferência mediada por transportadores;
 O principal fator que determina a taxa de transferência por difusão passiva através da
membrana é a lipossolubilidade da substância. O peso molecular representa um fator
menos importante.
 Muitas substâncias são ácidos fracos ou bases fracas, cujo estado de ionização varia
com o pH em que a substância se encontra.
 No caso de ácidos fracos ou de bases fracas, a forma não carregada (não-ionizada)
passará mais facilmente através das membranas lipídicas (difusão), dando origem a
partição do pH.
 A partição do pH significa que os ácidos fracos tendem a acumular-se em
compartimentos com pH relativamente alto, enquanto as bases fracas fazem o contrário;
 O transporte mediado por transportadores (ex.: no túbulo renal, na barreira
hematoencefálica e no epitélio gastrintestinal) pode ocorrer de forma passiva ou contra o
gradiente eletroquímico.
 15

Além dos processos descritos até aqui, que controlam o transporte de moléculas de substâncias
através das barreiras entre diferentes compartimentos aquosos, dois outros fatores exercem
uma importante influência na distribuição e eliminação da substância. São eles:

 A ligação às proteínas plasmáticas;

 A partição no tecido adiposo e outros tecidos do corpo.

 16

LIGAÇÃO DOS FÁRMACOS ÀS

PROTEÍNAS PLASMÁTICAS.
 A proteína plasmática mais importante para a ligação
é a albumina que tem preferência por substâncias
ácidas.
 A porção não ligada (livre), que é a porção
farmacologicamente ativa, pode chegar apenas 1%.
 A quantidade de uma substância que se liga à
proteína depende de três fatores:
• a concentração da substância livre;
• afinidade pelos sítios de ligação;
• a concentração de proteína.
Esta é uma ligação saturável.
 Na maioria das substâncias as doses terapêuticas habituais estão longe de atingir esta
saturação, porém, existem algumas exceções (ex.: tolbutamida, sulfonamida.) onde as
concentrações plasmáticas de ligação à proteína se aproximam da saturação, e isto pode
acarretar que a adição de uma quantidade maior de fármaco aumenta desproporcionalmente a
forma livre.
 17

PARTIÇÃO NO TECIDO ADIPOSO E

EM OUTROS TECIDOS DO CORPO
 O tecido adiposo representa um grande compartimento não-polar, podendo assim, servir de
depósito para alguns fármacos;

 Isso é importante para substâncias altamente lipossolúveis que podem acumularem-se

progressivamente neste tecido (inseticidas);

 A maioria; das substâncias possuem um coeficiente de partição gordura:água relativamente

baixo, ou seja, apesar de alguma lipossolubilidade elas não possuem grande potencial de se
acumular no tecido adiposo (ex.: a morfina que apesar de ser lipossolúvel o suficiente para
atravessar a barreira hematoencefálica, apresenta um coeficiente de partição lipídeo:água
bastante baixo, de modo que o seqüestro da substância pelo tecido adiposo tem pouca
importância);

 As substâncias também podem ter afinidade por outros tecidos (ex.: cloroquina por
melanina, tetraciclina por cálcio).

+ Cálcio =
 Ligação das substâncias às proteínas plasmáticas

Lembrando:

 A albumina plasmática é a mais importante;

 A albumina plasmática liga-se principalmente a substâncias ácidas
(aproximadamente duas moléculas para cada molécula de albumina);
 A ligação com características de saturação resulta, algumas vezes, numa
relação não-linear entre a dose e a concentração da substância livre (ativa);
 A extensa ligação a proteínas torna a eliminação da substância lenta;
Os processos que levam uma a) Direta 
substância até seu alvo de ação
b) Aquaporinas
envolvem:
c) Transportadores
d) Pinocitose
Absorção
I) TRANSLOCAÇÃO
Distribuição
 a) Direta:
Metabolização • Lipossolubilidade
II) TRANSFORMAÇÃO
Excreção • Polaridade
• Ionização

A translocação pode ser feita:

1) Transferência pelo fluxo de massa

* Ligação à proteínas plasmáticas;
2) Transferência por difusão * Partição no tecido adiposo.
QUESTÕES:
1) Para que uma substância possa atingir seu alvo de ação, ela estará
sujeita a dois processos fundamentais. Quais são?

2) Existe quatro maneiras pelas quais as moléculas dos fármacos

atravessam as membranas celulares. Diga quais são e comente
brevemente sobre cada uma delas.

3) Quais fatores podem interferir na difusão direta de uma molécula

através de uma membrana? Comente brevemente sobre cada um
deles.

4) O que acontecerá se a ligação de um fármaco à proteína plasmática

atingir a saturação?