CAROL COELHO TXV

BASES FARMACOLÓGICAS –
DIURÉTICOS
Nosso foco aqui é o tratamento da hipertensão. Quando formos falar de insuficiência cardíaca, infarto
agudo do miocárdio nós vamos ver esses fármacos com outra abordagem, aqui é no tratamento da
hipertensão. Esse é um tratamento de primeira linha, é um dos medicamentos que mais usamos para fazer
controle de pressão arterial, e ou é tratamento de monoterapia, ou as vezes está associado com inibidor da
ECA, ou com um BRAS para fazer a manutenção, mas hoje o tratamento responde a monoterapia muito bem.

Eles vão atuar sobre o rim, na verdade sobre os néfrons que é a unidade funcional do rim, e vão atuar
sobre os cotransportes que a gente tem ao longo do nefron. Nós temos o nosso néfron e temos as porções
que são as partes do néfron que vimos na aula anterior – a gente acaba abrindo o néfron para estudar ele, e
a gente vai acabar vendo que temos essas porções do néfron e em cada local nós temos um tipo de reabsorção
que prevalece em cada porção desse néfron, e é onde eles vão acabar atuando: ou eles vão atuar na alça, no
túbulo distal ou no ducto coletor. O objetivo para usar um diurético é aumentar a excreção de sódio pois se
aumentamos a excreção do sódio e inibe a reabsorção de sódio a gente elimina água, aumenta eliminação da
água pela osmolaridade, então fica aumentando a concentração desses íons no lúmen, a gente vai também
tentar diluir isso com a água então acabamos eliminando líquido, e aí acabamos diminuindo a volemia, então
é um potente fármaco utilizado para diminuir essa pressão sanguínea pois eles diminuem a volemia.
Só que o foco é eliminar sódio, mas muitas vezes como a gente mexe com cotransportadores, e são
cotransportadores simporte que as vezes está acoplado com sódio, potássio e cloreto, ou as vezes está com
cálcio, então como são cotransportes e eles são acoplados, se a gente mexe com uma bomba transportadora
a gente acaba mexendo com outros íons, então as vezes altera esse equilíbrio hidroeletrolítico, então mexe
com potássio, cloreto, magnésio, cálcio, com tudo, então temos que tomar o cuidado que temos que eliminar
o sódio mas também vamos acabar eliminando cátions, aníons, e a gente tem que fazer o controle, então
dependendo do paciente a gente tem que fazer um controle mais severo, e dependendo do paciente, se tem
a função renal normal, acaba sendo um adulto aí a função renal, se não for comprometida, acaba não sendo
tão prejudicial, mas se gente pegar a bula de diuréticos é enorme pois pode causar vários danos, podendo
comprometer não só o rim mas também coração a longo prazo, então temos que ter um cuidado maior para
usar os diuréticos.

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Essa imagem é para vermos uma

visão geral antes de entrar nos
medicamentos. Pensando no néfron a
gente o abre só para a gente poder
enxergar as partes dele de uma melhor
forma. No 1 temos a capsula de
Bowmann, o glomérulo, com a entrada
da arteríola aferente trazendo o sangue,
e a arteríola eferente deixando esse
glomérulo. Depois da cápsula de
Bowmann temos o túbulo contorcido
proximal onde o que prevalece é o
processo de reabsorção (flecha verde) e
o processo de secreção (flecha azul), e aí
temos o ramo descendente da alça e o
ramo ascendente da alça – no ramo descendente da alça nós temos o processo de reabsorção que predomina
a reabsorção de água somente, e no ramo ascendente ele é impermeável a água, então aqui nesse processo
temos reabsorção de íons, onde prevalece a reabsorção dos íons. Aí nós temos o túbulo contorcido distal onde
nós também temos reabsorção e secreção, e por fim o túbulo coletor que também prevalece reabsorção e
secreção.
Em cada uma dessas partes do néfron nós vamos ter mecanismos de cotransporte, bombas que vão
permitir que ocorra o processo de reabsorção e secreção. No processo 1 a função desse nefron é sempre estar
filtrando esse sangue justamente para a gente eliminar no corpo o que a gente não precisa, e a gente sabe
que tudo que a gente filtra 99% a gente está absorvendo, e a gente reabsorve muito do que a gente filtra e a
gente elimina 1% do que a gente filtrou que é o que formamos de urina.

Então o primeiro passo é o passo da filtração para a formação da urina e excreta dos metabolitos, após
a filtração no túbulo contorcido proximal nós vamos ter o processo de reabsorção, então o que a gente
reabsorve no túbulo contorcido proximal? Nós temos um mecanismo muito efetivo de reabsorção, nós vamos
reabsorver 85% de bicarbonato de sódio, a gente reabsorve água, reabsorvemos cloreto, sódio, aminoácidos,
glicose, nós temos a reabsorção de praticamente tudo nesse mecanismo através do túbulo contorcido
proximal. Quando a gente desce e entra na alça, como já vimos essa parte descendente da alça é mais para
fazer reabsorção da água, para fazer o controle da osmolaridade frente a reabsorção da água, então aqui
vamos ter a reabsorção água para os vasos sanguíneos, e no ramo ascendente nós vamos ter a reabsorção de
íons – no ramo espesso da alça da porção ascendente a gente reabsorve através de mecanismos de transporte:
cloreto, sódio através de cotransportes, magnésio, cálcio, porém é impermeável a água – a gente reabsorve
em torno de 25% a 35% do sódio. No túbulo contorcido distal vamos ter a reabsorção também de cloreto e de
sódio, e também tem a reabsorção ativa do cálcio, então nós reabsorvemos em torno de 10% do sódio quando
o filtrado pelo túbulo contorcido distal. Por fim, quando a gente chega no túbulo coletor, que nós também
temos um processo de reabsorção, esse túbulo coletor vai ser responsável por reabsorver em torno de 2 a 5%
de cloreto e de sódio, e fazer a secreção do potássio mediante ação da aldosterona no túbulo coletor.

Ao longo do néfron vamos ter vários mecanismos de cotransporte que vão fazer o controle e o balanço
desses íons, e ele vai reabsorver esses íons mediante a passagem dele pelo néfron, de acordo com a
necessidade do corpo. Então passamos pelo túbulo contorcido proximal vamos ter uma reabsorção de até
50% desse sódio, passando pela alça descendente e ascendente nós podemos reabsorver mais 35%, no
contorcido distal mais 10%, e no túbulo coletor 5%, então automaticamente quando a gente passa pelos
nefrons é ele que vai fazendo o pente fino desses íons e vendo a necessidade da reabsorção desse íon para o
corpo ou não e aí a gente vai eliminar isso.

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O foco do diurético é excretar o sódio somente, o foco é diminuir a reabsorção de sódio, aumentar a
eliminação desse sódio, então o foco dele é atuar bloqueando esses cotransportadores que estão presentes
na membrana do néfron para não ter a reabsorção desse sódio e a gente deixar esse sódio no lúmen do néfron
e eliminar isso com a água. No túbulo contorcido proximal 50% da reabsorção acontece lá, aí depois no ramo
ascendente da alça 35% do sódio pode ser absorvido, quando vai chegar lá no túbulo distal só 10% porque
tudo que tinha que ser reabsorvido já foi reabsorvido antes de chegar no túbulo distal, então se a gente for
ver o túbulo contorcido distal não seria para nós hoje um mecanismo tão eficiente para inibir a reabsorção do
sódio visto que o sódio já foi reabsorvido muito antes de chegar nele, a hora que chega ali só consegue
reabsorver 10%, e nem se fale quando chegar no túbulo coletor que só consegue reabsorver de 2 a 5%, então
é bem menos eficaz porque se tudo que já passou pelo néfron já foi reabsorvido ele só é responsável por fazer
reabsorção de até 5% do sódio, porque tudo que tinha que ser reabsorvido já foi. Então se pensarmos em
eficiência por conta do mecanismo fisiológico do corpo o diurético mais eficaz seria o que atuasse no túbulo
contorcido proximal, para não reabsorver 50% desse sódio, aí depois os de alça, depois do túbulo contorcido
distal e depois o do ducto coletor, essa seria a ordem fisiológica se a gente pensasse em mecanismo de
fisiologia, mas não é assim que funciona.

Primeiro que não temos hoje medicamentos na clínica que são utilizados como anti-hipertensivos
diuréticos que atuam no túbulo contorcido proximal, não é eficaz para nós na clínica medicamentos que atuam
no ramo proximal da alça, vamos ter uma excreção de sódio pequena, então depois de testados foi observado
que eles vão eliminar muito bicarbonato de sódio, então eles tem uma alta eliminação de bicarbonato de
sódio, então quando eles desenvolveram fármacos que atuavam sobre anidrase carbônica para inibi-la, eles
viram que inibindo ela a gente diminuía a reabsorção de bicarbonato e a do sódio, só que esse sódio que ficava
no lúmen conseguia ser reabsorvido em outro momento, então acabava não tendo esse mecanismo tão eficaz,
e a gente acabava eliminando muito mais o bicarbonato do que uma ação sobre o sódio, então quando eles
colocaram isso na clínica e viram que o medicamento não era tão eficaz para hipertensão eles começaram a
utilizar em outro lugar, e hoje a gente usa em edema cerebral e no glaucoma para diminuir pressão intraocular,
então esses diuréticos estão no livro dentro de diuréticos que são medicamentos utilizados para hipertensão,
mas hoje esses medicamentos que atuam no túbulo contorcido proximal são utilizados no tratamento do
glaucoma, então eles já vem na forma de colírio porque são medicamentos para reduzir pressão intraocular.
Lá no humor aquoso, que é o liquido drena os olhos, ele é formado por uma alta concentração de bicarbonato
e depende da anidrase carbônica para formar esse humor aquoso, então quando bloqueava a ação da anidrase
carbônica nessas células diminuía o bicarbonato e diminuía a produção de humor aquoso, daí diminuía volume
e diminuía pressão, e aí causava esse efeito sobre o glaucoma que é hoje muito usado, então temos vários
colírios que são usados, como os inibidores da anidrase carbônica, que foram desenvolvidos através de uma
substância que era para ser anti-hipertensiva e que no fim hoje não tem uma aplicação como anti-
hipertensivo.

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Depois temos os que atuam sobre a alça, agora sim se pensarmos em uma eficácia em termos
fisiológicos os da alça são muito mais efetivos para nós porque eles atuam inibindo 35% da reabsorção do
sódio, então são mais potentes. Depois temos os que atuam no túbulo contorcido distal que vão fazer a
inibição dessa reabsorção e por fim o do túbulo coletor. Mas vamos observar que os que atuam na alça são
fármacos que tem meia vida mais curta, então como ele tem meia vida mais curta para manter a pressão
sanguínea normalizada é preciso tomar mais vezes, então a posologia do medicamento as vezes é duas ou três
vezes, já os fármacos que atuam no túbulo contorcido apesar de fazer a inibição só de 10% desse sódio tem
meia vida mais longa, e aí conseguimos utilizar uma vez ao dia, então as vezes na clínica os do túbulo
contorcido distal seja mais interessante do que os de alça, as vezes o médico não inicia com furosemida, ele
inicia com um tiazídico que vai também inibir a reabsorção de sódio, inibindo esses 10% de sódio que seria
reabsorvido a gente já vai ter efeito benéfico na volemia e vamos causar menos efeito colateral no paciente,
pois os de alça são muito potentes mas como é um ramo da alça que hoje reabsorvemos muita coisa (sódio,
potássio, cloreto, cálcio, magnésio) a gente tenta mexer com sódio mas acaba mexendo com tudo, mas os
tiazídicos não é um ramo que temos absorção de praticamente de tudo, então aqui acabamos mexendo mais
com sódio e cloreto e não mexe tanto com outros eletrólitos, mas mexe também. Então muitas vezes o médico
prefere na clínica iniciar com um fármaco que atua sobre o túbulo distal do que um fármaco que é da alça. Ou
as vezes ele vai usar o do túbulo contorcido distal em pessoas mais idosa para causar menos danos e o de alça
em pessoas mais jovens onde vamos conseguir trabalhar melhor e a pessoa tem uma função renal melhor, vai
responder melhor, não vai ter danos a longo prazo. Então tudo vai depender, não tem o que é certo e o que é
errado, são as duas classes que são mais utilizadas.
Por fim os fármacos que atuam no túbulo coletor que são menos usados, e aí quando eles estão aqui
acabam sendo utilizados associados com outras coisas, aí temos que usar associado com inibidor da ECA, com
BRAS, com algum outro medicamento, mas tudo vai depender.

Nós dividimos em classes que mais temos na clinica em espoliadores de potássio e poupadores de
potássio, mas esse potássio é no intuito de efeito colateral pois o nosso foco aqui é o sódio, eliminar o sódio,
não reabsorver o sódio e com isso eliminar a agua, então quando falamos em espoliar potássio é que quando
ele atua na bomba de sódio ele acaba mexendo com o gradiente de potássio e elimina o potássio no meio,
então acabam tendo esse efeito de espoliador, de eliminação do potássio. Os espoliadores são os tiazídicos,
que são os mais usados na clínica, e temos também os diuréticos de alça, que são fármacos que espoliam
potássio como efeito colateral. Vamos ter também os que poupam potássio no sangue, então ao passo que
elimina o sódio ele poupa potássio, então vamos aumentar o potássio sanguíneo e temos duas classes:
amilorida e triantereno que são dois fármacos que atuam em canais de sódio diretamente, e uma outra classe
que são os antagonistas da aldosterona.

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Os tiazídicos atuam no túbulo contorcido distal e inibem um trocador que está presente na célula, que
é o trocador de sódio e cloreto, ele vai inibir para não reabsorver. Os poupadores de potássio vão atuar no
túbulo contorcido distal e no ducto coletor, na porção final do ducto coletor e vão inibir a reabsorção de sódio
bloqueando um canal de sódio direto ou bloqueando a aldosterona, e temos os diuréticos de alça inibindo a
troca de sódio, cloreto e potássio no ramo ascendente da alça.

• DIURÉTICOS DE ALÇA

Temos a furosemida (lasix) que é o mais usado e é usado para o tratamento da hipertensão, do edema
também e na insuficiência cardíaca congestiva, bumetanida (burinax) que também é usado na hipertensão e
edema e o piretanida (arelix) que é aprovado para hipertensão e insuficiência cardíaca.

Quando pensamos em eficácia eles são os mais eficazes, os mais potentes, porém tudo que é mais
potente vai causar mais danos, então são fármacos que a longo prazo podem causar mais danos em termo de
efeitos colaterais e danos no rim mesmo, então é considerado nefrotóxico, a longo prazo pode danificar células
renais e causar uma lesão, então é preciso ter cuidado com o uso do medicamento.
Eles bloqueiam atividade de um simporte que está presente na alça, é um simporte que carrega sódio,
potássio e cloreto. São fármacos que aumentam excreção de sódio, cloreto, cálcio e magnésio, então elimina
tudo. Hoje são considerados nefrotóxicos a longo prazo e são considerados ototóxicos, então o paciente pode
ter alterações na audição, começa a ter zumbidos, e tem esses efeitos porque ele altera a endolinfa, e na
endolinfa temos sódio e potássio e aí como alteramos as concentrações de sódio e potássio altera a endolinfa
e aí causa essas alterações que são pronunciadas na audição do paciente, então é característico causar
zumbido, essas alterações de ototoxicidade.

Inibe a excreção de ácido úrico cronicamente, mas agudamente ele aumenta a excreção, quando
iniciamos o tratamento a gente observa um aumento da expressão e aí o paciente que usa de forma crônica
ele acaba inibindo a excreção desse ácido úrico, ele pode aumentar, causar uma hiperuricemia e aí pode ter
complicações no futuro, podendo levar ao acumulo desse acido úrico, formação de gota, e causar algum dano
no futuro.

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Tem meia vida de eliminação curta e isso é interessante pois é um fármaco que vai ser eliminado
rapidamente do corpo, então a gente tem que usar duas a três vezes, e os diuréticos tiazídicos tem tempo de
meia vida longo, então a gente consegue usar uma vez ao dia, então para o paciente aderir um tratamento de
diurético de alça e um tiazídico qual é melhor? O tiazídico, ele toma uma vez pela manhã e mantém os níveis
de pressão sanguínea ao longo do dia, já diurético de alça no idoso as vezes tem que tomar três vezes junto
com outro remédio – esses fármacos vão estar associados com medicamentos que são bloqueadores de
receptor de angiotensina, inibidores da ECA, então todos os fármacos de primeira linha da hipertensão muitas
vezes já vão estar associados com um espoliador de potássio, o médico já faz isso proposital: ele pega um
BRAS ou inibidor da ECA, sabe que isso causa hiperpotassemia severa e que isso não é interessante para nós
a nível cardiovascular, então para não ter muita alteração do potássio ele diminui a dose do fármaco, associa
com um diurético que é espoliador de potássio para melhorar o equilíbrio desse potássio, então muitas vezes
vai estar associado, mas podemos usar um fármaco desse como monoterapia, tem pacientes que vão
responder ao tratamento com diurético de alça como monoterapia, somente se o paciente não responder a
gente vai lá e associa alguma coisa para potencializar.

Essa imagem mostra o mecanismo de ação

de um diurético de alça, então é uma célula que
está presente no ramo ascendente espesso da alça.
Nós temos um cotransporte de sódio-cloreto-
potássio que está presente na membrana apical, e
na membrana apical voltado para o lúmen nós
temos um canal de potássio. Na membrana
basolateral voltada para o interstício e para o
sangue temos uma bomba sódio-potássio ATPase e
temos um canal de vazamento de cloreto. No
cotransporte que é simporte chamado de NKCC2 é
onde nossos fármacos vão atuar.
Normalmente o cotransporte, para
funcionar normalmente na célula do néfron,
precisa captar uma energia livre de algum lugar da
célula, e ele capta essa energia da bomba de sódio e potássio. Então essa bomba gera energia, pois a gente
sabe que ela tem gasto de energia, essa energia livre movimenta esse cotransportador e aí quando isso ocorre
vamos bombear sódio, cloreto e potássio para dentro da célula. Depois de bombear para dentro da célula
normalmente o cloreto vai passar pelo canal de vazamento que permite um maior vazamento desse cloreto,
aí vamos ter o sódio sendo reabsorvido, então esse sódio vai ser bombeado para o interstício através da
bomba de sódio e potássio e aí vamos reabsorver o sódio, e aqui o potássio vai sendo reciclado, conforme ele
entra na célula nós temos essa bomba de vazamento que fica reciclando esse potássio e fazendo o equilíbrio
entre a célula e o lúmen, por isso tem esse canal de vazamento. Normalmente a gente fica reabsorvendo esse
sódio e esse cloreto, e a gente pode observar que como a membrana apical tem esses canais de potássio
presente e isso facilita o bombeamento do potássio para o lúmen, então ele fica bombeando esse potássio
para o lúmen, e como a membrana basolateral tem muitos canais de cloreto presente na membrana e fica
bombeando cloreto para o interstício, essa diferença em bombear potássio para o lúmen e ficar bombeando
cloreto para o interstício cria uma diferença de potencial elétrico na membrana, então vamos criar uma
diferença de potencial de membrana, então sempre vamos ter uma diferença de 10 mV da membrana apical
para a membrana basolateral em virtude da diferença de bombeamento do cloreto e do potássio para o
lúmen. Quando a gente cria essa diferença no potencial transmembrana isso faz com que o cálcio e o magnésio
repele, então ele tenta passar por esse mecanismo paracelular para tentar suprir essa diferença de potencial,
então a gente fica reabsorvendo cálcio e magnésio também. Então aqui a gente acaba reabsorvendo tudo na
alça.

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Quando o fármaco vai lá e inibe o NKCC2, o mecanismo mais eficiente dele vai ser impedir a reabsorção
de sódio cloreto e potássio, então sódio cloreto e potássio fica para fora, no lúmen, e como cloreto não está
sendo passado por vazamento para o interstício e o potássio não está entrando na célula e não está sendo
bombeado, vamos perder a diferença de potencial, não está tendo mais essa diferença, e como estamos
perdendo essa diferença automaticamente esse cálcio e esse magnésio não vai repelir, então ele não vai
querer ser puxado, então ele vai permanecer no lúmen também, então vamos eliminar sódio, cloreto,
potássio, cálcio e magnésio.
É um mecanismo muito efetivo de eliminar o sódio, só que daí elimina tudo também, então o paciente
vai ter hipovolemia que é o que a gente espera, pois estamos usando esse medicamento para causar
hipovolemia e hiponatremia, diminuir o sódio e com isso diminuir a água para diminuir o volume sanguíneo –
esse é o proposito do remédio. Mas a gente vai ter hipocalemia que vai ser a perda do potássio, a hipocalcemia
que vai ser a perda do cálcio, e a hipomagnesemia que é a perda do magnésio, então o paciente acaba tendo
a perda de vários eletrólitos e a falta de cada um desses eletrólitos no corpo vai causar muita coisa, então são
muitas coisas, então são muitas doenças relacionadas com isso, então não é todo paciente que pode ficar
usando diurético em doses efetivas por muito tempo em virtude desses efeitos, então lá no livro ele traz tudo
que vai causar uma deficiência de potássio, deficiência de cálcio, deficiência de magnésio, além de todos os
efeitos colaterais que esse medicamento causa, e os mais documentados são: hiperuricemia pois inibimos a
excreção de ácido úrico então o paciente aumenta muito a concentração de ácido úrico no sangue com uso
prolongado, a nefrotoxicidade pois perder a funcionalidade do rim para nós é mais importante, falando de um
idoso é pior ainda, a ototoxicidade que é muito comentada mas é reversível, é só cortar o medicamento, e as
reações de hipersensibilidade que também é muito comum frente ao sal, mas a gente tem muitos mais outros
problemas com o medicamento.

Hoje, se tratando de diuréticos de alça em virtude do mecanismo de ação, que é nosso foco, hoje é o
mecanismo mais eficaz para reduzir volemia, mas a gente tem que pensar que não vamos utilizar esse
medicamento em todo mundo, temos que avaliar o paciente, e quando usam esses medicamentos muitas
vezes ele faz acompanhamento com médico cardiologista – o médico vai acompanhar e fazer uma dosagem
dos eletrólitos para ver se o rim está compensando isso ou não, se está sendo muito grave ou não, para ver se
precisa ser suplementado ou não.

• DIURÉTICOS TIAZÍDICOS
Temos a clortalidona (higroton) que é o fármaco mais usado hoje, aprovado na hipertensão,
insuficiência cardíaca e edema. Além dele temos a hidroclorotiazida (clorana) muito usada também para
hipertensão, insuficiência cardíaca e edema e o diupress (clortalidona + amilorida) – a própria indústria já fez
a associação de dois medicamentos que são diuréticos, então ela colocou a clortalidona que acaba sendo, de
maneira menos eficaz, um espoliador de potássio e a amilorida que é um poupador de potássio que vai atuar
no túbulo coletor, que faz a reabsorção de 5% que é praticamente nulo, então para potencializar já colocamos
o medicamento junto e isso para nós é benéfico pois podemos trabalhar com doses menores, efeitos colaterais
menos agressivos, e aí o benefício ainda é a homeostase de potássio que é hoje a maior preocupação de
diurético, apesar de mexer com tudo mas a maior preocupação é o potássio, tem que avaliar o potássio no
paciente.

Hoje, a maior aplicação dos tiazídicos está na hipertensão – na insuficiência cardíaca, na clínica, os
mais usados são os diuréticos de alça, como a furosemida por exemplo. Pode ser usado como monoterapia,
mas se for preciso vamos ter que associar mais de um medicamento se precisar. Se associarmos com inibidor
da ECA para nós é interessante para atenuar a perda do potássio, então o inibidor da ECA causa
hiperpotassemia, aumentando as concentrações de potássio no sangue, e o diurético tiazídico elimina
potássio, de uma forma menos eficaz que diurético de alça, mas elimina também.

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Aumenta a excreção de sódio, potássio, magnésio e cloreto, mas bem menos eficaz do que um
diurético de alça, bem menos potente do que um diurético de alça, até pela quantidade de expressão desses
canais presentes nessa célula. Ele aumenta a excreção de sódio, potássio, magnésio e cloreto de uma forma
suficiente para causar efeito terapêutico, e isso para nós na clínica é bom pois ele acaba sendo efetivo em
eliminar sódio, mas ao inibir a reabsorção dos outros íons de uma forma menos grave causa menos efeito
colateral no paciente, então é uma classe que é menos potente que o diurético de alça mas na clínica é mais
eficaz para nós, então para o médico é mais interessante trabalhar com tiazídico do que com diurético de alça.
Outro motivo é que além de não causar tanto efeito a longo prazo, a meia vida do fármaco é longa, então
conseguimos administrar uma vez ao dia, vamos ter que associar com outro medicamento, então facilita
adesão ao tratamento, coisa que diurético de alça vamos tomar três vezes e ainda vamos ter que associar com
outros fármacos ou diuréticos também.
Do mesmo modo que os diuréticos de alça eles também inibem a excreção de ácido úrico, então vai
causar uma hiperuricemia, aumento desse ácido úrico no sangue – de forma aguda aumenta a expressão e
de forma crônica inibe a expressão. Ele diminui a excreção de cálcio, então diurético de alça aumenta
eliminação do cálcio então causa uma hipocalcemia, aqui não, nesse caso a gente vai diminuir a excreção, ele
não vai interferir na reabsorção do cálcio, então vamos continuar reabsorvendo cálcio e não vai excretar esse
cálcio, então essa é uma diferença grande de dois pois o de alça causa hipocalcemia e esse não altera a
reabsorção do cálcio. Por esse efeito se for um paciente idoso que já tem problema nos ossos, que já tem
osteoporose, se já tem alguma alteração nos ossos devido ao envelhecimento, ele é mais indicado pois ele
consegue ainda manter os níveis de cálcio no sangue coisa que o diurético de alça não consegue e prejudica,
então são algumas coisas que diferencia um do outro, que traz benefício para um ou para outro, são detalhes.
A meia vida é mais longa, e vai ter que acompanhar o paciente pois a gente meche com eletrólitos de uma
forma geral.

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Na membrana apical, voltada para o lúmen, mas agora como estamos falando de um tiazídico essa
célula está no túbulo contorcido distal, que é o local onde reabsorvemos 10% do sódio. Então na membrana
apical voltada para o lúmen um canal de cálcio (TRPV5) ativo fazendo essa reabsorção de cálcio, aí temos uma
bomba simporte que é cotransporte de sódio e cloreto (NCC) e na membrana basolateral temos uma bomba
de cálcio e sódio (NCX1), uma bomba de sódio potássio ATPase e um canal de vazamento de cloreto. O tiazídico
vai atuar na bomba NCC que vai inibir a reabsorção de 10% desse sódio, mas aí ele inibe também a reabsorção
do cloreto.
Sem o fármaco esse simporte, para ele trabalhar, ele tem que captar energia livre de alguma bomba,
então ele pega energia para mover o sódio e o cloreto para dentro da célula, para fazer esse transporte
funcionar, daí vamos bombear o sódio e o cloreto para dentro da célula, e esse sódio vai ser bombeado através
da bomba de sódio e potássio para o interstício, para ser reabsorvido, e aí temos o cloreto que vai ser
bombeado através desse canal de cloreto e aí vamos ter a reabsorção desse cloreto para o interstício e para
corrente sanguínea. Temos também o cálcio que fica sendo bombeado ativamente através desse canal, então
o que explica o mecanismo desse tiazídico em não interferir na reabsorção do cálcio é justamente porque hoje
temos um grande aumento da expressão desses
canais de cálcio nas células do túbulo contorcido
distal, então devido a presença da alta concentração
dos canais a gente tem a reabsorção ativa desse cálcio
para o interstício, para corrente sanguínea. Tanto o
bombeamento de sódio para dentro da célula, que
está captando esse sódio para dentro da célula e
bombeando o cloreto para fora, aqui também temos
um leve diferencial de potencial de membrana entre
a membrana apical e a membrana basolateral, e é
justamente essa leve diferença de potencial que é
criada que faz forçar o nosso potássio a ser secretado,
mas é de uma forma menos ativa do que a alça.
O fármaco bloqueia o cotransporte, vamos
eliminar sódio e cloreto, não vai ter sódio e cloreto e
com isso não vamos absorver o sódio, não vamos
bombear o cloreto no interstício, também não vamos absorver esse cloreto, mas vamos alterar o potássio e
como altera essa diferença de potencial esse potássio vai ser eliminado e o cálcio não vai sofrer nenhuma
modificação, ele vai continuar sendo reabsorvido, então esse mecanismo não altera reabsorção do cálcio, por
isso que continuamos reabsorvendo cálcio, não aumenta, continua reabsorvendo cálcio normal. Então ele só
vai alterar o sódio, o cloreto, potássio e altera também magnésio, eliminando-o, então a diferença de potencial
que é criada interfere para a passagem desses íons, e o magnésio também vai ser eliminado em menor
proporção, mas vai ser eliminado. O único que não vai ser eliminado, que é diferente do diurético de alça, é o
cálcio, o resto tudo vai ser eliminado em uma menor proporção, mas vai ser eliminado, por isso que ele acaba
sendo menos potente porém mais eficaz pois causa menos efeito colateral. Como o diurético de alça altera
muito a quantidade desses eletrólitos o dano é maior, então os tiazídicos são considerados mais seguros –
paciente que tem função renal comprometida e idoso vai ter que ter um cuidado maior com uso do
medicamento porque a longo prazo pode causar danos, mas comparado com de alça é um medicamento mais
tolerado de efeito colateral.
Ele vai causar hipovolemia, hiponatremia, hipocalcemia, hipocalemia e hipomagnesemia, e retenção
do ácido úrico, então hiperuricemia. Isso pode causar vários danos a longo prazo no sistema cardiovascular,
no rim, no fígado, então temos que pensar que temos que avaliar sempre o paciente, interação
medicamentosa.

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• DIURÉTICOS POUPADORES DE POTÁSSIO

Temos a amilorida, triantereno e espironolactona. Esses medicamentos eliminam sódio de uma
forma bem menos eficaz, vão impedir 5% da reabsorção de sódio então acaba sendo bem menos eficaz na
clínica, dificilmente o médico vai usar um medicamento desse como monoterapia, então muitas vezes já vai
vir até associado para potencializar o efeito do medicamento mesmo. A amilorida e o triantereno que atuam
direto no canal de sódio, bloqueia o canal de sódio que está na membrana apical e aí para de reabsorver o
sódio. O antagonista da aldosterona, que é a espironolactona, bloqueia o receptor da aldosterona, ele
compete com a aldosterona com o receptor dela, e a aldosterona insere os canais de sódio na membrana
apical e insere as bombas de sódio e potássio na basolateral para gente reabsorver o sódio e secretar o
potássio.

Temos o moduretic (hidroclorotiazida + amilorida) e temos a iguassina (hidroclorotiazida +

triantereno) – os dois fármacos hoje a gente raramente encontra na forma isolada porque são ineficazes como
monoterapia, então a indústria já associa com um medicamento mais potente e aí vamos trabalhar com doses
menores causando menos efeitos colaterais e ainda vamos fazer o balanço do potássio que é vantajoso, essa
associação para nós é muito vantajosa para fazer o balanço do potássio: um espolia e o outro poupa. O
aldactone (espironolactona) que é um antagonista de aldosterona que também é usado para hipertensão,
insuficiência e edema – hoje é um dos medicamentos que usamos bastante na insuficiência cardíaca
congestiva, pois a insuficiência é quando o coração falha enquanto bomba, mas quando ele falha enquanto
bomba a gente cria mecanismos compensatórios que força o coração a trabalhar mais, então para tratar
insuficiência cardíaca não é fazer o coração trabalhar mais e sim trabalhar menos, e na insuficiência cardíaca
congestiva quando a gente faz esse mecanismo compensatório
para forçar o coração a gente ativa o sistema renina
angiotensina aldosterona, então o paciente com insuficiência
tem 30x mais aldosterona que o paciente normal, então a
espironolactona é um tratamento para diminuir as
concentrações de aldosterona e diminuir a volemia, diminuir
esse edema que causa.
Aqui temos a espironolactona atuando nessa célula do
túbulo coletor, a amilorida e o triantereno também atuando
nessa célula do túbulo coletor. São células do túbulo contorcido
distal próximo do túbulo coletor, então temos na membrana
apical um canal de sódio e um canal de potássio, temos na
membrana basolateral uma bomba de sódio e potássio, muitas
vezes inserida pela aldosterona – a aldosterona foi liberada na
suprarrenal, cai na circulação e encontra o receptor dela na célula do túbulo que é um receptor citoplasmático
e por isso está no citoplasma, então a aldosterona que é um esteroide entra, acha o receptor dele, ativa o
receptor, transloca para o núcleo, altera a transcrição gênica e a síntese de proteína dessa célula, aumenta a
excreção tanto dos canais de sódio quanto as bombas ATPase e isso faz com que essa célula torne-se
permeável ao sódio e a gente começa a reabsorver o sódio, então é esse o efeito da aldosterona, e na imagem
vemos exatamente aonde nossos fármacos atuam. Pensando na amilorida e o triantereno eles bloqueiam o
canal de sódio direto, e inibindo esse canal de sódio não vamos ter a reabsorção de sódio e com isso muito
menos a secreção do potássio, então vamos fazer uma hiperpotassemia, estamos retendo potássio. Se a
aldosterona atua nesse receptor e a espironolactona é um antagonista, ela compete, ela gruda, não deixa a
aldosterona se ligar e esse mecanismo vai ser eficiente, vamos diminuir a reabsorção e a secreção, então
vamos causar uma hiperpotassemia. Então eles agem no túbulo distal – a espironolactona é um antagonista
de mineralocorticoide, já a amilorida e o triantereno bloqueiam direto canal de sódio para inibir a reabsorção
de sódio e reduzem a excreção do potássio. LEMBRAR QUE ESSA INIBIÇÃO É EM TORNO DE 5% SOMENTE.

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1) ESPIRONOLACTONA
É um esteroide sintético e por isso compete com a aldosterona, é um antagonista de receptor e é
competitivo da aldosterona então ele fica competindo com a aldosterona pelo seu receptor. Ele pode ser
administrado em conjunto com um tiazídico ou diurético de alça para a gente fazer balanço do potássio.
Quando metabolizado pelo fígado ele produz um metabolito muito ativo e esse metabólito muito ativo tem
uma vida longa que gera para nós uma meia vida longa e isso acaba fazendo um fármaco de um tempo de
meia vida maior, então uma vantagem do medicamento é que ele atua em um tempo de 24 horas e
conseguimos administrar ele uma vez ao dia, e isso interessante para nós, mas também tem um problema
sério pois ele é um esteroide que reconhece receptores de mineralocorticoides, e quando estudamos a
suprarrenal nós vimos que o córtex tem três zonas de camada de células e aí cada uma dessas secreta um
hormônio, a que é mais externa vai secretar mineralocorticoide que é a aldosterona, a intermediaria vai liberar
cortisol e a mais interna, próxima da medula, faz liberação de androgênio e progesterona, então as vezes esse
fármaco esteroide sintético acaba reconhecendo receptor de androgênio e progesterona também, não só
receptor de aldosterona, então as vezes ele pode ter afinidade por esses receptores que estão naquela célula
próxima e inibir esses receptores, e aí pode causar um monte de efeito no paciente: ginecomastia, impotência
sexual, galactorreia.
2) TRIANTERENO E AMILORIDA

Eles fazem a inibição direta, inibem a reabsorção de sódio pelos canais de sódio na porção distal do
túbulo coletor, alteram o transporte eletrogênico do sódio e aumenta a expressão de sódio e cloreto, e tem
ação independente da aldosterona pois vão inibir aqueles canais que são expressos na membrana. Como
efeitos adversos temos hipercalemia, cefaleia, sonolência, cálculos e muito mais.

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• INIBIDORES DA ANIDRASE CARBÔNICA

Nós temos os inibidores da anidrase carbônica, é usado para o tratamento do glaucoma. O fármaco
que foi desenvolvido para ser anti-hipertensivo foi a acetazolamida (diamox) mas deu errado e a partir disso
eles viram que como diminuía a pressão do humor aquoso, diminuía a formação do humor aquoso pela
inibição da anidrase fizeram todos na forma de colírio e hoje é aprovado no tratamento do glaucoma – temos
também a dorzolamida (trusopt) e a brinzolamida (azopt).

Atuam no túbulo contorcido proximal e lá

é onde temos a maior reabsorção de tudo, então
reabsorvemos muito sódio, cloreto, potássio,
cálcio, íons, bicarbonato, e em virtude disso que
foi desenvolvido o fármaco e é um fármaco que
inibe a anidrase carbônica, e hoje temos anidrase
carbônica tanto no lúmen quanto também na
célula e a proposta do fármaco é justamente
inibir essa anidrase carbônica para a gente não
ter essa reabsorção desse bicarbonato e diminuir
essa reabsorção de bicarbonato e sódio, não
tendo essa reabsorção a gente iria eliminar isso,
a gente vai eliminar esse bicarbonato e sódio no
lúmen. Hoje é um medicamento voltado para o
tratamento do glaucoma para diminuir pressão
intraocular e bloqueia a reabsorção de
bicarbonato e também faz essa diurese de
bicarbonato junto com o sódio mas no final vai
eliminar somente 5% pois ele tem capacidade de
ser reabsorvido ainda, então não é um mecanismo muito eficaz para nós pois eles passam por muitas partes
do néfron e consegue ser reabsorvido. Um problema aqui que é importante é que como a gente fica inibindo
anidrase carbônica para não reabsorver bicarbonato de sódio, esse bicarbonato vai ficar no lúmen então
vamos causar um aumento do pH urinário e como acabamos interferindo na secreção do H+ a gente vai ficar
retendo muito H+ no interstício então a gente causa uma acidose metabólica. Hoje essas substâncias podem
ser usadas para corrigir uma alcalose metabólica, mas no hospital, então hoje podemos usar para corrigir uma
alcalose em paciente com insuficiência cardíaca pois eles costumam ter alcalose, então acaba sendo usado
para outra coisa.

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