CAROL COELHO TXV

BASES FARMACOLÓGICAS –
ANTIANGINOSOS
De uma forma geral nossos fármacos são chamados de antianginosos, tratam a angina que é o sintoma
que antecede o infarto, que é característico do infarto agudo do miocárdio que é quando o paciente sente
uma dor no peito e aí muitas vezes ele acaba tendo um infarto, e essa dor no peito é em virtude de um esforço
muitas vezes, ou não, pode ser sem esforço físico e o paciente pode infartar devido a uma obstrução de uma
artéria coronária, não ta irrigando o coração, está faltando suprimento e ele vai ter uma angina sem esforço.
Na verdade antianginosos são fármacos que vão tratar as isquemias, que é tratar o infarto agudo do miocárdio,
na verdade são fármacos de prevenção para tratar o sintoma do paciente para prevenir o infarto agudo e
prevenir uma possível morte do paciente.
Quando pensamos em cardiopatias isquêmicas nós pensamos em doenças, ou seja, são situações que
temos episódios transitórios de isquemia do miocárdio que nada mais é quando temos a diminuição da
passagem do sangue pelas artérias coronárias, ou seja, temos as artérias coronárias que fazem a irrigação
desse musculo cardíaca, precisamos desse suprimento, então quando temos uma redução dessa passagem de
sangue pelas artérias coronárias e sabemos nesse sangue temos o oxigênio e a glicose que ele carrega para
suprir esse coração como fonte de energia, esse coração vai sentir, então quando temos essa redução desse
sangue muitas vezes vai levar a um desequilíbrio desse coração no sentido da relação entre o suprimento e a
demanda de oxigênio desse miocárdio – vamos pensar que o coração enquanto bomba tem que fazer o débito
cardíaco, então ele vai ter que ejetar o sangue para dentro da artéria aorta para esse sangue passar por todo
o corpo e suprir a demanda de todo o nosso corpo, suprir a demanda em oxigênio e glicose, então quem faz
esse trabalho é o coração, então olha a demanda dele de trabalho, de suprimento que ele exige. Ele trabalha
muito bem se ele for irrigado, então ao passo que ele está sendo suprido também, ele vai trabalhar muito
bem, mas ao passo que o suprimento dele está deficiente ele vai sentir, porque ele não está sendo suprido
com oxigênio mas a demanda dele continua a mesma, e aí é a hora que ele vai começar a falhar, podendo
levar a uma necrose desse tecido muscular em virtude da deficiência do sangue que está chegando para irrigar
esse tecido e se morreu não tem o que fazer, só podemos salvar a área ao redor, a área de penumbra onde as
células ainda ficam ativas por um tempo, do contrário não temos o que fazer. Então nosso medicamento
trabalha justamente para manter o suprimento de oxigênio para esse coração e trabalha para diminuir a
demanda desse coração, porque se ele tiver muito esforço e não tem sangue ele vai sentir, então o intuito do
medicamento é: aumentar suprimento e diminuir o trabalho do coração.

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A isquemia miocárdica é causada pelo fluxo sanguíneo insuficiente ao tecido muscular do coração e
que pode provocar dores no peito que conhecemos hoje como angina, e a necrose do músculo cardíaco e a
gente chama de infarto do miocárdio. A redução do fluxo sanguíneo está ligada hoje ao estreitamento das
artérias coronárias ou também uma obstrução total as vezes por uma trombose, que é muito comum hoje,
então a formação desse trombo no interior do vaso impede o fluxo sanguíneo coronário, daí automaticamente
esse sangue não vai suprir esse coração e aí o coração não vai receber oxigênio e glicose para fazer a demanda
dele, as necessidades dele, então hoje é muito comum ter uma obstrução parcial ou total dessas coronárias
impedindo o fluxo sanguíneo para esse miocárdio que é onde ele vai sentir e aí ele vai ter que trabalhar mesmo
com falta de suprimento. A isquemia ocorre quando esse suprimento sanguíneo para o tecido é inadequado
para as demandas metabólicas dele – a demanda de trabalho dele é muito grande porém ele não está sendo
suprido de forma eficaz.
A angina pectoris é uma dor no peito, que hoje é o principal sintoma das cardiopatias isquêmicas, que
é caracterizada por uma pressão subesternal que geralmente apresenta-se por esforço físico, tem duração de
poucos minutos, pode ceder espontaneamente em alguns casos dependendo do tipo da obstrução, ou
dependendo se o paciente está em repouso ela pode voltar ou vamos ter que entrar com medicação o mais
rápido possível.
A figura abaixo mostra o equilíbrio entre suprimento e demanda, que é o que precisamos hoje, o
coração precisa desse equilíbrio entre ser suprido de oxigênio e trabalhar com a demanda que ele tem que é
muito grande. Quando pensamos em suprimento de oxigênio do miocárdio pensamos em perfusão do
coração, então se estamos precisando de oxigênio para esse miocárdio estamos falando que esse coração
precisa ser perfundido, precisa chegar sangue nesse coração. Quando pensamos em perfusão do coração
estamos pensando nas artérias coronárias, então estamos pensando no tônus dessas artérias coronárias, por
que tônus? Pois tudo vai depender do tônus dessas artérias, se tiver obstruído está dificultando a passagem
desse sangue para o coração, se tiver dilatado vai facilitar irrigação para esse coração. Quando pensamos em
demanda de oxigênio nós pensamos em trabalho do coração, no quanto o coração tem que trabalhar, e
quando pensamos em trabalho no coração nós pensamos na tensão da parede do ventrículo – apesar do átrio
ter a sua função sobre o coração, quem exerce grande parte do trabalho é o ventrículo durante a sístole,
porque quando ele faz a sístole ele tem que ejetar todo o volume de sangue para dentro da aorta, então é
exercida uma pressão grande na parede do ventrículo, tanto direito quanto esquerdo, para ele jogar o sangue
para a pulmonar a para aorta. Então quando pensamos em demanda estamos pensando na tensão para a
parede desse ventrículo.
Quando pensamos em tensão em parede de ventrículo nós puxamos dois termos que hoje é muito
comum que a gente trabalhe e a gente vai trabalhar bastante que é pré-carga e pós-carga. Quando pensamos
em pré-carga estamos relacionando ao tônus venoso, ou seja, o tônus dos vasos de capacitância, e quando
pensamos em pós-carga estamos falando do tônus arteriolar, estamos falando do tônus dos vasos de
resistência. Então hoje a gente define pré-carga quando a tensão na parede do ventrículo direito devido ao
retorno venoso ao coração, devido ao aumento do volume diastólico final – se temos uma constrição nesses
vasos de capacitância vamos aumentar o retorno venoso, aumenta volume diastólico final e aumenta a tensão
na parede do ventrículo direito, isso é pré-carga: aumento na tensão do ventrículo direito em virtude do
aumento do volume diastólico final pois esse vaso de capacitância está fazendo o seu tônus, então quanto
maior tônus mais retorno, mais volume e mais tensão. Se fizermos dilatação desse vaso de capacitância vamos
diminuir o retorno venoso, vai voltar menos sangue, vai diminuir o volume diastólico final e vai diminuir a
tensão da parede do ventrículo.

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Pós-carga é a força que o ventrículo esquerdo vai ter que exercer para vencer o que está a pressão na
aorta, então olha a tensão que a parede do ventrículo tem que fazer para vencer a força da aorta e ejetar esse
sangue, então isso para nós é pós-carga – a força contra qual o ventrículo vai ter que fazer para ejetar todo
sangue dentro da aorta. Então quando pensamos em pré-carga pensamos em tônus venoso pois estamos
pensando em volume diastólico final, no retorno venoso, e quando pensamos pós-carga que é tônus arteriolar,
estamos pensando justamente nessa força que esse coração vai ter que ejetar esse sangue para a aorta –
quando o ventrículo esquerdo contrai, faz sístole, ele vai ejetar esse sangue para aorta e se a aorta estiver
constrita essa força vai ser maior porque vai ter que forçar mais. Se o tônus dessa artéria tiver dilatado esse
coração pode trabalhar menos e aí ele pode diminuir essa pós-carga, então é exatamente isso que nós vamos
trabalhar, então hoje nossos fármacos mechem na pré e na pós-carga para diminuir o trabalho do coração,
diminuir a demanda desse coração, então o intuído dos nossos fármacos é aumentar o suprimento para chegar
no coração dilatando artéria, daí chega mais sangue e suprimos o coração. O fármaco também diminui
trabalho desse coração diminuindo a pré e a pós carga para diminuir a tensão sobre esse ventrículo daí
trabalha mais facilitado, fazendo menos força para trabalhar, e aí a gente diminui a demanda dele porque ele
não está sendo suprido muito bem.

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Precisamos de um equilíbrio entre demanda de oxigênio e suprimento de oxigênio para esse coração
trabalhar normalmente enquanto bomba. Se ocorrer de ter uma maior demanda e menos suprimento o
coração vai sentir porque ele vai ter que trabalhar enquanto bomba para suprir as necessidades do corpo
inteiro, mas ele não está sendo suprido como fonte energética, então quando temos uma redução do
suprimento que faz com que o coração trabalhe mais sem suprimento é onde vamos ter as cardiopatias
isquêmicas, que é onde pode levar ao infarto agudo do miocárdio, a necrose do tecido e a morte do tecido.
Então quando pensamos em suprimento de oxigênio para um tecido cardíaco estamos falando de fluxo
sanguíneo coronário para chegar no miocárdio, então precisamos das coronárias livres, sem estar obstruída,
para esse fluxo sanguíneo chegar nesse tecido do miocárdio e suprir esse tecido, então quando pensamos em
suprimento fluxo sanguíneo coronário é o que a gente remete, e quando pensamos em demanda, que é
trabalho do coração enquanto bomba, podemos pensar na frequência cardíaca pois quanto maior a frequência
o coração trabalha mais, então podemos pensar em contratilidade pois quanto maior a contratilidade do
coração maior a demanda dele, e agora podemos pensar em pré-carga e pós-carga – quanto maior a
pré-carga, maior o volume diastólico final, maior a tensão na parede do ventrículo. Quando maior a pós-carga
maior o esforço que esse ventrículo vai ter que fazer para jogar esse sangue para a artéria, portanto mais
trabalho desse coração, então aumenta demanda também. Hoje quando a gente pensa para não ocorrer
isquemia cardíaca precisamos ter um equilíbrio e se temos uma descompensação nessa demanda com
suprimento vai levar a esse quadro de cardiopatia isquêmica e futuramente pode causar o infarto agudo do
miocárdio.

Os nossos fármacos acabam trabalhando nas anginas de uma forma geral. A angina estável é a típica,
ou seja, muitas vezes ela ocorre com esforço físico, então na angina estável pode estar ocorrendo uma
diminuição no raio do vaso que está comprometendo o fluxo sanguíneo para o coração, ao passo que temos
uma demanda desse coração aumentada pois muitas vezes ele está em esforço, então temos uma demanda
de oxigênio no miocárdio aumentada e ainda uma redução do fluxo sanguíneo comprometendo esse fluxo
cardíaco, que é o que chamamos de angina estável. Quando pensamos em angina instável é aquela angina
que ocorre muitas vezes em repouso, que o paciente está sentado sem fazer atividade física e de repente ele
tem um infarto, ou um pré-infarto, uma oclusão – essa oclusão pode ser parcial ou completa, podemos ter
uma obstrução parcial daquela artéria como também podemos ter uma obstrução total daquela artéria
coronária, então a angina instável não está relacionada com demanda de oxigênio do miocárdio, não está
relacionada com trabalho, e sim com a redução abrupta do fluxo sanguíneo, não é devido a um trabalho maior,
e sim porque ocorreu a formação de um trombo, está ocluindo a artéria coronária, impedindo o fluxo
sanguíneo do coração, o coração não está sendo irrigado e aí vai levar a uma falta de suprimento ao coração.
Portanto vai ocorrer em repouso, na maioria das vezes.

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Quando a gente pensa em objetivo de tratamento com antianginoso, depois que infartou não tem
muito o que fazer, se teve um infarto e teve a necrose e a morte do tecido, se morreu não tem o que fazer,
mas a gente pode tentar preservar a área de penumbra, que é a área que metabolicamente falando está ativa
e que vai suprir a necessidade daquele tecido, então esses fármacos que são antianginosos são fármacos de
prevenção, são fármacos para tentar prevenir que ocorra o infarto agudo do miocárdio, são fármacos que
quando o paciente sente a dor caracteristica no peito que a gente conhece como angina que é um sintoma
que refere-se ao pré-infarto, então são medicamentos que a gente tentaria utilizar o quanto antes para fazer
um resgate emergencial para ter esse efeito benéfico no fluxo sanguíneo na demanda desse coração. Então o
objetivo é aliviar os sintomas do paciente, que é a angina, regredir o processo da doença para que ela não se
desenvolva, não tenha um infarto agudo do miocárdio propriamente dito, prevenir o infarto e prevenir a morte
do paciente. Muitas vezes o paciente sofre um infarto do miocárdio e sobrevive e precisa ficar fazendo
tratamento profilático, mais preventivo.

Quando pensamos em abordagem terapêutica para angina nós temos duas: ou podemos pensar em
fármacos que aumentam suprimento de oxigênio para esse coração já que o coração precisa de suprimento
energético e a gente tem isso através do fluxo sanguíneo coronário é só aumentar esse suprimento como? Se
temos um trombo ocluindo o vaso e dificultando a passagem do fluxo sanguíneo coronário o fármaco tem que
dilatar para ter uma passagem desse fluxo sanguíneo mais fácil e permitir que esse sangue chegue ao coração,
então quando pensamos em agentes que aumenta suprimento é fármaco que faz vasodilatação, é só para
facilitar a passagem de sangue para chegar ao tecido, não dá oxigênio para o tecido, ele vai facilitar que o
sangue chegue naquele tecido pois tem uma obstrução ali causando uma redução do fluxo sanguíneo. Quando
pensamos em demanda de oxigênio, trabalho do coração, a gente pode pensar em frequência cardíaca, em
contratilidade, pré-carga e pós-carga, tudo isso influencia no trabalho do coração enquanto bomba, então
hoje vamos usar fármacos que diminuem a demanda de oxigênio do coração, diminui o esforço do coração,
diminui o trabalho dele enquanto bomba.

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Quando pensamos em frequência cardíaca e contratilidade quem faz isso é noradrenalina através da
sua ação sobre o nó sinoatrial e sobre as células do miocárdio aumentando frequência e aumentando
contratilidade, com isso aumenta débito, e se aumenta débito aumenta o trabalho desse coração enquanto
bomba, então uma das propostas do nosso tratamento é betabloqueador para diminuir frequência cardíaca,
diminuir contratilidade e diminuir demanda, então é a mesma proposta. O problema é que temos que saber
para que usamos betabloqueador na angina – é para diminuir demanda de trabalho do coração, diminuir
frequência cardíaca e força de contração. E para que usamos betabloqueador na hipertensão? Para diminuir
debito pois diminuindo débito diminui pressão, atua na beta-1 renal diminuindo renina para diminuir ação
da angiotensina e fazer vasodilatação, então é isso que vamos precisar saber em termos de prova, para que
usamos um e para que usamos outro pois os remédios são os mesmos. Então é tudo o mesmo remédio, o
que muda é o objetivo pelo qual estamos aplicando na patologia. Quando a gente pensa em fármaco que
diminui demanda, que é trabalho do coração, aqui betabloqueador vai fazer isso pois vai diminuir frequência
e vai diminuir contratilidade – vimos que pré-carga é o tônus venoso e pós-carga é o tônus da artéria, então
pré-carga é quanto maior o retorno venoso, maior o volume diastólico final, maior a tensão na parede desse
vaso, e aí se fizermos dilatação das veias que são vasos de capacitância vamos diminuir o retorno venoso,
estamos dificultando o retorno venoso, quanto mais dilata piora o retorno, então dilatando as veias que são
os vasos de capacitância diminui o retorno venoso, diminui o volume diastólico final e diminui a tensão sobre
a parede do ventrículo direito, então para diminuir pré-carga temos que usar vasodilatador também. A
pós-carga é a força contra qual o ventrículo esquerdo tem que fazer para vencer a pressão da artéria e jogar
esse sangue para dentro da artéria, e se a artéria tiver dilatada o ventrículo trabalha com menos força, se tiver
contrito vai trabalhar com mais força, então para diminuir pós-carga temos que dilatar a artéria, só assim para
diminuir pós-carga, então vamos usar também vasodilatador. Resumindo: o que usamos na angina?
Vasodilatador e betabloqueador, tudo que dilata vai ajudar aqui para diminuir demanda e aumentar
suprimento. A única coisa que vamos reparar aqui que são algumas características é que nitratos orgânicos,
que são fontes de oxido nítrico, são mais venodilatadores, por exemplo: betabloqueador e bloqueador de
canal de cálcio são mais dilatadores de artéria, então um diminui mais pós-carga e o outro diminui mais pré-
carga, mas diminui do mesmo jeito.

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Se a gente pensar na abordagem terapêutica, se for na angina estável podemos pensar em duas
abordagens: diminuir a demanda do coração enquanto bomba, diminuir a demanda de oxigênio dele, e
também podemos aumentar o suprimento sanguíneo para a coronária, mas o foco maior é diminuir a
demanda, e podemos usar um vasodilatador para aumentar o fluxo sanguíneo coronário. Quando pensamos
na angina instável, que é em repouso, o foco não é a demanda do coração, vamos pensar em aumentar
suprimento sanguíneo para aquele coração, então vamos aumentar fluxo sanguíneo no miocárdio fazendo
uso de vasodilatador de artéria principalmente. Então todos os nossos agentes antianginosos melhoram o
equilíbrio entre o suprimento de oxigênio por meio de uma dilatação da vasculatura coronária, ou diminuindo
a demanda de oxigênio por meio de redução do trabalho do coração, então aumentamos suprimento ou
diminuímos o trabalho do coração enquanto bomba.
O tratamento é dividido em sintomático e profilático. Sintomático é quando temos a angina, se
conseguimos ainda usar como medicamento de salvamento, atuar no pré-infarto do paciente que é o ideal, e
os pacientes que infarta e sobrevive também podemos tratar com esses medicamentos sintomáticos, e os
profiláticos é para o resto da vida pois o paciente que é susceptível a formação de um trombo, a uma
coagulação, a gente impede essa coagulação, impede a formação desse trombo dentro daquele vaso. Quando
pensamos em sintomáticos a gente tem os nitratos orgânicos (nitrovasodilatadores) ou também podemos
encontrar, dependendo do livro, como vasodilatadores direto pois também são dilatadores de artéria e atuam
diretamente pois é precursor de oxido nítrico, então são os nitratos orgânicos. Podemos usar também os
betabloqueadores e os bloqueadores de canais de cálcio que já falamos na hipertensão – então precisamos
saber que bloqueador de canais de cálcio não é tratamento de primeira linha para hipertensão, é a última,
mas aqui bloqueador de canal de cálcio vai ser tratamento de primeira linha pois ele é um potente dilatador,
então ele diminui tento demanda como aumenta suprimento, ele faz tudo no coração, então é um
medicamento para gente. Nitrato orgânico pode ser tratamento de hipertensão no hospital, mas aqui para
nós é tratamento de primeira linha.

Como profiláticos temos antiplaquetários que atuam na plaqueta, ou seja, impede a agregação da
plaqueta no endotélio do vaso – temos tanto via oral quanto parenteral, então temos vários anticoagulantes.
A warfarina é de uso oral, é o mais corriqueiro para o paciente infartado, é um medicamento de custo barato,
entregue pelo SUS, extremamente eficaz mas tem milhares de efeitos colaterais, interações medicamentosas,
mas é um medicamento mais acessível.

➢ TRATAMENTO FARMACOLÓGICO
• NITRATOS ORGÂNICOS (NITROVASODILATADORES)
Vamos utilizar eles para angina instável e estável, para infarto agudo do miocárdio, para hipertensão
arterial podemos utilizar em uma forma emergencial, então temos esses fármacos em uma forma sublingual,
então no hospital não vamos usar um comprimido via oral, vamos usar sublingual pois se o paciente está lá e
precisamos melhorar a pressão fazendo vasodilatação tem que ser efeito imediato, então ou é parenteral ou
sublingual, então temos hoje na via oral, na sublingual que são as mais usadas justamente pelo efeito
vasodilatador rápido que podemos usar na hipertensão arterial. Além disso vamos usar na insuficiência
cardíaca congestiva – quando pensamos em insuficiência cardíaca nós pensamos que o coração está
insuficiente e temos que fazer ele trabalhar, aumentar o trabalho dele, mas não é isso, insuficiência cardíaca
é uma falha do coração enquanto bomba, ele para de trabalhar, mas o nosso corpo vai acionar mecanismos
compensatórios para tentar fazer esse coração trabalhar porque ele está vendo que esse coração está
falhando, então ele trabalha demais mas ele não aguenta, então mecanismo compensatório do corpo a longo
prazo não vai aguentar, então nosso tratamento é diminuir demanda de trabalho, por mais que ele está
insuficiente é diminuir o trabalho dele pois ele não consegue trabalhar com muita demanda, por isso que a
gente usa vasodilatador para diminuir pré e pós-carga, o foco agora é pré e pós-carga, mas também é
tratamento de primeira linha na insuficiência cardíaca, pois temos que fazer o coração trabalhar menos.

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Aqui temos a nitroglicerina que é usada na forma parenteral, o dinitrato de isossorbida (isordil) e o
mononitrato de isossorbida (monocordil) que são os medicamentos mais comuns que a gente encontra, os
mais conhecidos de forma profilática. Eles são conhecidos como nitrovasodilatadores ou dilatadores direto.
Em termos de mecanismo de ação eles são considerados pró-fármacos, então são fármacos que precisam
ser de alguma forma ativados, seja por metabolização ou por enzima, ele precisa ser ativado para se tornar
ativo, então ele deve ser metabolizado para produzir o óxido nítrico que é o princípio ativo dessa classe. Então
se olhamos um medicamento e está escrito nitrato orgânico é igual a oxido nítrico, resumidamente: se
estamos falando de nitrato orgânico estamos falando que a pessoa está usando oxido nítrico no corpo, e oxido
nítrico no corpo hoje é vasodilatador, então é o nosso neurotransmissor e ele é um potente vasodilatador.
Então hoje são fonte de oxido nítrico direta, é a mesma coisa que pegar o óxido nítrico e dar para o paciente
o oxido nítrico na forma de comprimido.

O oxido nítrico é uma exceção quando pensamos em neurotransmissor, pois quando a gente viu
neurotransmissor a gente aprendeu que para ser considerado neurotransmissor ele precisa ser uma molécula
química sintetizada no neurônio, precisa ficar empacotado em vesícula, receber um potencial de ação para
ser liberado na fenda e ter um receptor para se ligar e faz uma sinalização pré para pós. Mas o nosso
neurotransmissor oxido nítrico foge de todas essas regras: ele é um gás, se difunde, não é armazenado e pode
fazer uma sinalização retrógrada, do pós voltar para o pré e sinalizar no pré. Então hoje essa caracteristica de
neurotransmissor é justamente em virtude de produzir o oxido nítrico como neurotransmissor para nós, e a
gente pode produzir no endotélio do vaso, no sistema nervoso e perifericamente em uma célula do tecido,
tudo vai depender da presença ou não de uma enzima e do precursor, pois todo neurotransmissor não vem
do nada, então precisamos sempre de um precursor e de uma enzima – hoje temos uma família de enzima
que chama NOS (oxido nítrico sintase) e nós temos três tipos de NOS: eNOS que é a oxido nítrico sintase que
fica no endotélio, nNOS é a oxido nítrico sintase neuronal que fica no sistema nervoso, no neurônio, e temos
a iNOS que pode estar no endotélio, no sistema nervoso tanto central quanto periférico, que é oxido nítrico
sintase induzida que é induzida sua expressão mediante um trauma, uma inflamação, uma resposta, pois a
gente consegue marcar muitas vezes ela pois é a grande formadora dos radicais livres, a formação do oxido
nítrico causa danos na célula. Então hoje a formação do oxido nítrico se dá mediante um precursor, e esse
precursor na célula vai ser a L-arginina, então precisamos da L-arginina para ser convertida em oxido nítrico
mediante ação de uma enzima oxido nítrico sintase. Quando formamos oxido nítrico nós formamos um
coproduto que a gente não utiliza que é a L-citrulina. Esse óxido nítrico é um gás, então como ele é gasoso ele
se difunde, ele sai da célula do endotélio e vai para o músculo liso do vaso, e lá no músculo liso ele vai fazer o
processo dele que é de relaxamento do músculo liso, então a gente produz na célula do endotélio, passa para
o músculo liso e ele faz o relaxamento do músculo.

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Nós temos as células endoteliais do vaso e a célula do músculo liso, aí precisamos de um precursor
que é a arginina, a ação do eNOS que está presente nas células do endotelio transformando arginina em óxido
nítrico. Antes disso a sinalização em azul é a sinalização do óxido nítrico fazendo relaxamento do músculo pois
ele é vasodilatador. A sinalização em vermelho é da contração do músculo pois hoje o músculo liso depende
do cálcio para contração, então na imagem podemos ver que ocorre a entrada do cálcio, daí o cálcio ativa as
cadeias leves de miosina, tem a fosforilação das cadeias leves e vai levar a contração do músculo, então hoje
para ter contração do músculo liso precisamos de cálcio. E para fazer o relaxamento dependente do oxido
nitrico, esse óxido nítrico desfosforila as cadeias leves de miosina, então ele tira o grupo fosfato das cadeias
leves, e a cadeia leve agora vai relaxar – contração pelo cálcio e relaxamento pelo óxido nítrico. Então o óxido
nítrico é formado no endotélio, como ele é um gás se difunde e vai para a célula, quando ele chega na célula
do músculo liso ele vai encontrar uma enzima que é a guanililciclase/guanilatociclase, aí o óxido nítrico ativa
a enzima, converte GTP em GMPc e aí aumentamos as concentrações de GMPc – aumentou as concentrações
de GMPc na célula aumenta o relaxamento da célula, todo aumento de GMPc começa a relaxar a célula, então
aumentou GMPc desfosforila as cadeias de miosina e leva ao relaxamento, por isso que ele é um potente
vasodilatador. Nosso fármaco é sintetico, então ele não precisa desse processo de formação pela célula do
endotélio, nosso fármaco vai atuar direto na célula muscular e automaticamente ele vai ser convertido por
enzimas em óxido nítrico e aí ele vai ativar essa cascata que vai acontecer – o nitrato vai ser convertido em
óxido nítrico por enzimas que vai ser metabolizado no músculo e aí automaticamente temos o relaxamento
mediante o uso do nitrato, por isso que a gente fala que ele é dilatador direto, pois é a mesma coisa que
darmos óxido nítrico para a pessoa.

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1) EFEITOS CARDIOVASCULARES
Ele vai fazer relaxamento do musculo liso então ele é vasodilatador, então ele faz relaxamento do
músculo liso vascular pois ele libera óxido nítrico pois estimula o aumento das concentrações de GMPc, e
quanto mais GMPc mais relaxamento, mais vasodilatação. Hoje, eles tem uma capacidade de fazer dilatação
tanto de artérias quanto de veias, mas eles são muito mais venodilatadores do que dilatadores de artéria de
resistência, então se a gente for pensar que se ele é muito mais dilatador de veia ele diminui muito mais pré-
carga do que pós-carga, então eles são venodilatadores em doses terapeuticas normais, mas conseguimos
dilatar artéria se usarmos uma dose um pouco maior, em doses mais altas conseguimos diminuir a resistência
da artéria, e fazer dilatação de artéria também.

Se fizermos uma dilatação de artéria vamos influenciar na pressão, então pode diminuir pressão e
débito, então usar muito nitrato orgânico em altas dosagens pode diminuir pressão, pode diminuir débito,
justamente porque ele também vai fazer dilatação dessas artérias. Se temos um fármaco que mexe muito com
o trabalho do coração onde vamos compensar? No vaso. Se temos um fármaco que mexe muito com o tônus
do vaso onde vamos compensar? No coração. Aqui é a mesma coisa. Então se a gente usa um fármaco em
doses altas para diminuir a resistência da artéria vai diminuir pressão, vai diminuir o débito, o coração vai
sentir isso pois está dilatando demais, então dilata artéria e dilata veia, então diminui retorno venoso, diminui
pressão, diminui débito, diminui tudo, então o coração vai sentir e aí ele vai trabalhar mais, portanto como
compensação nós vamos ativar o sistema simpático que é reflexo para fazer taquicardia, então no começo do
tratamento o coração sente mais mesmo, mas daí isso vai ser compensado pelo uso do remédio, então ele vai
se acostumando, e aí o médico inicia com baixas doses para o coração não trabalhar com uma taquicardia
muito compensada porque senão mexe muito com o coração, então a gente restaura essa taquicardia
conforme o tratamento vai sendo introduzido, então ele começa com uma dose mais baixa, daí ele vai vendo
adaptação e aí ele vai aumentando até uma dose terapeutica, para não ter uma compensação muito grande
no coração.

2) EFEITOS SOBRE O FLUXO SANGUÍNEO CORONÁRIO

Ele tem mais efeito sobre veia mas ele atua sobre artéria também, então ele faz dilatação de artéria,
em menor proporção mas ele faz. A isquemia é um estimulo para vasodilatação, então a própria interrupção
do fluxo sanguíneo para determinada região o corpo vai tentar compensar, então quando temos um processo
isquemico e isquemia é a falta desse fluxo sanguíneo chegando nesse tecido, o próprio corpo tenta compensar
de uma maneira, como? Fazendo uma vasodilatação, liberando um mediador naquele endotélio para fazer
uma vasodilatação, tentamos já compensar isso, mas a liberação desses mediadores no endotélio não vai ser
suficiente no nosso caso. Portanto hoje a propria isquemia ou quando temos uma estenose na coronária que
leva a isquemia já estimula a fazer uma vasodilatação por si só, mas não é compensatorio, para nós não vai
resolver isso pois nós estamos em um processo patológico, e aí automaticamente vamos precisar de um
nitrato que faça essa dilatação dessa artéria de uma forma mais severa, e os nitratos dilatam nossas artérias
coronárias, então eles vão conseguir fazer dilatação das artérias, em menor proporção quando comparado
com um bloqueador de canal de cálcio, e se eles fazem a dilatação das coronárias aumenta o fluxo sanguíneo
para o coração – dilatamos artéria que estava sendo obstruida, dilatando aumenta o fluxo sanguíneo para o
coração e vamos irrigar aquele tecido, então vamos aumentar o suprimento de oxigênio para esse tecido.
Portanto eles aumentam fluxo sanguíneo, não tanto quando comparado com bloqueador de canal de cálcio
pois é muito mais dilatador de artéria do que de vênula, então por exemplo: esse fármaco é bom para diminuir
demanda do coração, ele diminui bastante a pré-carga, já um bloqueador de canal de cálcio é melhor para
diminuir pós-carga porque ele faz dilatação de artéria, mas acaba sendo benéfico do mesmo jeito, diminuindo
pré ou pós o benefício é igual, por isso que os dois são tratamentos de primeira linha.

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3) EFEITOS SOBRE A DEMANDA DO CORAÇÃO:

O aumento do consumo do oxigênio do miocárdio vai ser devido a tensão na parede do ventriculo, ou
frequência cardiaca ou contratilidade – quanto maior a frequência cardíaca maior o trabalho maior a
demanda, quanto maior a contratilidade maior o trabalho maior a demanda, quanto maior a tensão na parede
do ventrículo maior o trabalho e maior a demanda de oxigênio, então o maior consumo é sempre relacionado
a tensão no ventrículo, frequência e contratilidade. A tensão na parede do ventriculo vai ser afetada pela
pós-carga porque o ventriculo esquerdo vai contrair e ele tem que ejetar o sangue para a artéria, então a força
a qual ele vai ter que fazer para vencer a pressão na artéria é muito grande, então quando pensamos em
tensão na parede do ventrículo nós estamos pensando em pós-carga, para diminuirmos essa pós-carga
precisamos fazer dilatação dessa artéria, e para fazer dilatação o ventrículo contrai e ele contrai com menos
força, menos demanda, então nitratos diminui pós-carga em consequência de uma dilatação dos vasos de
resistência arteriolar, diminui pós-carga mas ele vai diminuir muito mais pré-carga, pois aqui quando falamos
em pós-carga estamos falando em vasos de resistência, ele diminui pois ele vai fazer uma dilatação da aorta e
aí o ventrículo vai contrair com menos força, mas ele vai fazer muito mais dilatação em veia e aí ele vai
influenciar no retorno venoso.

São medicamentos que são indicados quando o paciente sente angina, que é o pré-infarto, aonde a
gente tenta salvar o paciente para que ele não leve a um infarto. Temos esses fármacos na forma via oral, o
paciente que já foi infartado e ainda faz o tratamento de manutenção, mas a gente tem os medicamentos que
usamos na forma sublingual para salvamento. Então os nossos antianginosos na maioria das vezes vamos usar
na forma sublingual que é para o ataque de angina que nosso paciente apresenta. Outra coisa que temos que
é muito comum com os nitratos é a tolerancia, a gente adquire tolerância muito fácil com o uso de óxido
nítrico, isso já é comum e o médico já sabe, então o médico já tem uma conduta hoje para restaurar atividade
enzimática e para fazer o corpo responder ao óxido nítrico – é interromper o tratamento, esperar 24 horas
para o corpo compensar e ele voltar a funcionar. Então a exposição repetida ou contínua em altas doses causa
tolerância, que é a não responsividade ao tecido na dose terapeutica, aí a gente aumenta a dose para ter a
mesma resposta que tinhamos com 10 mg. Então temos uma redução na capacidade do nosso músculo liso
em converter nitrato em óxido nítrico – nós usamos o fármaco sintético e aí chega no tecido ele sofre ação
enzimática e converte em óxido nítrico, por isso consideramos ele um pró-fármaco, ele vai estar na forma de
nitrato, sofre ação de enzima para ser convertido em óxido nítrico no tecido. Então hoje o mecanismo
proposto para essa tolerância mas não é comprovado é que temos formação de intermediarios que são
reativos que acabam inativando as enzimas que convertem em nitrato, então o próprio musculo liso tem a
formação desses intermediários que acabam sendo ativos e acabam inativando a enzima que faz a converção
de nitrato para óxido nítrico e aí vamos perdendo a resposta de transformar nosso fármaco em óxido nítrico,
como se o corpo não reconhecesse mais esse nitrato, e para a gente restaurar a responsividade muitas vezes
o médico solicita para o paciente interromper o tratamento de 12 a 24 horas e aí ele volta com o tratamento
novamente com a menor dose e vai subindo uma dose gradual.

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Esse esquema mostra de uma forma geral os efeitos dos nossos nitratos orgânicos, tanto no
suprimento quanto na demanda – eles vão ter efeito nos dois porque como eles são dilatadores tanto de
artéria quanto de veias, eles tem efeito geral. Então nitratos orgânicos aumentam suprimento de oxigenio
para o miocárdio porque fazem dilatação das artérias epicárdicas que são de grande calibre e vão levar o
suprimento energético para o tecido do miocárdio. Lembrando que eles não são tão potentes dilatadores de
artéria mas eles fazem dilatação de artéria. Eles fazem dilatação de artéria que são vasos de resistência, então
diminui a pós-carga, em menor demanda, mas diminui, então diminui demanda pois o ventrículo esquerdo ao
trabalhar trabalha com menos força pois está dilatando artéria, e diminui muito pré-carga pois é muito
venodilatador e diminui muito retorno venoso, então o coração sente no retorno venoso, diminui o retorno
venoso, diminui o volume diastólico final e aí diminui demanda, então diminui muito a pré-carga. Se diminui
pré-carga e diminui pós-carga diminui trabalho e aumenta suprimento ao mesmo tempo, por isso que nitrato
orgânico para nós é tratamento de primeira linha – muitas vezes se o médico não usa nitrato orgânico ele vai
usar bloqueador de canal de cálcio.

• BLOQUEADORES BETA ADRENÉRGICOS

Temos também os antagonistas de receptor beta-adrenérgico ou betabloqueador que vão atuar sobre o
bloqueio da noradrenalina para bloquear receptor de noradrenalina.
Nós temos duas classes aqui, não tem apenas essas, mas os que são utilizados na angina é para diminuir
demanda de trabalho do coração e são seletivos beta-1 e não seletivos que é beta-1 e beta-2 – quando
falarmos em beta-1 isso tem que remeter ao coração, são fármacos que vão atuar sobre o coração. Então aqui
beta-1 hoje é um receptor para noradrenalina, e noradrenalina e beta-1 aumentam frequência cardíaca no nó
sinoatrial e no miocárdio vai aumentar contratilidade. Então o propósito do nosso fármaco é bloquear o efeito
da noradrenalina no receptor beta-1 para diminuir frequência cardíaca e diminuir contratilidade. Diminuindo
frequência e contratilidade nós vamos diminuir o débito e o consumo de oxigênio desse coração, vamos
diminuir a demanda, o trabalho dele enquanto bomba, pois em vez de fazer taquicardia vamos fazer
bradicardia, então estamos diminuindo a demanda dele de trabalho – diminuir consumo dele para trabalhar
menos, tanto em repouso ou durante o esforço. Se forem seletivos beta-1 os mais usados são atenolol
(atenol), metoprolol (seloken) e bisoprolol, e se forem não seletivos beta-1 e beta-2 o mais usado é o
propranolol (inderal).

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Sempre que o livro traz o mecanismo ele mostra sempre a sinalização do agonista, e aí ele só indica onde
o fármaco atua. Então essa sinalização de contração da imagem é da noradrenalina, quem faz contratilidade
do coração é noradrenalina, então essa ação não é de um betabloqueador, então temos que lembrar sempre
que a sinalização é sempre de um agonista e o livro só mostra onde o fármaco atua, ou seja, se o fármaco
bloqueia ele vai fazer relaxamento, não tem contração, diminui contratilidade. Então o efeito de contratilidade
é quando a noradrenalina se liga em beta-1 no coração, ativa beta-1 que é um receptor acoplado a proteína
Gs, ativa adenilato ciclase, converte ATP em AMPc, ativa PKa e vai fosforilar os canais de cálcio, fosforilou os
canais de cálcio entra o cálcio, ativa as cadeias, retira a miosina e temos contração, então temos contratilidade
no miocárdio. O fármaco diminui frequência cardíaca, diminui contratilidade e diminui o consumo/demanda
de oxigênio do miocárdio. Esse fármaco pode ser usado na hipertensão, na angina e no infarto agudo do
miocárdio e vai ser usado na insuficiência cardíaca para diminuir a demanda de trabalho do coração. Então
hoje, se pensarmos em betabloqueador, na insuficiência cardíaca o coração já não trabalha, daí damos um
beta-adrenérgico justamente por conta do mecanismo compensatório: quando o coração fica insuficiente ele
trabalha mais e a gente usa um fármaco para diminuir essa demanda a mais dele, então é para diminuir o
trabalho do coração, sempre diminuir o esforço sobre o coração.

• BLOQUEADORES DOS CANAIS DE CÁLCIO

Essa classe é a ultima linha de tratamento de hipertensão mas é a primeira linha de tratamento para o
infarto agudo do miocárdio, para a angina. Nós temos Nifedipino (adalat), anlodipino (norvasc), verapamil
(dilacoron) e diltiazem (cardizem), o que muda é a posologia de acordo com a patologia.

Quando pensamos em bloqueador de canal de cálcio automaticamente se cálcio despolariza e leva

contração, esse fármaco vai fazer relaxamento do músculo liso vascular, então ele é um potente vasodilatador.
Mas o potencial de ação do coração é diferente do potencial do neurônio, o potencial do coração usa cálcio e
aí se usamos a entrada de cálcio para ter também contratilidade do coração automaticamente esse fármaco
não é só vasodilatador, ele atua também sobre a contratilidade do coração, então ele diminui frequência
cardíaca e diminui contratilidade, então diminui tudo. Por isso que na hipertensão, apesar de ser um potente
vasodilatador, não é tão indicado porque ele mexe com o coração também de uma forma severa, por isso que
acaba não sendo para nós a primeira linha de tratamento.

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Esse fármaco inibe a função dos canais de cálcio, então vai fazer relaxamento do músculo liso, vai fazer
vasodilatação, diminui resistência do vaso. Ele impede a entrada de cálcio nas células cardíacas e no musculo
liso vascular, faz o relaxamento do músculo liso do vaso, é um vasodilatador principalmente de arteríolas,
então diferente dos nitratos aqui eles dilatam mais as artérias de resistência, então o efeito maior dele é maior
na pós-carga do que na pré-carga, então ele vai diminuir mais a pós-carga do que na pré-carga, esse fármaco
praticamente não faz dilatação de vênula, então praticamente não é venodilatador, não reduz pré-carga, mas
reduz pós-carga, e só fazendo a redução da pós-carga nós temos um efeito benéfico na demanda do coração.
Ainda faz efeito nas células do miocárdio, diminui frequência, diminui contratilidade, diminui demanda, e
ainda como é dilatador de arteríola consegue dilatar coronária e aumentar fluxo sanguíneo para o coração,
então ele faz tudo de bom na angina, por isso que é tratamento de primeira linha. Mas tem efeitos colaterais
pois como é um potente vasodilatador tem que tomar cuidado com as dosagens, então o médico precisa iniciar
com a menor dosagem terapêutica possível e depois ele vai aumentando em resposta ao paciente, pode
causar tontura, hipotensão, cefaleia, rubor.

Como o cálcio participa tanto da contração do tônus do vaso quanto na contratilidade do coração, a gente
vai ter um efeito no vaso e no coração. Quando pensamos na ação no tecido vascular a sinalização é a
contração do vaso, então o agonista é noradrenalina pois quem faz tônus de vaso é noradrenalina. Que
receptor que que faz tônus de vaso? Alfa-1, receptor que vai estar presente em grande quantidade e que
faz tônus do vaso. Então noradrenalina se liga em alfa-1 acoplado a proteína Gq, ativa fosfolipase, forma DAG,
IP3, internaliza cálcio, cálcio se liga a calmodulina e vai fazer a contratilidade – isso é uma sinalização normal
da noradrenalina no vaso, mas para fazer essa sinalização é dependente de cálcio e o fármaco aqui atua mais
direto, ao invés de fazer essa sinalização ele vai direto e bloqueia o cálcio, não tendo cálcio não temos
contração. Então bloqueamos canais de cálcio e aí diminui a concentração de cálcio intracelular, aí ao invés
de ter a contratilidade temos o relaxamento do vaso.

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No coração o potencial dele exige o cálcio para fazer a contratilidade sustentada do coração, então
precisamos da entrada do cálcio no musculo cardíaco para fazer essa contratilidade. Aqui está mostrando que
a gente precisa do cálcio, daí o cálcio se liga na troponina para fazer a contratilidade do miocárdio, mas o
fármaco vai lá e bloqueia os canais de cálcio, portanto não tem entrada de cálcio no tecido do miocárdio e não
tem contratilidade, diminui contratilidade, diminui frequência, diminui tudo pois atua tanto no potencial do
nó sinoatrial como no miocárdio, nos dois potenciais de ação do coração, ele atua no automatismo do coração
e na contratilidade do coração, reduz tudo – bloqueador de canal de cálcio reduz tudo. Então no interior do
miócito cardíaco o cálcio se liga a troponina e permite a interação actina e miosina para consequente
contração, aí o fármaco vai bloquear a entrada de cálcio e vai diminuir diminuição nessa contratilidade

Hoje é tratamento de primeira linha para infarto agudo do miocárdio, mas pode ser utilizado também
no tratamento da hipertensão. É usado para angina estável, angina instável e infarto agudo do miocárdio
porque como eles principalmente dilatadores de artéria eles vão aumentar o fluxo sanguíneo pela coronária
pois faz dilatação de artéria coronária aumentando o suprimento de oxigênio que está chegando naquele
coração – dilatou, chega mais sangue, com mais facilidade pela coronária e aí estamos suprindo aquele
coração enquanto bomba. Mas ele reduz demanda também pois ele vai diminuir a pós carga, apenas a pós-
carga pois não tem efeito em veia, só tem efeito em artéria, e se ele diminui a resistência da artéria o ventrículo
esquerdo bombeia com mais facilidade, não faz tanta força, a tensão no ventrículo esquerdo é reduzida. Então
diminui pós-carga porque diminui a força contra a qual o ventrículo esquerdo vai ter que fazer para ejetar o
volume de sangue para a aorta.

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O fármaco atua desde o automatismo, na condução, na demanda e no suprimento. Então como

precisamos do cálcio para gerar um potencial de ação das células autoexcitáveis diminui o automatismo e
condução nas células do nó sinoatrial e do nó atrioventricular. Diminui pós-carga porque como ele dilata
artéria vai facilitar que o ventrículo esquerdo quando contrair ejete esse sangue com mais facilidade, então
se ele faz vasodilatação das artérias diminui pós-carga e diminui demanda. Como ele é principal dilatador de
artéria vai fazer uma vasodilatação excessiva e o suprimento de oxigênio vai chegar ao coração com mais
facilidade. Venodilatação é praticamente zero, é um medicamento que não diminui muito pré-carga para nós
pois ele vai ter efeito sobre artéria.

• TRATAMENTO PROFILÁTICO
Quando pensamos em profilático é o paciente ou que já sofreu um infarto agudo do miocárdio e muitas
vezes ele é um paciente infartado que precisa fazer uma manutenção para evitar a formação de um coágulo
novo e obstrução desse vaso novamente, as vezes é um paciente que fez cirurgia, que fez ponte-safena,
pacientes pós cirúrgicos também usam de modo profilático para evitar uma trombose e a formação desse
trombo e obstrução dessa artéria. Temos antiplaquetários que vão atuar sobre a plaqueta e anticoagulantes
que vão atuar na coagulação.

1) ÁCIDO ACETILSALICÍLICO

É um anti-inflamatório não esteroidal não seletivo, ou seja, inibe a COX-1 e a COX-2 que é a enzima que
converte o ácido aracdonico em prostaglandina, tromboxano. Então hoje ele é considerado um AINE não
seletivo por isso. Justamente porque ele tem esse efeito de inibir a COX-1 e ainda de modo irreversível, ele é
o único dentro da classe que tem essa aplicação de ser antiplaquetário pois a COX-1 hoje na plaqueta para nós
é constitutiva, nós precisamos dela para plaqueta produzir tromboxano e fazer agregação, caso contrário não
tem agregação e a gente não vive sem, então é constitutivo COX-1 na plaqueta, é homeostático, precisamos.
Como ele inibe de forma irreversível nós o consideramos um fármaco suicida de plaqueta, ou seja, ele mata a
funcionalidade da plaqueta pois plaqueta é anucleada, não faz síntese de enzima nenhuma, então ligou matou
a plaqueta, então temos que sintetizar uma nova plaqueta circulante e para isso é 10 dias, então o efeito é
muito prolongado como um antiplaquetário, por isso que ele está aqui, pois ele faz esse efeito irreversível na
COX-1, é o único, os outros são reversíveis na COX-1 e COX-2.

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A dose aqui é 75 mg de profilaxia para aquele paciente infartado, que vai usar para o resto da vida, até 80
mg vai ser a dose profilática. O nome é aspirina-prevent – antigamente tinha que cortar o comprimido pois a
gente só tem aspirina 500 mg que é para febre e dor, não é para o coração, então tinha que tomar AAS infantil
em dose menor para não ficar cortando comprimido, então hoje tem aspirina prevent na dosagem de 75 mg
que é para infarto agudo do miocárdio. Pode chegar em uma dose de 325 mg que é uma dose de ataque se o
paciente estiver pré-infartando. Inibe a COX de modo irreversível, então ele impede a formação de
tromboxano que é o nosso agregante plaquetário – a gente tem plaqueta circulante e as plaquetas que são
ativadas. A plaqueta circulante precisa ser ativada e quando ela é ativada ela gruda no endotélio do vaso,
então temos um monte de plaqueta circulante e teve uma lesão no vaso, daí vamos começar a liberar
mediadores, vão ativar plaquetas e aí ela vai lá e gruda no endotélio, vai grudando uma na outra, aí vira
agregante e forma essa agregação plaquetária. Então hoje precisamos do tromboxano para dar um pontapé
inicial para fazer agregação, por isso que ele é um potente agregante plaquetário formado pela plaqueta.

Hoje o uso do AAS é para prevenção na trombose, para a gente prevenir a formação de um trombo, para
a gente “afinar o sangue”, para evitar acidente vascular cerebral, um ataque isquêmico transitório e o infarto
agudo do miocárdio, são pacientes propensos que vão usar esse medicamento para evitar a formação de
trombo. O pico de concentração plasmático é dentro de 1 hora, o alimento retarda velocidade de absorção
pois é um medicamento ácido, e o principal efeito colateral é sangramento, pois o medicamento está
impedindo agregação plaquetária então estamos permitindo maior tempo de sangramento nesse paciente,
então sangramento intestinal, o paciente fica susceptível a diversos tipos de sangramento. Reações de
hipersensibilidade com salicilato pois dentro dos AINEs o que mais causa reação alérgica é salicilato e as
ulceras – por que as ulceras são as grandes vilãs dos fármacos anti-inflamatórios? Por conta da COX-1 que é
constitutiva, e na célula parietal precisamos dela para formar prostaglandina, e se não tem COX-1 não tem
prostaglandina, daí não tem muco protetor, perde proteção da mucosa e o paciente fica susceptível a lesão
gástrica – então são os principais efeitos com uso diário desse medicamento, até em baixas doses, então
quando é assim o médico coloca um omeprazol junto nesse paciente para evitar.

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Então temos plaquetas circulantes e plaquetas ativadas. Se fosse uma plaqueta circulante ela não teria
uma glicoproteína. Então temos as nossas plaquetas circulantes e quando temos uma lesão no endotélio,
temos um trauma, automaticamente as células do endotélio começam a liberar mediadores que vão ativar as
plaquetas, um desses mediadores já é o tromboxano, então esse efeito da imagem acontece dentro de uma
plaqueta, ele só não colocou uma outra plaqueta, pois ácido aracdonico só vai ser convertido em tromboxano
pela COX-1 em uma plaqueta. Quando ele forma tromboxano ele libera tromboxano circulante, e aí o
tromboxano acha o receptor e se liga ao receptor da plaqueta vizinha que está passando ao lado dele, daí ele
vai lá e ativa o receptor da plaqueta. Quando o tromboxano liga no receptor gera uma cascata de sinalização,
ativa fosfolipase, forma DAG, IP3, internaliza cálcio, o cálcio vai lá e faz ativação dessa fosfolipase que está na
membrana da plaqueta. Quando ativa essa fosfolipase a gente aumenta a expressão de uma proteína em uma
plaqueta que é a glicoproteína 2B e 3A, daí expressou essa proteína na membrana agora o fibrinogênio liga na
plaqueta, daí ligou na plaqueta ele consegue grudar a plaqueta no endotélio, então sem glicoproteína a
plaqueta não gruda no endotélio, a gente precisa ativar ela, daí quando ativar e expressar a glicoproteína o
fibrinogênio liga e aí ele vai lá e gruda e faz a ponte com endotélio, caso contrário não tem ativação – por isso
que a gente fala que o tromboxano é o nosso agregante pois se não tem tromboxano não vai ter expressão de
glicoproteína e aí não tem ligação no endotélio, aí ela fica circulante somente.

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2) CLOPIDOGREL (PLAVIX)
Do mesmo modo que temos nessa plaqueta o receptor de tromboxano, esse medicamento é um
antagonista de receptor de adenosina, então adenosina para nós também é uma substância agregante
plaquetária que nem tromboxano, então adenosina hoje temos receptores expressos na membrana da
plaqueta – adenosina se liga no receptor e vai fazer uma sinalização e agregação plaquetária também, por isso
que hoje clopidogrel é um antiplaquetário potente equiparado com a aspirina, as vezes ele é até mais usado
que a aspirina em virtude de menos efeito colateral, mas ele é mais caro.

Inibe irreversivelmente o receptor de adenosina, então ele chega lá, gruda, é como se ele fosse suicida
da plaqueta, não deixa adenosina se ligar e com isso não vai ter a sinalização de adenosina naquela plaqueta.
Então temos um receptor específico de adenosina que é o P2Y12. É indicado para prevenção de isquemia,
acidente vascular, ataque isquêmico transitório – a mesma indicação da aspirina é a indicação do plavix. É
usado após a angioplastia, quando o paciente coloca stent para facilitar fluxo sanguíneo na coronária, quando
o paciente faz ponte de safena, então são medicamentos hoje para evitar e prevenir formação de trombo e
“afinar o sangue”. Pode ser associado com AAS dependendo da situação para poder potencializar, fazer um
sinergismo pois são mecanismos de ação distintos, mas isso é perigoso fazendo com que o paciente fique
susceptível a um sangramento severo, então pode ser utilizado em dosagens mais baixas e hospitalar – se não
o médico vai tentar usar um ou outro como profilaxia. Temos várias reações adversas do mesmo jeito que
AINEs também tem – uma das reações é a trombocitopenia severa, então alteração na formação das
plaquetas, então temos que monitorar o paciente, ele vai ficar contando as células plaquetárias para ver se
está alterando muito, o paciente vai fazer exame de tempo de sangramento que verifica a coagulação dele
como está, então é todo um monitoramento para utilizar esses medicamentos profiláticos, para a vida toda.
Náuseas, vômitos, diarreia. É um pró-fármaco que precisa ser metabolizado para se tornar ativo, é
metabolizado pela CYP3A4 que é a enzima que mais metaboliza ele, então temos que tomar cuidado com
interação medicamentosa pois se inibir a CYP não metaboliza o fármaco, aí aumenta a quantidade do fármaco
em maior proporção não esperada. A dosagem é de 75 mg profilático podendo atuar com 300 mg de dose de
ataque.
Hoje é um medicamento usado por via oral. O efeito inicia-se 8 horas após, então hospitalar não vai
ser opção para nós pois 8 horas para ter uma ação dele nós já perdemos a janela terapêutica de salvamento
ali, nós não temos plavix endovenoso, então ele é apenas profilático para evitar outro infarto. Inibe de forma
irreversível, então a duração do medicamento acaba sendo de 7 a 10 dias, a atividade antiplaquetária dele é
potente.

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Temos um receptor de adenosina, não é mais de tromboxano, e o receptor é acoplado a proteína G

também, só que essa proteína G é diferente da que a gente viu no tromboxano, aqui temos Gi, ou seja, em
vermelho temos a ação da adenosina: a adenosina se liga e ativa o receptor, mas ela ativa o receptor inibitório,
então em vez de estimular adenilatociclase ela inibe, ao em vez de converter em AMPc ela diminui a conversão
de AMPc, converte menos, e se tem menos AMPc tem menos ativação da PKA, quanto menor ativação da PKA
maior a agregação da plaqueta, maior a expressão da glicoproteína, maior agregação – então menos PKA
maior agregação da plaqueta. O fármaco bloqueia essa sinalização, então ao em vez de inibir vamos formar
mais AMPc, vamos ter mais PKA e menor agregação.

3) WARFARINA (MAREVAN)

É um anticoagulante, então impede formação de fatores de coagulação na cascata para a formação das
cadeias de fibrina para formar o coágulo dentro do vaso sanguíneo. É muito utilizado, indicado para trombose
venosa profunda, embolia pulmonar, trombose e embolia em pacientes com fibrilação atrial, trombo de
válvulas cardíacas, impede uma isquemia, impede infarto agudo do miocárdio – então hoje medicamento de
prevenção é marevan. Por que é o mais usado? É o medicamento mais barato, mas tem muitos efeitos
adversos, muitas interações medicamentosas, é um medicamento que interage com um monte de classe pois
interfere tanto com inibidores da CYP como os inibidores vão interferir nele, então tem que tomar cuidado
para tomar esse medicamento mas hoje é o mais usado.

A principal reação adversa é o sangramento, o paciente vai ficar susceptível ao sangramento. Não pode
ser administrado durante a gestação pois pode ser teratogênico, e tem baixo índice terapêutico, ou seja, dose
terapêutica é próxima da dose toxica, não podemos errar dose pois aí podemos causar um sangramento
severo e podemos ter complicações. Como ele tem baixo índice terapêutico quem usa marevan tem que ir ao
cardiologista, tem que ter acompanhamento, vai fazer o teste de coagulação regular para ver como está o
tempo de coagulação, como estão as plaquetas, como está a coagulação do paciente.

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O marevan atua em fatores de coagulação que são dependentes de vitamina K – hoje temos fatores de
coagulação que não depende de vitamina K e tem fator de coagulação que precisa da vitamina K. A warfarina
interfere com vários fatores necessários para a via de coagulação, tornando-os ineficazes, inativando-os, e
esses fatores são: II, VII, IX e X, então esses fatores serão inativados, que são fatores que dependem da
vitamina K como um cofator para ativar eles na nossa cascata de coagulação, se não tiver vitamina K não ativa
eles.

Então a gente usa vitamina K no ciclo para ativar os nossos fatores de coagulação. Temos pró-zimogênios
e zimogênios – zimogênios é fator de coagulação, então pró-zimogênios não funcionantes é porque estão na
sua forma inativada ainda, e zimogênio funcionantes é porque estão ativados. Nesse esquema podemos
observar que tem vitamina K na forma oxidada e na forma reduzida, e a vitamina K na forma reduzida serve
para nós de co-fator para ativar os fatores de coagulação, então essa vitamina K reduzida vai sofrer ação de
uma enzima chamada de gama-glutamil-carboxilase, que chamamos de gama carboxilação, então nós vamos
ter o nosso cofator sofrendo ação dessa enzima e hora que ela vai sofrer o processo de carboxilação ativa os
nossos fatores de coagulação, com isso a vitamina K vai para a forma oxidada, mas ela na forma oxidada o
corpo não usa, então precisamos restaurar ela novamente na forma reduzida, e para isso a célula do nosso
corpo tem uma enzima para restaurar que é a vitamina K redutase, e essa enzima vai lá, pega a vitamina K
oxidada e volta ela na sua forma reduzida – pronto, restaurou, temos um co-fator, ativa o fator de coagulação
e assim ficamos fazendo o ciclo da vitamina K para ativar o fator de coagulação que são os nossos fatores. A
warfarina bloqueia a vitamina K redutase, com isso não vamos converter, oxidar e nem reduzir, vamos ter co-
fator? Não, se não tem co-fator não tem ativação, então ela vem, inibe a vitamina K redutase para não
converter oxidada em reduzida, daí ela vai ficar na forma oxidada e não resolve. Por isso que hoje antidoto
para reverter efeito de warfarina, por exemplo, que é fator de coagulação dependente de vitamina, é
aumentar vitamina K no paciente, quanto mais vitamina K conseguimos restaurar a forma dela para formar
fator de coagulação, então um jeito de reverter o efeito do anticoagulante hoje é usando vitamina K. Podemos
encontrar no livro bloqueio da epóxido redutase que é a mesma coisa que vitamina K redutase, é sinônimo.

Nós temos dois enantiômeros da warfarina, o R e o S, e os dois inibem a enzima do mesmo jeito e inibe a
conversão de oxidada em reduzida.

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