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Fármacos Diuréticos

Harlan E. Ives, MO, PhD QUER MAIS LIVROS EM CD?


9987-7978
sergio_biologia@yahoo.com.br

As anormalidades no volume dos líquidos e na composição eletro- bloqueiam a reabsorção de NaHC03) atua diretamente no túbulo
lítica representam problemas clínicos comuns e importantes. As proximal. Em vista da grande quantidade de cloreto de sódio ab-
drogas que bloqueiam as funções de transporte dos túbulos renais sorvida nesse local, uma droga capaz de bloquear especificamente o
constituem importantes ferramentas clínicas no tratamento desses transporte de cloreto de sódio no túbulo proximal poderia atuar
distúrbios. Embora diversos fármacos que aumentem o fluxo de como diurético particularmente potente. Todavia, ainda não se
urina tenham sido descritos desde a antigüidade, foi apenas em 1957 dispõe desse tipo de droga atualmente.
que um fármaco diurético prático e poderoso (a clorotiazida) tor- A reabsorção de bicarbonato de sódio pelo túbulo proximal é
nou-se disponível para uso geral. Tecnicamente, o termo "diurese" iniciada pela ação de um trocador de Na+ IH+ localizado na mem-
significa aumento no volume de urina, enquanto "natriurese" refe- brana luminal das células epiteliais do túbulo proximal (Fig. 15.3).
re-se a aumento na excreção renal de sódio. Como as drogas Esse sistema de transporte permite ao sódio penetrar na célula a
natriuréticas quase sempre aumentam também a excreção de água, partir da luz tubular, através de um mecanismo de troca com um
elas são habitualmente denominadas diuréticos. próton proveniente do interior da célula. Como em todas as por-
Muitos fármacos diuréticos (diuréticos de alça, tiazídicos, ções do néfron, a Na+/K+ATPase na membrana basolateral bom-
amilorida e triantereno) exercem seus efeitos sobte proteínas trans- beia o Na+ reabsorvido no interstício, mantendo a concentração
portadoras específicas de membrana das células epiteliais dos túbu- intracelular de sódio normal. Os prótons secretados na luz combi-
los renais. Outros exercem efeitos osmóticos que impedem a reab- nam-se com o bicarbonato para formar ácido carbônico, HlC03•
sorção de água (manitol), inibem enzimas (acetazolamida) ou in- O ácido carbônico é rapidamente desidratado a COl e H20 pela
terferem em receptores de hormônios nas células epiteliais renais anidrase carbônica. O CO2 produzido pela desidratação do H2C03
(espironolactona) . penetra na célula tubular proximal por difusão simples, onde é en-
Os fármacos diuréticos atuam, em sua maioria, sobre um único tão reidratado a H2C03• Após dissociação do H2C03, o H+ torna-
segmento anatômico do néfron (Fig. 15.1). Como esses segmentos se disponível para transporte pelo trocador de Na+/H+, e o bicar-
exercem funções transportadoras distintas, a primeira seção deste bonato é transportado para fora da célula por um transportador da
capítulo é dedicada a uma revisão das características da fisiologia membrana basolateral (Fig. 15.3). Por conseguinte, a reabsorção do
dos túbulos renais que são relevantes à ação dos diuréticos. A se- bicarbonato pelo túbulo proximal depende da anidrase carbônica.
gunda seção trata da farmacologia básica dos diuréticos, enquanto Essa enzima pode ser inibida pela acetazolamida e fármacos relacio-
nados.
a terceira seção analisa as aplicações clínicas dessas drogas.
Na parte terminal do túbulo proximal, o líquido luminal resi-
dual contém predominantemente NaCl, uma vez que tanto o bi-
carbonato quanto os solutos orgânicos já foram, em grande parte,
removidos do líquido tubular. Nessas condições, a reabsorção de
I. MECANISMOS DE TRANSPORTE Na + prossegue, porém os pró tons secretados pelo trocador de
DOS TÚBULOS RENAIS Na+ IH+ não podem mais ligar-se ao bicarbonato. O H+ livre de-
termina uma queda do pH luminal, ativando um trocador de Cl-I
base ainda pouco definido (Fig. 15.3). O efeito final das trocas
TÚBULO PROXIMAL paralelas de Na+/H+ e Cl-/base consiste na reabsorção de NaCl.
Até essa etapa, não existe nenhum fármaco diurético que atue re-
O bicarbonato de sódio, o cloreto de sódio, a glicose, os aminoáci- conhecidamente sobre esse processo.
dos e outros sol mos orgânicos são reabsorvidos através de sistemas Devido à grande permeabilidade do túbulo proximal à água, esta
de transporte específicos na porção inicial do túbulo proximal. A é reabsorvida em proporção direta à reabsorção de sal nesse segmen-
água sofre reabsorção passiva para manter a osmolalidade do líqui- to. Por conseguinte, a osmolalidade e a concentração de sódio do
do tubular proximal quase constante. À medida que o líquido tu- líquido luminal permanecem quase constantes ao longo da exten-
bular é processado ao longo da extensão do túbulo proximal, as são do túbulo proximal (Fig. 15.2). A concentração de um soluto
concentrações luminais de sol mos diminuem em relação à concen- experimental impermeante, como a inulina, aumenta à medida que
tração de inulina, um marcadar experimental que não é secretado a água for sendo reabsorvida (Fig. 15.2). Na presença de grande
nem absorvido pelos túbulos renais (Fig. 15.2). Cerca de 85% do quantidade de soluto impermeante, como o manitol, no líquido
bicarbonato de sódio filtrado, 40% do clareto de sódio, 60% da tubular, a reabsorção de água produz uma elevação da concentra-
água e praticamente todos os solmos orgânicos filtrados são reab- ção do solmo até impedir qualquer reabsorção adicional de água.
sorvidos no túbulo proximal. Este é o mecanismo pelo qual atuam os diuréticos osmóticos (ver
Dentre os diversos solmos reabsorvidos no túbulo proximal, os adiante).
mais relevantes para a ação diurética são o bicarbonato de sódio e o Os sistemas secretores de ácidos orgânicos localizam-se no terço
cloreto de sódio. Dentre os agentes diuréticos atualmente disponí- médio do túbulo proximal (segmento 52)' Esses sistemas secretam
veis, apenas um grupo (os inibidores da anidrase carbônica, que uma variedade de ácidos orgânicos (ácido úrico, antiinflamatórios
204 / FARMACOLOGIA

Túbulo NaCI NaCI Túbulo contorcido


contorcido distal

4
proximal

'. K+

j.
Glomérulo
Dueto
coletor

Córtex

Medula extema

K+

Diuréticos H+
Ramo
(2) Acetazolamida ascendente

o Agentes osmóticos (manitol)


espesso

o Diuréticos de alça (por exemplo, furosemida)


Dueto
0) Tiazídicos coletor

o
o
Antagonistas

Antagonistas
da aldosterona

de ADH
0 Ramo
ascendente
delgado

Medula Interna

Fig. 15.1 Sistemas de transporte tubular e locais de ação dos diuréticos.

não-esteróides [AINE], diuréticos, antibióticos etc.) do sangue para camente neutro (são co-transportados dois cátions e dois ânions), a
o líquido luminal. Por conseguinte, esses sistemas ajudam a liberar ação do transportador contribui para o acúmulo excessivo de K+
diuréticos no lado luminal do túbulo, onde atua a maioria deles. no interior da célula. Isso resulta em difusão retrógrada de K+ para
Os sistemas secretores de bases orgânicas (creatinina, colina etc.) a luz tubular, levando ao desenvolvimento de um potencial elétri-
também estão localizados nos segmentos inicial (51) e médio (52) co positivo na luz. Esse potencial elétrico constitui a força propul-
do túbulo proximal. sora para a reabsorção de cátions - incluindo Mi+ e Ca2+ - pela
via paracelular (entre as células). Por conseguinte, a inibição do
ALÇA DE HENLE transporte de sal no ramo ascendente espesso por diuréticos de alça
produz um aumento na excreção urinária desses cátions divalentes,
No limite entre as porções interna e externa da medula externa além do NaCl.
começa o ramo delgado da alça de Henle. A água é extraída a partir
do ramo descendente delgado da alça de Henle por forças osmóticas TÚBULO CONTORCIDO DISTAL
geradas no interstício medular hipertônico. Como no túbulo pro-
ximal, os soluras impermeantes presentes na luz, como o manirol, Apenas cerca de 10% do NaCI filtrado são reabsorvidos no túbulo
opõem-se à extração de água. contorcido distal. A exemplo do ramo ascendente espesso, esse seg-
O ramo ascendente espesso da alça de Henle reabsorve ativamen- mento é relativamente impermeável à água e, por conseguinte, a
te o NaCI da luz (cerca de 35% do sódio filtrado); entretanto, ao reabsorção de NaCI dilui ainda mais o líquido tubular. O mecanis-
contrário do túbulo proximal e do ramo delgado, é quase imper- mo de transporte do NaCI no túbulo contorcido distal consiste no
meável à água. Por conseguinte, a reabsorção de sal no ramo ascen- co-transporte eletricamente neutro de Na+ e CI- (Fig. 15.5). Esse
dente espesso dilui o líquido tubular, eXplicando, assim, a sua de- transportador de NaCI é bloqueado por diuréticos da classe dos
signação de "segmento diluidor". As porções medulares do ramo tiazídicos.
ascendente espesso contribuem para a hipertonicidade medular e, Uma vez que o K+ não é reciclado através da membrana apical
portanto, também desempenham um importante papel na concen- do túbulo contorcido distal, como ocorre na alça de Henle, não há
tração da urina. potencial positivo na luz nesse segmento, e o Ca2+ e Mi+ não são
O sistema de transporte de NaCl na membrana luminal da alça extraídos da luz tubular por forças elétricas. Entretanto, o Ca2+ é
ascendente espessa é um co-transportador de Na+/K+/2Cl- (Fig. reabsorvido ativamente pelas células epiteliais do túbulo contorci-
15.4). Esse transportador é seletivamente bloqueado por fármacos do distal através de um canal de Ca2+ apical e de um mecanismo de
diuréticos, conhecidos como diuréticos "de alça" (ver adiante). troca de Na+ ICa2+ basolateral (Fig. 15.5). Esse processo é regulado
Apesar de o transportador de Na+ IK+ 12CI- ser, ele próprio, eletri- pelo hormônio paratireoidiano. Como veremos adiante, as diferen-
FÁRMACOS DIURÉTICOS / 205

2.6
1.2
LT LuZ' Interstício-
PO
2.4 urina sangue
2.0
0.2
2.2
0.8
0.6
1.4
1.6
1.8
1.0
0,4
O

------
+ Na+
K" "'-..-----
---=========---------
-- osm

(
Fig. 15.3 Troca de Na+IW na membrana apical e reabsorção do
bicarbonato na célula do túbulo contorcido proximal. A Na+/K+
A TPase é encontrada na membrana basolateral, onde mantém os
níveis intracelulares de sódio e de potássio dentro da faixa normal.
Devido ao rápido equilíbrio, as concentrações dos solutos mostra-
dos são aproximadamente iguais no líquido intersticial e no sangue,
25 30 75 100
A anidrase carbõnica (AC) é encontrada em outros locais, além da
% de extensão do túbulo proximal borda em escova da membrana luminal,

DP _g
+2L-
(mV) ~--~~~-------- _

Fig. 15.2 Reabsorção de vários solutos no túbulo proximal em rela- na. Como a força motriz para a entrada de Na+ no interior das
ção à extensão do túbulo. (LT/P, relação entre líquido tubular e con- células principais excede acentuadamente aquela para a saída de
centração plasmática; DP, diferença de potencial através do túbu- K+, a reabsorção de Na + predomina, e verifica-se o desenvolvi-
10.) (Reproduzido, com permissão, de Ganong WF: Review of Medica! Phy-
mento de um potencial elétrico de 10-50 m V negativo na luz. O
sio!ogy, 17th ed. Lange, 1993.)
Na+ que penetra na célula principal a partir da urina é então trans-
portado de volta ao sangue através da Na +IK+ A TPase basolateral
(Fig. 15.6). O potencial elétrico negativo na luz impulsiona o
ças no mecanismo de transporte do Ca2+ no túbulo contorcido distal transporte de CI- de volta ao sangue pela via paracelular e tam-
e na alça de Henle possuem importantes implicações para os efei- bém impulsiona o K+ para fora da célula, através do canal de K+
tos de diversos diuréticos sobre o transporte de Ca2+. da membrana apical. Por conseguinte, existe uma importante re-
lação entre o fornecimento de Na+ ao ducto coletor e a conseqüen-
DUCTO COLETaR te secreção de K+. Os diuréticos que atuam na parte proximal do
ducto coleto r aumentam o aporte de Na+ a esse local e intensifi-
o ducto coleto r é responsável por apenas 2-5% da reabsorção de cam a secreção de K+. Além disso, se o Na+ for suprido com um
NaCI pelo rim. A despeito dessa pequena contribuição, o ducto ânion que não pode ser reabsorvido tão facilmente quanto o Cl-
coleto r desempenha uma importante função na fisiologia renal e
na ação dos diuréticos. Como último local de reabsorção de NaCI,
o ducto coleto r é responsável pela regulação do volume e por deter- Ramo
Luz- ascendente Interstício-
minar a concentração final de Na+ na urina. Além disso, o ducto
urina espesso sangue
coleto r representa um local onde os mineralocorticóides exercem
uma influência significariva. Por fim, o ducto coleto r constitui o
principal local de secreção de potássio pelo rim e, portanto, o local
em que ocorrem praticamente todas as alrerações induzidas por
diuréticos no metabolismo do potássio. 2CI
O mecanismo de reabsorção de NaCI no ducto coletor difere
dos mecanismos descritos para os outros segmentos tubulares. As
células principais constituem os principais locais de transporte de (+) ---=--- ~
Na+, K+ e H20 (Fig. 15.6), enquanto as células intercaladas são
os locais primários de secreção de prótons. Ao contrário das célu-
las encontradas em outros segmentos do néfron, a membrana
apical das células principais do ducto coleto r não contém siste-
(Potencial
Mg2+, Ca2+
( I -

mas de co-transporte para o Na+ e outros Íons. Em vez disso, es- Fig. 15.4 Vias de transporte de íons através das membranas lumi-
sas membranas apresentam canais iônicos separados para o Na+ e nal e basolateral da célula do ramo ascendente espesso. O potenci-
o K+. Como esses canais excluem ânions, o transporte de Na+ ou al elétrico positivo na luz criado pela retrodifusão de K+ promove a
K+ resulta num movimento efetivo de cargas através da membra- reabsorção de cátions divalentes através da via paracelular,
206 / FARMACOLOGIA

Luz-
urina
Túbulo
contorcido
distal
Intersticio-
sangue
Luz-
urina
l Ducto
coletor

Célula principal
J ••
Intersticio-
sangue

Aldosterona

II ••
®

H20~-OO-Moléculas
( ')
de água
no canal
Fig. 15.5 Vias de transporte de íons através das membranas lumi-
nal e basolateral da célula do túbulo contorcido distal. Como em
todas as células tubulares, a Na+/K+A TPase é encontrada na mem- Célula intercalada
brana basolateral. (R, receptor do PTH.)

(por exemplo, bicarbonato), ocorre aumento do potencial nega-


tivo na luz, e a secreção de K+ se intensifica ainda mais. Esse
mecanismo, combinado com o aumento da secreção de aldoste- Fig. 15.6 Vias de transporte de íons e de H20 através das membra-
nas luminal e basolateral das células do túbulo e duetos coletores.
rona devido à depleção de volume, constitui a base da maior par- A difusão internamente dirigida de Na+ produz um potencial nega-
te da perda de K+ induzida por diuréticos. tivo na luz e promove a reabsorção de CI- e o efluxo de K+ (R, re-
A reabsorção de Na+ através do canal epitelial de Na (ENaC, ceptor de aldosterona ou de ADH.)
epithelial Na channel) e a secreção acoplada de K+ são reguladas
pela aldosterona. Esse hormônio esteróide, através de suas ações
sobre a transcrição gênica, aumenta a atividade dos canais da mem-
brana apical e da Na+/K+ ATPase basolateral. Isso leva a um aumen- aplicações específicas, que serão discutidas adiante. O protótipo dos
to do potencial elétrico transepitelial e a um notável aumento tan- inibidores da anidrase carbônica é a acetazolamida.
to na reabsorção de Na+ quanto na secreção de K+.
O hormônio antidiurético (ADH), também denominado vaso- Farmacocinética
pressina, constitui um determinante-chave da concentração final da
urina. Na ausência de ADH, o túbulo coletor (e ducto) torna-se Os inibidores da anidrase carbônica são bem absorvidos após ad-
impermeável à água, com a conseqüente produção de urina diluí- ministração oral. Verifica-se um aumento dopH urinário, devido
da. Entretanto, a permeabilidade da membrana das células princi- à diurese de bicarbonato, dentro de 30 minutos; esse aumento tor-
pais à água pode ser aumentada através da fusão induzida pelo AD H na-se máximo em 2 horas e persiste por 12 horas após a adminis-
das vesículas contendo canais de água pré-formados com as mem- tração de uma dose única. A excreção da droga ocorre por secreção
branas apicais (Fig. 15.6). A secreção do ADH é regulada pela os- no segmento 52 do túbulo proximal. Por essa razão, é necessário
molalidade sérica e pelo estado do volume. reduzir a dose na presença de insuficiência renal.

Farmacodinâmica

11.FARMACOLOGIA BÁSICA DOS A inibição da atividade da anidrase carbônica deprime profunda-


mente a reabsorção de bicarbonato no túbulo proximal. Em sua dose
FÁRMACOS DIURÉTICOS máxima administrada com segurança, 85% da capacidade de reab-
sorção de bicarbonato do túbulo proximal superficial são inibidos.
INIBIDORES DA ANIDRASE CARBÔNICA Todavia, algum bicarbonato ainda pode ser absorvido em outros
locais do néfron através de mecanismos que não dependem da ani-
A anidrase carbônica ~ encontrada em muitos locais do néfron, drase carbônica. O efeito global da administração de uma dose
porém a membrana luminal das células tubulares proximais cons- máxima de acetazolamida consiste em inibição de cerca de 45% de
titui o local predominante dessa enzima (Fig. 15.3), onde catalisa a toda a reabsorção renal de bicarbonato. Entretanto, a inibição da
desidratação do H2C03, uma etapa fundamental na reabsorção do anidrase carbônica provoca perdas significativas de bicarbonato e
bicarbonato. Ao bloquear a anidrase carbônica, os inibidores blo- acidose metabólica hiperclorêmica. Devido a esse efeito e ao fato
queiam a reabsorção de bicarbonato de sódio e causam diurese. de que a depleção de HC03 - leva a uma reabsorção intensificada
Os inibidores da anidrase carbônica foram os precursores dos de N aCI pelos segmentos remanescentes do néfron, a eficácia diuré-
diuréticos modernos. São derivados não substituídos de sulfonami- tica da acetazolamida diminui significativamente com o seu uso no
das, que foram descobertos quando foi constatado que as sulfona- decorrer de vários dias.
midas bacteriostáticas causavam diurese alcalina e acidose metabó- As principais aplicações clínicas da acetazolamida envolvem o
lica hiperclorêmica. Com o desenvolvimento de fármacos mais transporte de bicarbonato dependente da anidrase carbônica em
modernos, os inibidores da anidrase carbônica raramente são utili- locais diferentes do rim. O corpo ciliar do olho secreta bicarbonato
zados hoje em dia como diuréticos, embora ainda tenham várias do sangue no humor aquoso. De forma semelhante, a formação do
FÁRMACOS DIURÉTICOS / 207

líquido cefalorraquidiano pelo plexo coróide envolve a secreção de pode colocar em risco a vida do indivíduo. Ao diminuir a formação
bicarbonato no líquido cefalorraquidiano. Embora esses processos de líquido cefalorraquidiano e ao reduzir o pH do líquido cefalorra-
removam o bicarbonato do sangue (em direção oposta à do túbulo quidiano e do cérebro, a acetazolamida pode melhorar o desempe-
proximal), são significativamente inibidos pelos inibidores da ani- nho e diminuir os sintomas da doença das montanhas.
drase carbônica, o que, em ambos os casos, altera drasticamente o
pH e a quantidade de líquido produzida. E. OUTROS USOS
Os inibidores da anidrase carbônica têm sido utilizados como ad-
Indicações Clínicas e Posologia juvantes para o tratamento da epilepsia, em algumas formas de
(Quadro 15.1) paralisia periódica hipocalêmica e para aumentar a excreção uriná-
ria de fosfato durante a hiperfosfatemia grave.
A. GLAUCOMA

A redução da formação de humor aquoso pelos inibidores da ani- Toxicidade


drase carbônica diminui a pressão intra-ocular. Esse efeito é valioso
A. ACIDOSE METABÓLICA HIPERCLORÊMICA
no tratamento das formas graves de glaucoma, constituindo a indi-
cação mais comum para o uso dos inibidores da anidrase carbôni- A acidose decorre previsivelmente da redução crônica das reservas
ca. Dispõe-se também de inibidores da anidrase carbônica topica- corporais de bicarbonato por inibidores da anidrase carbônica e li-
mente ativos (dorzolamida, brinzolamida). Esses compostos tópi- mita a eficácia diurética dessas drogas a dois ou três dias.
cos reduzem a pressão intra-ocular, porém seus níveis plasmáticos
são indetectáveis. Por conseguinte, tanto os efeitos diuréticos quanto B. CÁLCULOS RENAIS
os efeitos metabólicos sistêmicos são eliminados.
Ocorrem fosfatúria e hipercalciúria durante a resposta de bicarbo-
natúria a inibidores da anidrase carbônica. A excreção renal de fa-
B. ALCALlNIZAÇÃO URINÁRIA
tores solubilizantes (por exemplo, citrato) também pode diminuir
o ácido úrico, a cistina e alguns outros ácidos fracos são relativa- com o uso crônico. Os sais de cálcio são relativamente insolúveis
mente insolúveis na urina ácida e podem ser facilmente reabsorvi- em pH alcalino, o que significa um aumento do potencial de for-
dos a partir dela. A excreção renal desses compostos pode ser inten- mação de cálculos renais a partir desses sais.
sificada ao aumentar-se o pH urinário com o uso de inibidores da
anidrase carbônica. Na ausência de administração contínua de bi- C. PERDA RENAL DE POTÁSSIO
carbonato, esses efeitos da acetazolamida têm duração relativamente
curta (2-3 dias). A terapia prolongada exige a administração de bi- Pode ocorrer perda de potássio, uma vez que o NaHC03levado ao
carbonato. ducto coletor provoca aumento do potencial elétrico negativo na
luz desse segmento e intensifica a secreção de K+. Esse efeito pode
C. ALCALOSE METABÓLICA ser anulado pela administração simultânea de KCl.

Em geral, a alcalose metabólica é tratada através da correção das D. OUTRAS TOXICIDADES


anormalidades no K+ corporal total, volume intravascular ou ní-
veis de mineralocorticóides. É comum a ocorrência de sonolência e parestesias após a adminis-
Entretanto, quando a alcalose é devida ao uso excessivo de diuré- tração de altas doses. Os inibidores da anidrase carbônica podem
ticos em pacientes com insuficiência cardíaca grave, a administra- acumular-se em pacientes com insuficiência renal, resultando em
toxicidade do sistema nervoso. Além disso, podem ocorrer reações
ção de solução salina pode estar contra-indicada. Nessas circuns-
tâncias, a acetazolamida pode ser útil para corrigir a alcalose, bem de hipersensibilidade (febre, erupções cutâneas, supressão da me-
dula óssea e nefrite intersticial).
como para produzir uma pequena diurese adicional para a corre-
ção da insuficiência cardíaca. A acetazolamida também tem sido
utilizada para rápida correção da alcalose metabólica que pode sur- Contra-indicações
gir no contexto da acidose respiratória.
A alcalinização da urina induzida por inibidores da anidrase carbô-
nica diminui a excreção urinária de NH4 + e pode contribuir para o
D. DOENÇA DAS MONTANHAS AGUDA
desenvolvimento
.. de hiperamonemia e encefalopatia hepática em
Podem ocorrer fraqueza, tonteira, insônia, cefaléia e náusea em alpi- paCIentes com CIrrose.
nistas que ascendem rapidamente acima de 3.000 metros. Em geral,
os sintomas são leves e duram poucos dias. Nos casos mais graves, a
formação de edema pulmonar ou cerebral rapidamente progressivo
DIURÉTICOS DE ALÇA
Os diuréticos de alça inibem seletivamente a reabsorção de NaCI
no ramo ascendente espesso na alça de Henle. Devido à grande
capacidade de absorção de NaCI desse segmento e ao fato de a diu-
Quadro 15.1lnibidores da anidrase carbônica utilizados por rese não ser limitada pelo desenvolvimento de acidose, como no caso
via oral no tratamento do glaucoma dos inibidores da anidrase carbônica, essas drogas constituem os mais
eficazes agentes diuréticos disponíveis.
Dose Oral Habitual
Fármaco (1-4 Vezes ao Dia)
Química
Acetazolamida 250 mg
Diclorfenamida 50 mg Os dois protótipos desse grupo de drogas são a furosemida e o áci-
Metazolamida 50 mg
do etacrínico. As estruturas de vários diuréticos de alça são apre-
208 / FARMACOLOGIA

Quadro 15.2 Diuréticos de alça: Posologias

L:.~~.~~.~~.~ !:'.~~.~~.~I
..!:'.~.~~.i.~~
.
CI í"4 3 2 ~1 ° Acidoetacrínico 50-200 mg
Bumetanida

H2N-02S
-ç>-NH-CH20
~ COOH

Furosemida
0,5-2 mg
20-80 mg
Furosemida Torsemida 2,5-20 mg
'Como dose única ou em duas doses fracionadas.

Farmacodinâmica

Essasdrogas inibem o transportador luminal de Na+/K+12Cl- no ramo


ascendente espesso da alça de Henle. Ao inibir esse transportador, os
diuréticos de alça reduzem a reabsorção de NaCl e também diminu-
Bumetanida
em o potencial positivo na luz que deriva da reciclagem do K+ (Fig.
15.4). Normalmente, essepotencial elétrico estimula a reabsorção de
cátions divalentes na alça. Os diuréticos de alça, ao reduzir essepoten-
cial, causam aumento na excreçãode Mt+ e Ca2+.O uso prolongado
desses fármacos pode provocar hipomagnesemia significativa em al-
guns pacientes. Como o Ca2+ sofre reabsorção ativa no túbulo con-
torcido distal, os diuréticos de alça geralmente não produzem hipo-
Ácido etacrinico calcemia. Todavia, em distúrbios que causam hipercalcemia, a excre-
ção de Ca2+pode ser acentuadamente aumentada, se forem associa-
Fig. 15.7 Alguns diuréticos de alça. O grupo metileno sombreado dos diuréticos de alça com infusões de solução salina.
no ácido etacrínico é reativo e pode combínar-se com grupos sulfi- Os diuréticos de alça induzem a síntese renal de prostaglandi-
drila livres. nas. Essas prostaglandinas participam nas ações renais dessas dro-
gas. Os AlNE (por exemplo, indometacina) podem interferir nas
ações dos diuréticos de alça ao reduzir a síntese de prostaglandinas
no rim. Essa interferência é mínima nos indivíduos normais sob os
sentadas na Fig. 15.7. À semelhança dos inibidores da anidrase car-
bônica, a furosemida, a bumetanida e a torsemida são derivados das demais aspectos, mas pode ser significativa em pacientes com sín-
sulfonamidas. drome nefrótica ou com cirrose hepática.
O ácido etacrínico - que não é um derivado das sulfonamidas Além de sua atividade diurética, os fármacos diuréticos de alça
- é um derivado do ácido fenoxiacético, que contém uma cetona parecem exercer efeitos diretos sobre o fluxo sangüíneo através de
e um grupo metileno adjacentes (Fig. 15.7). O grupo metileno (som- vários leitos vasculares. A furosemida aumenta o fluxo sangüíneo
breado) forma um produto de adição com o grupo sulfidrila livre renal. Foi também constatado que a furosemida e o ácido etacríni-
da cisteína. O produto de adição de cisteína parece constituir a for- co são capazes de reduzir a congestão pulmonar e a pressão de en-
ma ativa da droga. chimento do ventrículo esquerdo na insuficiência cardíaca antes da
ocorrência de aumento mensurável do débito urinário, bem como
Os diuréticos mercuriais orgânicos também inibem o transporte
de sal no ramo ascendente espesso, porém não são mais utilizados, em pacientes anéfricos.
em virtude de sua elevada toxicidade.
Indicações Clínicas e Posologia
Farmacocinética {Quadro 15.2}
Os diuréticos de alça são absorvidos rapidamente. São eliminados As indicações mais importantes para o uso dos diuréticos de alça
por secreção tubular, bem como por filtração glomerular. A absor- incluem edema pulmonar agudo, outras condições de edema e hi-
ção da torsemida oral é mais rápida (1 hora) do que a da furosemi- percalcemia aguda. O uso dos diuréticos de alça nessas condições é
da (2-3 horas), sendo quase tão completa quanto a de sua adminis- discutido na Seção III, Farmacologia Clínica. Outras indicações para
tração intravenosa. A resposta diurética é extremamente rápida após o uso de diuréticos de alça incluem hipercalemia, insuficiência re-
injeção intravenosa. A duração do efeito ela furosemida é habitual- nal aguda e dôença por ânions.
mente de 2-3 horas, enquanto a da torsemida é de 4-6 horas. A meia-
vida depende da função renal. Como os diuréticos de alça atuam A. HIPERCALEMIA
sobre o lado luminal do túbulo, a sua atividade diurética correlaci-
Na hipercalemia leve - ou após tratamento agudo de hipercale-
ona-se com a sua secreção pelo túbulo proximal. A redução na se- mia grave com outras medidas - os diuréticos de alça podem au-
creção de diuréticos de alça pode resultar da administração simul- mentar significativamente a excreção urinária de K+. Essa resposta
tânea de fármacos, como os AlNE ou a probenecida, que compe-
é intensificada pela administração simultânea de NaCl e água.
tem pela secreção de ácidos fracos no túbulo proximal. Foram iden-
tificados metabólitos do ácido etacrínico e da furosemida, mas não
B. INSUFICIÊNCIA RENAL AGUDA
se sabe se possuem alguma atividade diurética. A torsemida tem pelo
menos um metabólito ativo, com meia-vida consideravelmente mais Os diuréticos de alça podem aumentar a taxa de fluxo urinário e a
prolongada que a do composto original. excreção de K+ na insuficiência renal aguda. Entretanto, não pare-
FÁRMACOS DIURÉTICOS / 209

cem reduzir a duração da insuficiência renal. Se uma grande carga de hipercalcemia, como carcinoma de pequenas células do pulmão,
pigmentar tiver precipitado o desenvolvimento de insuficiência renal se houver grave depleção do volume.
aguda ou ameaça fazê-Io, os diuréticos de alça podem ajudar a eli-
minar os cilindros intratubulares e reduzir a obstrução intratubular. Contra-indicações
Por outro lado, os diuréticos de alça podem, teoricamente, agravar
a formação de cilindros no mieloma e na nefropatia por cadeias leves. A furosemida, a bumetanida e a torsemida podem apresentar reati-
vidade cruzada em pacientes que são sensíveis'a outras sulfonami-
C. SUPERDOSAGEM DE ÂNIONS das. O uso excessivo de qualquer diurético é perigoso na cirrose
hepática, na insuficiência renallimítrofe ou na insuficiência cardí-
Os diuréticos de alça mostram-se úteis no tratamento da ingestão aca (ver adiante).
tóxica de brometo, fluoreto e iodeto, que são reabsorvidos no ramo
ascendente espesso. Deve-se administrar uma solução salina para
TIAZíDICOS
repor as perdas urinárias de Na+ e fornecer CI-, de modo a evitar
uma depleção do volume de líquido extracelular.
Os diuréticos tiazídicos surgiram durante tentativas de sintetizar
inibidores mais potentes da anidrase carbônica. Posteriormente,
Toxicidade ficou claro que os tiazídicos inibem o transporte de NaCI predo-
minantemente no túbulo contorcido distal. Todavia, alguns mem-
A. ALCALOSE METABÓLICA HIPOCALÊMICA bros desse grupo conservam uma atividade inibitória da anidrase
Os diuréticos de alça aumentam o transporte de sal e de água até o carbônica significativa. O protótipo dos tiazídicos é a hidrocloro-
tiazida.
ducto coletor e, portanto, intensificam a secreção renal de K+ e H+,
causando alcalose metabólica hipocalêmica. Essa toxicidade é fun-
ção da magnitude do efeito diurético e pode ser revertida através de Química e Farmacocinética
reposição de K+ e correção da hipovolemia.
À semelhança dos inibidores da anidrase carbônica, todos os tiazí-
B. OTOTOXIClDADE dicos apresentam um grupo sulfonamida não-substituído (Fig.
15.8).
Os diuréticos de alça podem causar perda auditiva relacionada à Todos os tiazídicos podem ser administrados por via oral; toda-
dose, que é habitualmente reversível. É mais comum em pacien- via, existem diferenças no seu metabolismo. A clorotiazida, a droga
tes com diminuição da função renal ou que rambém estão fazen- original do grupo, não é muito lipossolúvel e deve ser administrada
do uso de outros fármacos ototóxicos, como antibióricos amino- em doses relativamente altas. Trata-se da única tiazida disponível
glicosídicos. para administração parenteral. A clortalidona sofre absorção lenta
e tem duração de ação mais prolongada. Apesar de a indapamida
C. HIPERURICEMIA ser excretada primariamente pelo sistema biliar, uma quantidade
suficiente da forma ativa é depurada pelo rim para exercer seu efei-
Os diuréticos de alça podem causar hiperuricemia e precipitar ata- to diurético no túbulo contornado distal.
ques de gota. Isso é causado por um aumento da reabsorção de áci-
Todos os tiazídicos são secretados pelo sistema secreto r de áci-
do úrico no túbulo proximal associado à hipovolemia. Esse proble-
ma pode ser evitado com o uso de doses mais baixas dos diuréticos. dos orgânicos no túbulo proximal e competem com a secreção de
ácido úrico por esse sistema. Em conseqüência, a secreção de áci-
D. HIPOMAGNESEMIA do úrico pode ser reduzida, com elevação dos níveis séricos de ácido
úrico.
A depleção de magnésio é uma conseqüência previsível do uso crô-
nico de diuréticos de alça e ocorre mais freqüentemente em paci- Farmacodi nâmica
entes com deficiência dietética de magnésio. Pode ser facilmente
revertida pela administração de preparações de magnésio por via oral. Os tiazídicos inibem a reabsorção de NaCI do lado luminal das
células epiteliais no túbulo contorcido distal ao bloquear o trans-
E. REAÇÕES ALÉRGICAS portador de Na+ ICl-. Diversamente da situação observada na alça
de Henle, onde os diuréticos de alça inibem a reabsorção de Ca2+,
Alguns efeitos colaterais ocasionais da terapia com furosemida, os tiazídicos aumentam efetivamente a reabsorção de Cau no tú-
bumetanida e torsemida consistem em erupção cutânea, eosinofi- bulo contorcido dista!. Foi postulado-que esse aumento resulta da
lia e, com menos freqüência, nefrite intersticial. Em geral, esses efei- diminuição do Na+ intracelular através do bloqueio de sua entra-
tos colaterais regridem rapidamente após a interrupção do fárma- da pelos tiazídicos. A menor concentração celular de Na+ pode
co. As reações alérgicas são muito menos comuns com o uso do ácido então aumentar a troca de Na+ICa2+ na membrana basolateral
etacrínico.
(Fig. 15.5), aumentando a reabsorção global de Ca2+. Enquanto
os diuréticos tiazídicos raramente provocam hipercalcemia em
F. OUTROS EFEITOS TÓXICOS
conseqüência dessa reabsorção aumentada, eles podem desmas-
Os diuréticos de alça, mais do que outros diuréticos, podem pro- carar a existência de hipercalcemia de outras causas (por exem-
vocar grave desidratação. A hiponatremia é menos comum do que plo, hiperparatireoidfsmo, carcinoma, sarcoidose). Os tiazídicos
com o uso dos tiazídicos (ver adiante). Todavia, os pacientes que mostram-se úteis no tratamento dos cálculos renais causados por
aumentam a ingestão de água em resposta à sede induzi da pela hi- hipercalciúria.
povolemia podem desenvolver hiponatremia grave com a adminis- A ação dos tiazídicos depende, em parte, da produção renal de
tração de diuréticos de alça. Os diuréticos de alça são conhecidos prostaglandinas. Conforme descrito anteriormente para os diuréti-
pelo seu efeito calciúrico; entretanto, pode ocorrer hipercalcemia cos de alça, as ações dos tiazídicos também podem ser inibidas pe-
em pacientes que apresentam outra causa - previamente oculta- los AINE em certas condições.
210 / FARMACOLOGIA

Hidroclorotiazida Indapamida

Clortalidona Metolazona

Ouinetazona

Fig. 15.8 Hidroclorotiazida e agentes relacionados.

Indicações Clínicas e Posologia (Quadro 15.3) vação do ADH induzida pela hipovolemia, redução da capacidade
de diluição do rim e aumento da sede. Pode ser evitada ao reduzir-
As principais indicações dos diuréticos tiazídicos incluem: (1) hi- se a dose do fármaco ou ao limitar-se a ingestão de água.
pertensão, (2) insuficiência catdíaca, (3) nefrolitíase resultante de
hipercalciúria idiopática e (4) diabete insípido nefrogênico. O uso E. REAÇÕES ALÉRGICAS
dos tiazídicos em cada uma dessas condições é descrito adiante, na
seção sobte farmacologia clínica. Os tiazídicos são sulfonamidas e compartilham uma reatividade
cruzada com outros membros desse grupo químico. Raramente
Toxicidade ocorrem fotossensibilidade ou dermatite generalizada. As reações
alérgicas graves são exrremamente raras, mas incluem anemia he-
A. ALCALOSE METABÓLICA HIPOCALÊMICA E HIPERURICEMIA molítica, trombocitopenia e pancreatite necrosante aguda.
Essas toxicidades assemelham-se às observadas com os diuréticos de F. OUTROS EFEITOS TÓXICOS
alça (ver anteriormente).
Podem ocorrer fraqueza, fatigabilidade e parestesias semelhantes
B. COMPROMETIMENTO DA TOLERÂNCIA AOS àquelas observadas com os inibidores da anidrase carbônica. Foi
CARBOIDRATOS relatada a ocorrência de impotência, que está provavelmente rela-
cionada à depleção de volume.
Pode ocorrer hiperglicemia em pacientes francamente diabéticos ou
que apresentam testes de tolerância à glicose levemente anormais. Contra-indicações
O efeito é devido a um comprometimento na liberação pancreáti-
ca de insulina e à diminuição da utilização tecidual de glicose. A O uso excessivo de qualquer diurético é perigoso na cirrose hepáti-
hiperglicemia pode ser parcialmente reversível com a correção da ca, na insuficiência renallimítrofe ou na insuficiência cardíaca (ver
hipocalemia. adiante).

C. HIPERLlPIDEMIA DIURÉTICOS POUPADORES DE


Os tiazídicos produzem um aumento de 5-15% nos níveis séricos de POTÁSSIO
colesterol e aumento das lipoproteínas de baixa densidade (LDL).
Esses diuréticos antagonizam os efeitos da aldosterona no túbulo
Esses níveis podem retomar aos valores basais após uso prolongado.
distal terminal e no túbulo coletor cortical. Pode ocorrer inibição
D. HIPONATREMIA por antagonismo farmacológico direto dos receptores de mineralo-
corticóides (espironolactona, eplerenona) ou por inibição do flu-
A hiponatremia representa um importante efeito adverso dos diuré- xo de Na+ através dos canais iônicos na membrana luminal
ticos tiazídicos. A hiponatremia é devida a uma combinação de ele- (amilorida, triantereno).
FÁRMACOS DIURÉTICOS / 211

Quadro 15.3 Tiazídicos e diuréticos relacionados: (ENaC) na membrana apical do ducto coletor. Como a secreção
Posologias de K+ está acoplada com a entrada de Na+ nesse segmento, esses
fármacos também são diuréticos poupadores de K+ eficazes.
Dose Freqüência· de
Fármaco Oral Diária As ações do triantereno e da espironolactona dependem da pro-
Administração
dução renal de prostaglandinas. Conforme descrito anteriormente
Bendroflumetiazida 2,5-10 mg Em dose única para os diuréticos de alça e os tiazídicos, as ações do triantereno e
Benzotiazida 25-100 mg Em duas doses da espironolactona também podem ser inibidas por AlNE em cer-
fracionadas tas condições.
C lorotiazida 0,5-1 9 Em duas doses
fracionadas Indicações Clínicas e Posologia
Clortalidona 1 50-100 mg Em dose única (Quadro 15.4)
Hidroclorotiazida 25-100 mg Em dose única Esses fármacos são mais úteis em estados de excesso de mineral 0-
Hidroflumetiazida Em duas doses corticóides, devido à hipersecreção primária (síndrome de Conn,
25-100 mg
fracionadas produção ectópica de ACTH) ou à presença de aldosteronismo
secundário (em decorrência de insuficiência cardíaca, cirrose hepá-
Indapamida 1 2,5-10 mg Em dose única
tica, síndrome nefrótica e outras condições associadas a uma dimi-
Meticlotiazida 2,5-10 mg Em dose única nuição do volume intravascular efetivo). O uso de outros diuréti-
Em dose única cos, como tiazídicos ou diuréticos de alça, pode causar contração
Metolazona' 2,5-10 mg
do volume ou exacerbá-Ia, intensificando, assim, o aldosteronismo
Politiazida 1-4 mg Em dose única secundário. Na presença de secreção aumentada de mineralocorti-
Quinetazona 1 50-100 mg Em dose única cóides e aporte contínuo de Na+ às partes distais do néfron, ocorre
perda renal de K+. Os diuréticos poupadores de K+ de qualquer
Triclormetiazida 2-8 mg Em dose única
tipo podem ser utilizados nesse contexto para atenuar a resposta
'Não se trata de uma tiazida, mas de uma sulfonamida qualitativamente semelhante secretora do K+.
às tiazidas.

Toxicidade
A. HIPERCALEMIA
Química e Farmacocinética
Ao contrário de outros diuréticos, essas drogas podem causar hi-
A espironolactona é um esteróide sintético que atua como antago- percalemia leve, moderada ou até mesmo potencialmente fatal. O
nista competitivo da aldosterona. Por conseguinte, seu início e risco dessa complicação é muito maior na presença de doença renal
duração de ação são determinados pela cinética da resposta à aldos-
terona no tecido-alvo. Ocorre inativação considerável da espirono-
lactona no fígado. De modo global, a espironolactona apresenta
início de ação bastante lento, exigindo vários dias para a obtenção
do efeito terapêutico integral. A eplerenona, um novo análogo da
espironolactona com maior seletividade para os receptores de aldos-
terona, foi recentemente aprovada para o tratamento da hipertensão.
A amilorida é excretada de modo inalterado na urina. O trian-
tere no é metabolizado no fígado, porém a excreção renal constitui
uma importante via de eliminação para a forma ativa e os metabó- o
litos. Devido a seu extenso metabolismo, o triantereno possui meia- o , II
vida mais curta e deve ser administrado com mais freqüência do que , S-C-CH3
a amilorida. As estruturas da espironolactona, do triantereno e da EspíronolaClona

amilorida são apresentadas na F ig. 15.9.

Farmacodinâmica
Os diuréticos poupadores de potássio reduzem a absorção de Na+
nos túbulos e ductos coletores. A absorção de Na+ (e a secreção de
K+) nesse local é regulada pela aldosterona, conforme descrito an-
teriormente. Os antagonistas da aldosterona interferem nesse pro- Tríantereno

cesso. São observados efeitos semelhantes em relação ao processa-


mento do H+ pelas células intercaladas do ducro coletor, explican-
N
do, em parte, a acidose metabólica observada com o uso de antago-
nistas da aldosterona. II 2
I NH
A espironolactona e a eplerenona ligam-se aos receptores de al-
dosterona e também podem reduzir a formação intracelular de CI( 0..N)CO-NH-C-NH
H2N NH2
metabólitos ativos da aldosterona. O triantereno e a amilorida não Amílorída
bloqueiam o receptor de aldosterona, mas interferem diretamente
na entrada de Na+ através dos canais iônicos seletivos para o sódio Fig. 15.9 Antagonistas da aldosterona.
212 / FARMACOLOGIA

Quadro 15.4 Diuréticos poupadores de potássio e preparações de associação


Nome Comercial Agente Poupador de Potássio Hidroclorotiàzida Freqüência de Administração
Aldactazida Espironolactona 25 mg 25 mg 1-4 vezes ao dia

Aldactone Espironoladona 25 mg 1-4 vezes ao dia

Dyazide Triantereno 50 mg 25 mg 1-4 vezes ao dia

Dyrenium Triantereno 50 mg 1- 3 vezes ao dia

Inspra' Eplerenona 25, 50 mg Uma ou duas vezes ao dia


Maxzide Triantereno 75 mg 50 mg Uma vez ao dia
...........
Maxzide-25 mg Triantereno 27,5 mg 25 mg Uma vez ao dia
....................................
Midamor Amilorida 5 mg Uma vez ao dia
Moduretic Amilorida 5 mg 50 mg Uma ou duas vezes ao dia
'A eplerenona é atualmente aprovada para uso apenas na hipertensão.

ou de outras drogas que reduzem a atividade da renina (f3-bloque- Os pacientes com insuficiência renal crônica são particularmente
adores, AINE) ou da angiotensina II (inibidores da enzima conver- vulneráveis e raramente devem ser tratados com antagonistas da
sora de angiotensina [ECA] , inibidores dos receptores de angioten- aldosterona. O uso concomitante de outras drogas que atenuam o
sina). Como a maioria dos outros fármacos diuréticos leva a uma sistema de renina-angiotensina (f3-bloqueadores ou inibi dores da
perda de K+, a hipercalemia é mais comum quando são utilizados ECA) aumenta a probabilidade de hipercalemia. Os pacientes com
antagonistas da aldosterona como único fármaco diurético, sobre- hepatopatia podem apresentar comprometimento do metabolismo
tudo em pacientes com insuficiência renal. Com o uso de associa- do triantereno e da espironolactona, tornando necessário o ajuste
ções de doses fixas de diuréticos poupadores de potássio e tiazídi- cuidadoso da dose desses fármacos. Os inibidores potentes da
cos, observa-se uma melhora da hipocalemia induzi da por tiazídi- CYF3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol) podem aumen-
cos e da alcalose metabólica com o antagonista da aldosterona. tar acentuadamente os níveis sangüíneos de eplerenona.
Entretanto, devido a variações na biodisponibilidade dos compo-
nentes das formas com doses fixas, os efeitos adversos associados aos
tiazídicos podem predominar. Por esse motivo, é geralmente pre-
FÁRMACOS QUE AL lERAM A EXCREÇÃO
ferível ajustar separadamente as doses das duas drogas.
DE ÁGUA

1. DIURÉTICOS OSMÓTICOS
B. AClDOSE METABÓLICA HIPERCLORÊMICA

Ao inibir a secreção de H+ paralelamente à secreção de K+, os diuré- O túbulo proximal e o ramo descendente da alça de Henle são livre-
ticos poupadores de potássio podem causar acidose semelhante mente permeáveis à água. Um fármaco osmótico que não seja reab-
àquela observada na acidose tubular renal tipo IV. sorvido provoca retenção de água nesses segmentos e promove uma
diurese hídrica. Esses fármacos podem ser utilizados para reduzir a pres-
C. GINECOMASTIA são intracraniana elevada e promover a remoção imediata de toxinas
renais. O protótipo dos diuréticos osmóticos é o manitol.
Os esteróides sintéticos podem causar anormalidades endócrinas
através de seus efeitos sobre outros receptores de esteróides. Foi Farmacocinética
relatada a ocorrência de ginecomastia, impotência e hiperplasia
prostática benigna com o uso de espironolactona. Esses efeitos não Os diuréticos osmóticos são pouco absorvidos, o que significa que
ocorreram com o uso da eplerenona. precisam ser administrados por via parenteral. Se for administrado
por via oral, o manitol provoca diarréia osmótica. O manitol não é
D. INSUFICIÊNCIA RENAL AGUDA
metabolizado e é excretado primariamente por filtração glomeru-
Foi relatado que a associação de triantereno com indometacina lar dentro de 30-60 minutos, sem qualquer reabsorção tubular ou
provoca insuficiência renal aguda. Esse problema não foi observa- secreção significativa.
do com outros fármacos poupadores de potássio.
Farmacodinâmica
E. CÁLCULOS RENAIS
Os diuréticos osmóticos exercem seu efeito principal nos segmen-
O triantereno é pouco solúvel e pode precipitar na urina, com con- tos do néfron que são livremente permeáveis à água: o túbulo pro-
seqüente formação de cálculos renais. ximal e o ramo descendente da alça de Henle. Além disso, opõe-se
à ação do ADH no ducto coletor. A presença de um soluto não-
Contra-indicações reabsorvível, como o manitol, impede a absorção normal de água
ao interpor uma força osmótica contrária. Em conseqüência, o vo-
Esses fármacos podem causar hipercalcemia grave e até mesmo fa- lume urinário aumenta. O aumento do fluxo de urina diminui o
tal em pacientes suscetíveis. A administração oral de K+ deve ser tempo de contato do líquido com o epitélio tubular, reduzindo,
interrompida, se forem administrados antagonistas da aldosrerona. assim, a reabsorção de Na+. Todavia, a natriurese resultante é de
FÁRMACOS DIURÉTICOS / 213

menor magnitude do que a diurese hídrica, levando, por fim, ao ficos do ADH estão apenas disponíveis para fins de pesquisa. Dois
desenvolvimento de hipernatremia. fármacos não-seletivos, o lítio e a demeclociclina (um derivado da
tetraciclina), têm uso limitado em algumas situações.
Indicações Clínicas e Posologia
Farmacocinética
A. AUMENTO DO VOLUME URINÁRIO
Tanto o lítio quanto a demeclociclina são ativos por via oral. O lí-
Os diuréticos osmóticos são utilizados para aumentar a excreção de tio é excretado pelos rins, enquanto a demeclociclina é metaboliza-
água, preferencialmente em relação à excreção de sódio. Esse efeito da no fígado.
pode ser útil quando a retenção ávida de Na+ limira a resposta aos
agentes convencionais. Pode ser utilizado para manter o volume de Farmacodinâmica
urina e para impedir a anúria que, de outro modo, poderia ocorrer
em conseqüência da apresentação de grandes cargas de pigmentos Os antagonistas do ADH inibem os efeitos do hormônio no dueto
ao rim (por exemplo, em caso de hemólise ou de rabdomiólise). coleto r. Tanto o lítio quanto a demeclociclina parecem reduzir a
Alguns pacientes oligúricos não respondem a um diurético osmó- formação do monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) em respos-
tico. Por conseguinte, deve-se administrar uma dose-teste de ma- ta ao ADH e também interferem nas ações do cAMP nas células do
nitol (12,5 g por via intravenosa) antes de iniciar uma infusão con- dueto coletor.
tínua. Não se deve continuar o manitol, a não ser que haja aumen-
to do fluxo urinário para mais de 50 mL/h durante 3 horas após a Indicações Clínicas e Posologia
dose-teste. A administração de manitol (12,5-25 g) pode ser repe-
tida a cada 1-2 horas para manter um fluxo de urina superior a 100 A. SíNDROME DE SECREÇÃO INAPROPRIADA DE ADH
mL/h. Não se aconselha o uso prolongado de manitol. (SIADH)

B. REDUÇÃO DA PRESSÃO INTRACRANIANA E DA PRESSÃO Os antagonistas do ADH são utilizados no tratamento da SIADH,
INTRA-OCULAR
quando a restrição hídrica não consegue corrigir a anormalidade.
Isso ocorre geralmente no contexto ambulatorial, em que não se
Os diuréticos osmóticos alteram as forças de Starling, de modo que pode forçar a restrição de água, ou no hospital, quando são admi-
a água abandona as células, com redução do volume intracelular. nistradas grandes quantidades de líquido intravenoso com drogas.
Esse efeito é utilizado para reduzir a pressão intracraniana em con- O carbonato de lítio tem sido utilizado no tratamento dessa sín-
dições neurológicas, bem como para reduzir a pressão intra-ocular drome, porém a resposta é imprevisível. Os níveis séricos de lítio
antes de procedimentos oftalmológicos. Administra-se uma dose de devem ser cuidadosamente monitorizados, visto que as concentra-
1-2 g/kg de manitol por via intravenosa. A pressão intracraniana, ções séricas acima de 1 mmol/L são tóxicas. A demeclociclina, em
que precisa ser monitorizada, deve cair em 60-90 minutos. doses de 600-1.200 mg/ dia, produz um resultado mais previsível,
além de ser menos tóxica. Os níveis plasmáticos apropriados (2 fLg/
Toxicidade mL) devem ser mantidos através de monitorização.

A. EXPANSÃO DO VOLUME EXTRACELULAR B. OUTRAS CAUSAS DE ELEVAÇÃO DO HORMÔNIO


ANTIDIURÉTICO (ADH)
O manitol distribui-se rapidamente no compartimento extracelular
e retira água das células. Antes da diurese, essa ação leva à expansão O ADH também está elevado em resposta a uma diminuição do volu-
do volume de líquido extracelular e ao desenvolvimento de hipona- me sangüíneo circulante efetivo. Quando o tratamento pela reposição
tremia. Esse efeito pode complicar a insuficiência cardíaca e produ- de volume não é possível,como na insuficiênciacardíaca ou na presen-
zir edema pulmonar franco. E comum a observação de cefaléia, náu- ça de hepawpatia, pode ocorrer hiponatremia. Como no caso da SIA-
sea e vômitos em pacientes tratados com diuréticos osmóticos. DH, a restrição hídrica constitui o tratamento de escolha; entretanto,
se não for bem-sucedido, pode-se considerar o uso de demeclociclina.
B. DESIDRATAÇÃO E HIPERNATREMIA
Toxicidade
O uso excessivo de manitol sem reposição hídrica adequ~da pode,
em última análise, produzir desidratação grave, perda de água livre A. DIABETE INSíPIDO NEFROGÊNICO
e hipernatremia. Essas complicações podem ser evitadas através de
Se o Na+ sérico não for estritamente monitorizado, os antagonistas
uma cuidadosa atenção para a composição iônica do soro e para o
equilíbrio hídrico. do ADH podem causar hipernatremia grave e diabete insípido ne-
frogênico. Se o lítio estiver sendo utilizado para algum distúrbio
afetivo, o diabete insípido nefrogênico pode ser tratado com um
2. AGONISTAS DO HORMÔNIO diurético tiazídico ou amilorida (ver adiante).
ANTlDIURÉTlCO (ADH)
B. INSUFICIÊNCIA RENAL
A vasopressina e a desmopressina são utilizadas no tratamento do di-
abete insípido hipofisário. Esses fármacos são discutidos no Capo 37. Foi relatado que tanto o lítio quanto a demeclociclina causam in-
suficiência renal aguda. A terapia prolongada com lítio também pode
3. ANTAGONISTAS DO HORMÔNIO provocar nefrite intersticial crônica.

ANTIDIURÉTlCO (ADH) C. OUTROS EFEITOS TÓXICOS

Diversas condições clínicas causam retenção de água em conse- Os efeitos adversos associados à terapia com lítio consistem em tre-
qüência do excesso de ADH. Infelizmente, os antagonistas especí- mor, obnubilação mental, cardiotoxicidade, disfunção da tireóide
214 / FARMACOLOGIA

e leucocitose (ver Capo 29). Deve-se evitar a demeclociclina em DIURÉTICOS POUPADORES DE POTÁSSIO E
pacientes com hepatopatia (ver Capo 44), bem como nas crianças DIURÉTICOS DE ALÇA OU TIAZíDICOS
com menos de 12 anos de idade.
Muitos pacientes em uso de diuréticos de alça ou tiazídicos desen-
volvem hipocalemia em algum momento de sua terapia. Com fre-
ASSOCIAÇÕES DE DIURÉTICOS qüência, esse problema pode ser controlado pela restrição dietética
de NaCl. Quando a hipocalemia não pode ser tratada dessa manei-
DIURÉTICOS DE ALÇA E TIAZíDICOS ra ou com suplementos dietéticos de KCl, a adição de um diuréti-
co poupador de potássio pode reduzir significativamente a excre-
Alguns pacientes são refratários às doses habituais dos diuréticos de ção de potássio. A despeito de ser geralmente segura, essa aborda-
alça ou tornam-se refratários depois de uma resposta inicial. Como gem deve ser evitada em pacientes com insuficiência renal, que
esses fármacos possuem meia-vida curta, a refratariedade pode ser podem desenvolver hipercalemia potencialmente fatal em resposta
devida a um intervalo excessivamente longo entre as doses. A re- aos diuréticos poupadores de potássio.
tenção renal de Na+ aumenta durante o período em que a droga
não está mais ativa. Depois que o intervalo entre as doses de diuré-
ticos de alça é reduzido, ou a dose é aumentada ao máximo, o uso
de dois fármacos que atuam em diferentes locais do néfron pode
produzir sinergismo. Os diuréticos de alça e os tiazídicos em asso-
111.FARMACOLOGIA CLíNICA
ciação freqüentemente produzem diurese, quando nenhum dos DOS FÁRMACOS DIURÉTICOS
agentes isoladamente possui eficácia, ainda que mínima. Existem
várias razões para esse fenômeno. Em primeiro lugar, a reabsorção
Esta seção irá discutir o uso clínico dos diuréticos nos estados ede-
de sal e de água no ramo ascendente espesso ou no túbulo contor-
matosos e não-edematosos. Os efeitos desses agentes sobre a excre-
cido distal pode aumentar quando o outro é bloqueado. Por conse-
ção urinária de eletrólitos são apresentados no Quadro 15.5.
guinte, a inibição de ambos pode produzir mais do que uma res-
posta diurética aditiva. Em segundo lugar, os diuréticos tiazídicos
podem causar natriurese leve no túbulo proximal, que habitualmen- ESTADOS EDEMATOSOS
te é mascarada pela reabsorção aumentada no ramo ascendente es-
pesso. Por conseguinte, a associação de diuréticos de alça e tiazídi- A razão mais comum para o uso de diuréticos consiste em reduzir o
cos atenua a reabsorção de Na+, pelo menos até certo ponto, em edema periférico ou pulmonar que se acumulou em conseqüência
todos os três segmentos. de doenças cardíacas, renais ou vasculares, ou de anormalidades na
A metolazona é o fármaco de escolha habitual entre os agentes pressão oncótica sangüínea. Com freqüência, ocorre retenção de sal
semelhantes aos tiazídicos para pacientes refratários ao uso isolado e de água com a formação de edema quando a diminuição do su-
de diuréticos de alça. Todavia, é provável que outros tiazídicos se- primento sangüíneo para o rim é percebida como volume sangüí-
jam tão eficazes quanto a metolazona. Além disso, a metolazona só neo arterial "efetivo" insuficiente. O uso criterioso de diuréticos
está disponível numa preparação oral, enquanto a clorotiazida pode pode mobilizar o líquido do edema intersticial, sem reduzir de modo
ser administrada por via parenteral. significativo o volume plasmático. Entretanto, a terapia diurética
A associação de diuréticos de alça e tiazídicos pode mobilizar excessiva nesse contexto pode levar a um maior comprometimento
grandes quantidades de líquido, mesmo em pacientes que se mos- do volume sangüíneo arterial efetivo, com redução da perfusão de
traram refratários a ambos os agentes individualmente. Por conse- órgãos vitais. Por conseguinte, o uso de diuréticos para a mobiliza-
guinte, é essencial proceder a uma rigorosa monitorização hemodi- ção do edema exige cuidadosa monitorização do estado hemodinâ-
nâmica nesses pacientes. Não se pode recomendar o uso ambulato- mico do paciente, bem como conhecimento da fisiopatologia da
rial de rotina. Além disso, a perda de K+ é extremamente comum e condição subjacente.
pode exigir a administração parenteral de K+, com cuidadosa mo-
nitorização do estado hidroeletrolítico.
INSUFICIÊNCIA CARDíACA

Quando o débito cardíaco encontra-se diminuído em conseqüên-


cia de doença, as alterações resultantes na pressão arterial e no flu-
Quadro 15.5 Alterações nos padrões dos eletrólitos
xo sangüíneo ao rim são percebidas na forma de hipovolemia e,
urinários em resposta a fármacos diuréticos
assim, induzem a retenção renal de sal e de água. Essa resposta fisio-
Padrões dos Eletrólitos Urinários lógica expande inicialmente o volume intravascular e o retorno
Fármaco NaCI NaHC03 K+ venoso ao coração, podendo restaurar, em parte, o débito cardíaco
para seu valor notmal (ver Capo 13).
Inibidores da anidrase + +++ +
carbônica Se a doença subjacente ocasionar uma deterioração da função
cardíaca a despeito da expansão do volume plasmático, o rim con-
Diuréticos de alça ++++ + tinuará retendo sal e água, que, a seguir, extravasará pela vasculatu-
Tiazídicos ++ + ra, transformando-se em edema intersticial ou pulmonar. Nesse
estágio, o uso de diuréticos torna-se necessário para reduzir o acú-
Diuréticos de alça mais +++++ + ++
tiazídicos mulo de edema, particularmente aquele que ocorre nos pulmões.
A redução da congestão vascular pulmonar com diuréticos pode,
Agentes poupadores + na verdade, melhorar a oxigenação e, assim, a função miocárdica.
de K+
Em geral, o edema associado à insuficiência cardíaca é tratado com
+. aumento; -. diminuição. diuréticos de alça. Em alguns casos, a retenção de sal e de água pode
FÁRMACOS DIURÉTICOS / 215

tornar-se intensa a ponto de exigir o uso de uma associação de tia- Os pacientes com doenças renais que levam à síndrome nefróti-
zídicos e diuréticos de alça. ca freqüentem ente apresentam problemas complexos no controle
Ao tratar um paciente portador de insuficiência cardíaca com do volume. Esses pacientes podem apresentar uma diminuição do
diuréticos, deve-se sempre lembrar que o débito cardíaco nesses volume plasmático em associação a uma redução da pressão oncó-
pacientes é mantido, em parte, por pressões de enchimento eleva- tica do plasma, particularmente naqueles com nefropatia por "le-
das, e que o uso excessivo de diuréticos pode diminuir o retorno são mínima". Nesses pacientes, o uso de diuréticos pode causar re-
venoso e, portanto, comprometer o débito cardíaco. Essa questão é duções ainda mais acentuadas do volume plasmático, passíveis de
particularmente importante na insuficiência ventricular direita. Esse alterar a taxa de filtração glomerular e resultar em hipotensão or-
distúrbio caracteriza-se por congestão vascular sistêmica, mais do tostática. Todavia, as outras causas de síndrome nefrótica estão as-
que pulmonar. A contração de volume induzida por diuréticos irá sociadas, em sua maioria, a uma retenção primária de sal e de água
reduzir de modo previsível o retorno venoso, podendo comprome- pelo rim, resultando em expansão do volume plasmático e hiper-
ter gravemente o débito cardíaco, se a pressão de enchimento ven- tensão, a despeito da pressão oncótica plasmática baixa. Nesses ca-
tricular esquerda sofrer uma redução abaixo de 15 mm Hg. sos, a terapia diurética pode ser benéfica ao controlar o componen-
A alcalose metabólica induzida por diuréticos constitui outro te da hipertensão que depende do volume. Ao escolher um diuréti-
efeito adverso passível de comprometer ainda mais a função cardí- co para o paciente com doença renal, o médico depara-se com vá-
aca. Embora esse efeito seja geralmente tratado através da reposi- rias limitações importantes. Em geral, deve-se evitar o uso de ace-
ção de potássio e do restabelecimento do volume intravascular com tazolamida e de diuréticos poupadores de potássio, devido à sua
solução salina, a insuficiência cardíaca grave pode impedir o uso de tendência a exacerbar a acidose e a hipercalemia, respectivamente.
solução salina, até mesmo em pacientes que receberam diuréticos Os diuréticos tiazídicos geralmente são ineficazes quando a taxa de
em excesso. Nessas situações, o uso adjuvante de acetazolarnida pode filtração glomerular cai abaixo de 30 mL/mg. Por conseguinte, os
ajudar a corrigir a alcalose. diuréticos de alça constituem, muitas vezes, a melhor opção para o
A hipocalemia representa outro efeito tóxico grave decorrente tratamento do edema associado à insuficiência renal. Por fim, o uso
do uso de diuréticos, sobretudo em pacientes cardíacos. A hipoca- excessivo de diuréticos provoca um declínio da função renal em
lemia pode exacerbar arritmias cardíacas subjacentes e contribuir todos os pacientes; todavia, as conseqüências são mais graves na-
para toxicidade digitálica. Esse problema pode ser freqüentemente queles com doença renal subjacente.
evitado ao reduzir-se a ingestão de sódio do paciente, diminuindo,
assim, o aporte de sódio ao ducto coleto r secreto r de K+. Os paci- CIRROSE HEPÁTICA
entes que não aderem a uma dieta com baixo teor de sódio devem
tomar suplementos orais de KCI ou um diurético poupador de A hepatopatia está freqüentemente associada a edema e ascite, jun-
potássio, ou devem interromper o uso de diurético tiazídico. tamente com elevação da pressão hidrostática porta e redução da
Por fim, é preciso ter em mente o fato de que os diuréticos nun- pressão oncótica plasmática. Os mecanismos relacionados à reten-
ca poderão corrigir a cardiopatia subjacente. As drogas que melho- ção de sódio são complexos. Envolvem provavelmente uma com-
ram a contratilidade do miocárdio ou que reduzem a resistência binação de fatores, incluindo diminuição da perfusão renal em de-
vascular periférica proporcionam uma abordagem mais direta para corrência de alterações vasculares sistêmicas, diminuição do volu-
o problema básico. me plasmático devido à formação de ascite, e redução da pressão
oncótica em conseqüência da hipoalbuminemia. Além disso, pode
DOENÇA RENAL haver retenção primária de sódio pelo rim. Os níveis plasmáticos
de aldosterona estão habitualmente elevados em resposta à redução
Várias doenças renais podem interferir no papel fundamental do do volume circulante efetivo.
rim na homeostasia do volume. Embora a doença renal produza, Quando a ascite e o edema tornam-se graves, a terapia diurética
em certas ocasiões, perda de sal, a maioria dos distúrbios renais causa pode ser útil para iniciar a manter a diurese. Com freqüência, os
retenção de sal e de água. Quando a perda da função renal é grave, pacientes cirróticos mostram-se resistentes aos diuréticos de alça,
os diuréticos trazem pouco benefício, visto que a filtração glome- em parte devido a uma diminuição na secreção da droga no líqui-
ruI ar não é suficiente para manter uma resposta natriurética. En- do tubular e, em parte, devido aos níveis elevados de aldosterona
tretanto, numerosos pacientes com graus mais leves de insuficiên- que resultam em aumento da reabsorção de sal no dueto coleto r.
cia renal podem ser tratados com diuréticos quando apresentam Por outro lado, o edema cirrótico é notável pelo seu elevado grau
retenção de sódio. de responsividade à espironolactona. A associação de diuréticos-de
Muitas doenças glomerulares primárias e secundárias, como alça e espironolactona pode ser útil em alguns pacientes. Todavia,
aquelas associadas ao diabete melito ou ao lúpus eritematoso sistê- mais do que na insuficiência cardíaca, o uso excessivamente agres-
mico, apresentam retenção de sal e de água pelo rim. A causa dessa sivo de diuréticos pode ser desastroso nesse contexto. A terapia diuré-
retenção de sódio não é conhecida com precisão, mas envolve, pro- tica vigorosa pode causar acentuada depleção do volume intravas-
vavelmente, um distúrbio da regulação da microcirculação renal e cular, hipocalemia e alcalose metabólica. A síndrome hepatorrenal
da função tubular através da liberação de vasoconstritores, prosta- e a encefalopatia hepática constituem as conseqüências lamentáveis
glandinas, citocinas e outros mediadores. Quando esses pacientes do uso excessivo de diuréticos em pacientes cirróticos.
desenvolvem edema ou hipertensão, a terapia diurética pode ser
muito eficaz. As advertências anteriormente citadas devem ser apli- EDEMA IDIOPÁTICO
cadas nos casos em que ocorre também insuficiência cardíaca.
Certas formas de doença renal, particularmente a nefropatia A despeito da realização de estudos intensivos, a fisiopatologia des-
diabética, estão freqüentemente associadas ao desenvolvimento de se distúrbio (retenção flutuante de sal e edema) permanece obscu-
hipercalemia num estágio relativamente inicial da insuficiência re- ra. Alguns estudos sugerem que o uso intermitente de diuréticos
nal. Nesses casos, a administração de um tiazídico ou de um diuré- pode contribuir efetivamente para a síndrome. Por conseguinte, o
tico de alça irá intensificar a excreção de K+ ao aumentar o aporte edema idiopático deve ser tratado apenas com leve restrição de sal,
de sal ao ducto coletor secreto r de K+. se possível.
216 / FARMACOLOGIA

ESTADOS NÃO-EDEMATOSOS de cálculos apresentam um defeito renal na reabsorção do cálcio,


causando hipercalciúria. Esse problema pode ser tratado com
HIPERTENSÃO diuréticos tiazídicos, que aumentam a reabsorção de cálcio no
túbulo contorcido dista!, reduzindo, assim, a concentração uri-
A ação diurética e as leves ações vasodilatadoras dos tiazídicos são úteis nária de cálcio. A ingestão de sal precisa ser reduzida nesse con-
no tratamento de praticamente todos os pacientes com hipertensão texto, visto que o excesso de NaCI na dieta sobrepuja o efeito
essencial, podendo constituir uma terapia suficiente em quase dois hipocalciúrico dos tiazídicos. Os cálculos de cálcio também po-
terços desses casos. Foi constatado que a restrição moderada na in- dem ser causados por uma absorção intestinal aumentada de cál-
gestão dietética de Na+ (60-100 mEq/dia) potencializa os efeitos dos cio, ou podem ser idiopáticos. Nessas situações, os tiazídicos tam-
diuréticos na hipertensão essencial e diminui a perda renal de K+. bém são eficazes; entretanto, devem ser usados como terapia ad-
Um recente estudo de grande porte (mais de 30.000 participan- juvante, em associação a uma diminuição da ingestão de cálcio e
tes) mostrou que os diuréticos de baixo custo assemelham-se à te- outras medidas.
rapia com inibidores da ECA ou bloqueadores dos canais de cálcio
nos seus resultados, podendo ser até mesmo superiores (ALLHAT, HIPERCALCEMIA
2002). Essa importante constatação reforça a importância da tera-
pia com tiazídicos na hipertensão. A hipercalcemia pode constituir uma emergência médica. Como a
Os diuréticos também desempenham um importante papel em alça de Henle representa um importante local de reabsorção de
pacientes que necessitam de múltiplos fármacos para o controle da cálcio, os diuréticos de alça podem ser muito eficazes ao promover
pressão arterial. Os diuréticos potencializam a eficácia de muitos fár- a diurese de cálcio. Entretanto, os diuréticos de alça, quando admi-
macos, particularmente os inibidores da ECA. Os pacientes tratados nistrados isoladamente, podem causar acentuada contração do vo-
com poderosos vasodilatadores, como a hidralazina ou o minoxidil, lume. Se esse problema ocorrer, os diuréticos de alça são ineficazes
geralmente necessitam de diuréticos simultaneamente, visto que os (e potencialmente contraproducentes), visto que a reabsorção de
vasodilatadores provocam retenção significativa de sal e de água. cálcio no túbulo proximal aumenta. Por conseguinte, deve-se ad-
ministrar uma solução salina simultaneamente com diuréticos de
NEFROLlTíASE alça para se obter uma diurese efetiva de cálcio. A abordagem habi-
tual consiste na infusão de solução salina normal e furosemida (80-
Cerca de dois terços de todos os cálculos renais contêm fosfato 120 mg) por via intravenosa. Uma vez iniciada a diurese, a taxa de
ou oxalato de cálcio. Muitos pacientes que apresentam esses tipos infusão de solução salina pode ser igualada ao fluxo de urina para

PREPARAÇÕES DISPONíVEIS

Acetazolamida (genérico, Diamox) Espironolactona (genérico, Aldactone)


Oral: comprimidos de 125, 250 mg Oral: comprimidos de 25, 50, 100 mg
Oral de liberação prolongada cápsulas de 500 mg Furosemida (genérico, Lasix, outros)
Pãi'enteral: 500 mg em pó para injeção Oral: comprimidos de 20, 40, 80 mg; soluções de 8 mg/mL
Ácido etacrínico (Edecrin) Parenteral: 10 mg/mL para injeção 1M ou IV
Oral: comprimidos de 25, 50 mg Hidroclorotiazida (genérico, Microzide, Hydro-DIURIL, associação
Parenteral: 50 mg para injeção IV de fármacos)
Amilorida (genérico, Midamor, associação de fármacos) Oral: cápsulas de 12,5 mg; comprimidos de 25,50, 100 mg; so-
Oral: comprimidos de 5 mg lução de 10 mg/mL
Bendroflumetiazida (Naturetin) Hidroflumetiazida (genérico, Diucardin)
Oral: comprimidos de 5, 10 mg Oral: comprimidos de 50 mg
Benzotiazida (Exna, associação de fármacos) Indapamida (genérico, Lozol)
Oral: comprimidos de 50 mg Oral: comprimidos de 1,25, 2,5 mg
Brinzolamida (Azopt) Manitol (genérico, Osmitrol)
Oftálmica: suspensão a 1% Parenteral: 5,10,15,20,25% para injeção
Bumetanida (genérico, Bumex) Metazolamida (genérico, Neptazane)
Oral: comprimidos de 0,5, 1, 2 mg Oral: comprimidos de 25, 50 mg
Parenteral: ampola de 0,5 mg/2 mL para injeção IV ou 1M Meticlotiazida (genérico, Aquatensen)
Clorotiazida (genérico, Diuril, outros) Oral: comprimidos de 2,5, 5 mg
Oral: comprimidos de 250, 500 mg; suspensão oral de 250 mg/ Metolazona (Mykrox, Zaroxolyn) (Nota: A biodisponibilidade do
5 mL Mykrox é maior do que a do Zaroxolyn.)
Parenteral: 500 mg para injeção Oral comprimidos de 0,5 (Mykrox); 2,5, 5, 10 mg (Zaroxolyn)
Clortalidona (genérico, Thalitone, associação de fármacos) Politiazida (Renese)
Oral: comprimidos de 15, 25, 50, 100 mg Oral: comprimidos de 1, 2, 4 mg
Demeclociclina (Declomycin) Quinetazona (Hydromox)
Oral: comprimidos e cápsulas de 150 mg; comprimidos de Oral: comprimidos de 50 mg
300 mg Torsemida (Demadex)
Diclorfenamida (Daranide) Oral: comprimidos de 5, 10, 20, 100 mg
Oral: comprimidos de 50 mg Parenteral: 10 mg/mL para injeção
Dorzolamida (Trusopt) Triantereno (Dyrenium)
Oftálmica: solução a 2% Oral: cápsulas de 50, 100 mg
Eplerenona (Inspra) Tridormetiazida (genérico, Diurese, outros)
Oral: comprimidos de 25, 50, 100 mg Oral: comprimidos de 2, 4 mg
FÁRMACOS DIURÉTICOS / 217

evitar uma depleção de volume. Pode-se adicionar potássio à infu- De Troyer A: Demeclocycline: treatmenc for syndrome of inappro-
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