Você está na página 1de 10
Universidade Federal do Paraná Setor de Ciências da Saúde Curso de Farmácia Disciplina de Química

Universidade Federal do Paraná Setor de Ciências da Saúde Curso de Farmácia Disciplina de Química Medicinal Farmacêutica

AGENTES DIURÉTICOS, INIBIDORES DA ECA E OUTROS ANTI-HIPERTENSIVOS

Anti-Hipertensivos

Conceito: São fármacos usados no tratamento da hipertensão.

São fármacos usados no tratamento da hipertensão. Hipertensão: Condição na qual a pressão sistólica

Hipertensão: Condição na qual a pressão sistólica excede 160 mmHg ou a pressão diastólica excede 95 mmHg.

Efeitos adversos: letargia, fraqueza e hipotensão ortostática.excede 160 mmHg ou a pressão diastólica excede 95 mmHg. Usado muitas vezes em associação. Diuréticos

adversos: letargia, fraqueza e hipotensão ortostática. Usado muitas vezes em associação. Diuréticos Conceito:

Usado muitas vezes em associação.

Diuréticos

Conceito: São substâncias que aumentam a velocidade de formação da urina. Aumentam a excreção de eletrólitos (especialmente íons sódio e cloreto) e água, a partir do corpo. Com isto, diminuem o volume dos fluidos corporais.

do corpo. Com isto, diminuem o volume dos fluidos corporais. Usados no tratamento de condições edematosas

Usados no tratamento de condições edematosas (ex: insuficiência cardíaca congestiva, síndrome nefrótica, doenças do fígado crônicas) e controle da hipertensão. Também:

hipercalcemia, diabetes insipidus, hiperaldosteronismo primário e glaucoma.

Alvo dos diuréticos: rim (néfrons: ~ 1 milhão em cada rim)

dos diuréticos: rim (néfrons: ~ 1 milhão em cada rim) Figura 1: O néfron. UFPR –

Figura 1: O néfron.

Glomérulo: filtração do sangue (~1200 mL de sangue passa por minuto através dos dois rins e chega no nefron pelas arteríolas aferentes. Cerca de 20% do sangue que chega ao glomérulo é filtrado para a cápsula de Bowman. A velocidade de filtração glomerular é de 125 mL/minuto).

Túbulo contorcido proximal: reabsorção de glicose, fosfato, sódio, bicarbonato, aminoácidos, água, etc. Formação de bicarbonato pela enzima anidrase carbônica (presente nas células tubulares proximais):

H 2 O

+

CO

2

anidrase

carbônica

tubulares proximais): H 2 O + CO 2 anidrase carbônica H 2 CO 3 HCO 3

H

2

CO

3

proximais): H 2 O + CO 2 anidrase carbônica H 2 CO 3 HCO 3 -

HCO

H 2 O + CO 2 anidrase carbônica H 2 CO 3 HCO 3 - reabsorvido

3

-

reabsorvido

+

H +

Alça de Henle: reabsorção principalmente de água (parte descendente), e no final (parte ascendente), sódio, potássio e cloreto (sistema co-transportador Na + /K + /2 Cl - ).

Túbulo contorcido distal: ação de hormônios (aldosterona), levando a retenção de sódio, cloreto e água e aumenta a excreção de potássio e H + .

O OHC HO O
O
OHC
HO
O

Aldosterona

OH

de potássio e H + . O OHC HO O Aldosterona OH No final, são excretados

No final, são excretados cerca de 2% do filtrado glomerular (urina).

Classes de diuréticos:

a) Diuréticos osmóticos

CH 2 OH HO H HO H H OH H OH
CH 2 OH
HO
H
HO
H
H
OH
H
OH

CH 2 OH

Manitol

CH 2 OH H OH HO H H OH H OH
CH 2 OH
H
OH
HO
H
H
OH
H
OH

CH 2 OH

Sorbitol

H OH O O H OH
H OH
O
O
H OH

Isossorbida

Sítio de ação: Túbulo proximal alça de Henle e túbulo coletor.

Mecanismo de ação: Exerce efeito osmótico, diminuindo a reabsorção de sódio e água (túbulo proximal); aumenta o fluxo sanguíneo medular para diminuir a hipertonicidade e reduzir a reabsorção de sódio e água (alça de Henle); diminui a reabsorção de sódio e água devido a reduzida hipertonicidade medular e elevado fluxo urinário (túbulo coletor).

Usos: Profilaxia da insuficiência renal aguda por cirurgias ou hemorragia severa.

b) Inibidores da anidrase carbônica

S CH 3 COHN SO 2 NH 2 N N Acetazolamida
S
CH 3 COHN
SO 2 NH 2
N
N
Acetazolamida
S CH 3 CON SO 2 NH 2 N N CH 3 Metazolamida
S
CH 3 CON
SO 2 NH 2
N
N
CH 3
Metazolamida

Sítio de ação: Túbulo contorcido proximal.

S N O
S
N
O

Etoxzolamida

SO 2 NH 2

Cl Cl H 2 NO 2 S SO 2 NH 2 Diclorfenamida Cl NH 2
Cl
Cl
H 2 NO 2 S
SO 2 NH
2
Diclorfenamida
Cl
NH 2
H 2 NO 2 S
SO 2 NH 2

Cloraminofenamida

Mecanismo de ação: Inibe a anidrase carbônica renal, diminuindo a reabsorção de bicarbonato de sódio.

O C O H O H
O
C
O
H
O
H

enzima

Relação estrutura-atividade:

1. Derivados sulfonamídicos não substituídos:

Ativos: RSO 2 NH 2 Inativos: RSO 2 NHR’, RSO 2 NR’R”

R

O S N H O H
O
S
N
H
O
H

enzima

2. O anel R pode ser substituído por um outro heterocíclico (acetazolamida, metazolamida).

3. O anel R pode ser do tipo meta-dissulfamoilbenzeno, com substituintes nas seguintes posições:

atividade

diurética

máxima

é

observada

quando

esta

posição

contém Cl - , Br - , CF 3 - ou NO 2

-

um grupo amino (NH 2 ) aumenta a

atividade salurética, mas diminui a

atividade

inibidora

de

anidrase

carbônica

a atividade inibidora de anidrase carbônica um grupo sulfonamido não substituído (SO 2 NH 2 )

um grupo sulfonamido não substituído

(SO 2 NH 2 )

um grupo sulfonamido não substituído

(SO 2 NH 2 ), podendo ser trocado por

um

grupo

eletrofílico

similar

(carboxila, carbamoila, etc), que pode

aumentar

a

potência

diurética

enquanto diminui a atividade inibidora

de anidrase carbônica

Ex: diclorfenamida, cloraminofenamida.

Usos: glaucoma (acetazolamida pode provocar acidose sistêmica).

c)

Tiazidas e derivados

Cl N NH H 2 NO 2 S S O O
Cl
N
NH
H 2 NO 2 S
S
O
O

Clortiazida

H Cl N NH H 2 NO 2 S S O O
H
Cl
N
NH
H 2 NO 2 S
S
O
O

Hidroclortiazida

Cl OH SO 2 NH 2 NH O Clortalidona
Cl
OH
SO 2 NH 2
NH
O
Clortalidona

Sítio de ação: Porção cortical do ramo ascendente da alça de Henle e túbulo distal.

Mecanismo de ação: (?) Inibe a reabsorção de cloreto de sódio.

Relação estrutura-atividade (tiazidas):

5 R N 6 4 3 7 2 1 NH H 2 NO 2 S
5
R
N
6
4
3
7
2
1
NH
H 2 NO 2 S
8 S
O
O

R 1

H

5 R 6 N R 1 4 3 2 7 1 H 2 NO 2
5
R
6 N
R 1
4
3
2
7 1
H 2 NO 2 S
8 S
R 2
O
O

1. Substituintes na posição 2: H ou CH 3 .

2. Posição 3: relacionada com a duração e potência do fármaco.

3. Hidrogenação da dupla C 3 =C 4 e dióxido em 1: aumento de 3 a 10 vezes a potência.

4. Substituintes em 4, 5 e 6: diminuem a diurese.

5. Substituintes em 6 com grupo retirador de elétrons (Cl - , Br - CF 3 - NO 2 - ): essencial para a atividade.

6. Grupo sulfonamido em 7: essencial para a atividade.

Usos: edema, descompensação cardíaca e doenças hepáticas e renais, hipertensão.

d) Diuréticos de alça

H Cl N O 2 H 2 NO 2 S 1 COOH
H
Cl
N
O
2
H 2 NO 2 S
1 COOH

Furosemida

H N O 3 2 C 6 H 5 H 2 NO 2 S 1
H
N
O 3
2
C 6 H 5
H 2 NO 2 S
1 COOH

Bumetanida

Sítio de ação: Ramo ascendente da alça de Henle.

Mecanismo de ação: Inibe o sistema co-transportador Na + /K + /2 Cl - . São os mais potentes diuréticos. O grupo COOH (COO - ) competem com o Cl - no sistema de transporte.

Relação estrutura-atividade:

1. Substituintes na posição 1: deve ser ácido (aumenta a diurese).

2. Posição 4: grupo retirador de elétrons.

3. Posição 5: grupo sulfonamido (grupo farmacofórico).

Usos: furosemida

Outros: piretanida, ácido etacrínico (derivado do ácido fenoxiacético).

ácido etacrínico (derivado do ácido fenoxiacético). edemas e hipertensão. UFPR – Química Medicinal

edemas e hipertensão.

e) Poupadores de potássio

O O O O S CH 3
O
O
O
O
S CH 3

Espironolactona

H 2 N N N N N NH 2
H 2 N
N
N
N
N
NH 2

Triamtereno

NH 2

Sítio de ação: Túbulo distal e ducto coletor.

O O Cl N NH H 2 N N NH 2
O
O
Cl
N
NH
H 2 N
N
NH 2

Amilorida

NH 2

Mecanismo de ação:

N NH H 2 N N NH 2 Amilorida NH 2 Mecanismo de ação: Triantereno e

Triantereno e amilorida

Espironolactona Inibe a reabsorção de sódio e água e a eliminação de potássio, devido ao antagonismo competitivo com a aldosterona (geralmente usada em associação a um diurético de alça);

Bloqueia a recaptação de sódio pela membrana luminal e a excreção

recaptação de sódio pela membrana luminal e a excreção de potássio (mecanismo diferente da espironolactona). Usos:

de potássio (mecanismo diferente da espironolactona).

Usos: hipertensão (efeitos colaterais: hipercalemia devido ao efeito poupador de potássio).

Inibidores da ECA (enzima conversora de angiotensina)

Conceito: São substâncias que inibem a conversão da angiotensina I em angiotensina II, pela inibição da enzima conversora de angiotensina (ECA).

pela inibição da enzima conversora de angiotensina (ECA). O sistema renina-angiotensina é uma cascata proteolítica

O sistema renina-angiotensina é uma cascata proteolítica que é encontrada no sistema circulatório e exerce um papel importante na regulação da pressão sangüínea e no balanço de eletrólitos. A enzima renina é altamente específica e converte o angiotensinogênio em angiotensina I; esta é posteriormente convertida em angiotensina II pela enzima conversora de angiotensina (ECA). A angiotensina II é um vasopressor octapeptídico que se liga ao seu receptor para regular a pressão sangüínea. A ECA também impede a ação de um potente vasodilatador, a bradicinina (Figura 2).

Angiotensinogênio

Vasodilatação renina Angiotensina I Bradicinina ECA Angiotensina II Produtos inativos
Vasodilatação
renina
Angiotensina I
Bradicinina
ECA
Angiotensina II
Produtos inativos

Vasoconstrição

ELEVAÇÃO DA PRESSÃO ARTERIAL
ELEVAÇÃO DA
PRESSÃO ARTERIAL

Liberação de aldosterona

ELEVAÇÃO DA PRESSÃO ARTERIAL Liberação de aldosterona Retenção de Na + e H 2 O Figura

Retenção de Na + e H 2 O

Figura 2: Sistema renina-angiotensina

angiotensinogênio

renina (1)

angiotensina I (3) enzima conversora des-Asp-angiotensina I de angiotensina (2) angiotensina II (2) amino-
angiotensina I
(3)
enzima conversora
des-Asp-angiotensina I
de angiotensina (2)
angiotensina II
(2)
amino-
peptidase (3)
angiotensina III

angiotensinases (4)

fragmentos peptídicos

inativos

NH 2 -1-2-3-4-5-6-7-8-9-10-R

(1)

NH 2 -1-2-3-4-5-6-7-8-9-10-COOH (decapeptídeo) (3) NH 2 -2-3-4-5-6-7-8-9-10-COO (nonapeotídeo) NH 2
NH 2 -1-2-3-4-5-6-7-8-9-10-COOH
(decapeptídeo)
(3)
NH 2 -2-3-4-5-6-7-8-9-10-COO
(nonapeotídeo)
NH 2 -1-2-3-4-5-6-7-8-COOH
(octapeptídeo)
(3)
NH 2 -2-3-4-5-6-7-8-COOH

(heptapeptídeo)

1 ácido aspártico

2

arginina

3 valina

4

tirosina

5 isoleucina

6 histidina

7 prolina

8 fenilalanina

9 histidina

10 leucina

Figura 3: Formação e destruição da angiotensina.

Fármacos inibidores da ECA:

HS

C COOH O
C
COOH
O

Captopril

Mecanismo de ação ao nível molecular: Zn 2+ O O C N NH C O
Mecanismo de ação ao nível molecular:
Zn 2+
O
O
C
N
NH
C
O
C
RC(O)N
-
O
+
Nu
H
Tyr
Arg
Glu

Figura 4: Substrato tripeptídico no sítio ativo da ECA (segundo pesquisadores do Squibb Institute for Medical Research).

C 2 H 5 O O C Ph NH C COOH O Enalapril Zn 2+
C 2 H 5 O
O
C
Ph
NH
C
COOH
O
Enalapril
Zn 2+
O
HS
N
C
O
C
-
O
+
Nu
H
Tyr
Arg
Glu

Figura 5: Interação do captopril com o sítio ativo da ECA.

Outros: lisinopril, benazepril, fosinopril, cilazapril, ramipril, quinapril, perindopril, trandolapril, delapril.

Bloqueadores dos receptores AT1 da angiotensina II

Conceito: São substâncias que bloqueiam de forma competitiva os receptores do peptídeo angiotensina II, inibindo a resposta deste receptor.

H

N N N N N HO N Losartan Cl
N
N
N
N
N
HO
N
Losartan
Cl

CH 3

deste receptor. H N N N N N HO N Losartan Cl CH 3 Valsartan Mecanismo

Valsartan

Mecanismo de ação: Bloqueia os receptores AT1 da angiotensina II, inibindo a ação do eixo da renina. O mensageiro final do eixo renina-angiotensina é a angiotensina II, que ligando-se ao receptor AT1 causa vasoconstrição e retenção hídrica, ambos levando ao aumento da pressão arterial. O bloqueio do receptor AT1 resulta na redução da pressão arterial e nos efeitos benéficos na ICC. Portanto os efeitos são similares aos inibidores da enzima conversora, com as vantagens de não atuar sobre a bradicinina e de atuar sobre o ponto final do eixo renina angiotensina e, portanto, sobre a angiotensina II resultante das vias não dependentes da enzima conversora.

resultante das vias não dependentes da enzima conversora. Figura 6: Principais pontos de interação do losartan

Figura 6: Principais pontos de interação do losartan com o receptor de angiotensina II.

Usos: Controle da hipertensão e na insuficiência cardíaca, como substitutos dos inibidores da ECA, nos pacientes com indicação de uso dessa droga, mas com intolerância devido efeitos colaterais.

Fármacos: losartan, valsartan, irbesartana, candersartan.

Bloqueadores dos canais de cálcio

Conceito: São substâncias que inibem o influxo de cálcio (Ca ++ ) nas células miocárdicas e leito vascular arterial, levando a vasodilatação, e conseqüente diminuição da pressão arterial (efeito inotrópico negativo).

Células miocárdicas (músculo estriado cardíaco): o cálcio entra na célula e se liga à troponina, inibindo-a. A (músculo estriado cardíaco): o cálcio entra na célula e se liga à troponina, inibindo-a. A troponina é um supressor natural do processo contrátil. Uma vez a troponina removida, actina e miosina podem interagir para produzir a resposta contrátil.

Células vasculares (músculos lisos): o cálcio liga-se à calmodulina, uma proteína intracelular específica, para formar um complexo (músculos lisos): o cálcio liga-se à calmodulina, uma proteína intracelular específica, para formar um complexo que inicia o processo de contração vascular.

Estímulo Transdução
Estímulo
Transdução

Sistema de segundo mensageiro

Efeito
Efeito
Despolarização Transmissores Hormônios Fatores de crescimento
Despolarização
Transmissores
Hormônios
Fatores de
crescimento
[Ca ++ ] + Receptor Trans 1 Trans 2 [Ca ++ ]
[Ca ++ ] + Receptor
Trans 1
Trans 2
[Ca ++ ]

Complexo

Ca-receptor

Secreção+ Receptor Trans 1 Trans 2 [Ca ++ ] Complexo Ca-receptor Contração Metabolismo Crescimento Excitabilidade Figura

Contração

Metabolismo2 [Ca ++ ] Complexo Ca-receptor Secreção Contração Crescimento Excitabilidade Figura 6: Resumo dos principais

Crescimento++ ] Complexo Ca-receptor Secreção Contração Metabolismo Excitabilidade Figura 6: Resumo dos principais componentes

Excitabilidade

Figura 6: Resumo dos principais componentes da via do cálcio. Existem dois mecanismos de transdução principais para traduzir os sinais externos tais como despolarização da membrana (Trans 1) ou sinais químicos (Trans 2) que levam ao aumento do cálcio intracelular. O cálcio usa receptores intracelulares tais como a calmodulina para gerar uma variedade de efeitos celulares.

Usos: Controle da hipertensão, no tratamento da angina e arritmias cardíacas.

Classes:

Diidropiridinas: nifedipina, nitrendipina, isradipina, amlodipina, felodipina, nisoldipina, lacidipina, lercanidipina Fenilalquilamina: verapamil Benzotiazepina: diltiazem

H 3 CO 2 C

H 3 C

NO 2 H CO 2 CH 3 N CH 3 H
NO 2
H
CO 2 CH 3
N
CH 3
H
Nifedipina H S H O O C N O N CH 3 CH 3
Nifedipina
H
S
H
O
O C
N
O
N
CH 3
CH 3

Diltiazem

CH 3

NO 2 H H 3 CO 2 C CO 2 CH 2 CH 2 N(CH
NO 2
H
H 3 CO 2 C
CO 2 CH 2 CH 2 N(CH 3 )CH 2
C 6 H 5
H 3 C
N
CH 3

H

Nicardipina

CH 3 CN CH 3 O N CH 3 CH 3 CH 3 O OCH
CH 3
CN
CH 3 O
N
CH 3
CH 3
CH 3 O
OCH 3
Verapamil
OCH 3

Agentes anti-adrenérgicos

1. Agentes bloqueadores

H N N
H
N
N

Tolazolina

1 -adrenérgicos 1 -adrenérgicos

O O N CH 3 O N N N CH 3 O NH 2 Prazosina
O
O
N
CH 3 O
N N
N
CH 3 O
NH 2
Prazosina

2. Agentes bloqueadores

-adrenérgicos3 O N N N CH 3 O NH 2 Prazosina 2. Agentes bloqueadores O CH

O CH 2 CH CH 2 NH OH
O
CH 2
CH
CH 2
NH
OH

Propranolol

CH(CH 3 ) 2

O N HO OH H HO
O
N
HO
OH
H
HO

Nadolol

NHNH 2 N N Hidralazina
NHNH 2
N
N
Hidralazina
O N OH H Atenolo NH 2
O
N
OH
H
Atenolo
NH 2

O

3. Agentes bloqueadores de neurônios adrenérgicos

NH N CH 2 CH 2 NH C Guanetidina
NH
N CH 2
CH
2 NH
C
Guanetidina

NH 2

4. Inibidores da captação vesicular da NE N H 3 CO N H H H
4. Inibidores da captação vesicular da NE
N
H 3 CO
N
H
H
H
O
H
OCH 3
H 3 CO
C
O
O
OCH 3
OCH 3
Reserpina
OCH 3

5. Inibidores da biossíntese da NE

CH 3 HO COOH NH 2 HO -metildopa
CH 3
HO
COOH
NH 2
HO
-metildopa

Guanetidina

6. Agonista 2 Cl NH NH N Cl Clonidina (agonista 2 no SNC)
6.
Agonista
2
Cl
NH
NH
N
Cl
Clonidina (agonista
2 no SNC)
N N + N Minoxidil NH 2
N N
+
N
Minoxidil
NH 2
Cl Cl NH NH NH 2 N NH 2 NH Cl O Cl Guanabenzo Guanfacina
Cl
Cl NH
NH
NH 2
N
NH 2
NH
Cl O
Cl
Guanabenzo
Guanfacina
Agentes vasodilatadores
O
O
CN CN
NC
NH 2
Cl
S
Fe
NH
ON
CN
CN
O -
N
CH 3
CH 3 HO COOH NH 2 HO -metildopa
CH 3
HO
COOH
NH 2
HO
-metildopa

2-

.

2 Na +

Diazóxido

Nitroprussiato de sódio

Minoxidil: Mais potente vasodilatador de uso oral no tratamento da hipertensão arterial grave e/ou malígna. Age diretamente na musculatura lisa vascular, com discreta inibição da função dos nervos simpáticos ( 1 ).

inibição da função dos nervos simpáticos ( 1 ). Diazóxido: Tiazida não-diurética, com potente ação

Diazóxido: Tiazida não-diurética, com potente ação vasodilatadora direta nas arteríolas. Ação semelhante à hidralazina e do minoxidil.

Nitroprussiato de sódio: (nitrosilpentacianoferrato dissódico) Vasodilatador potente, principalmente empregado em emergências hipertensivas e indução de hipotensão controlada para determinados procedimentos cirúrgicos. Tem início de ação imediata. Diferente da hidralazina, minoxidil e diazóxido, o nitroprussiato produz relaxamento tanto das vênulas quanto das arteríolas. Mecanismo de ação ainda indeterminado.

Bibliografia

DELGADO, J. N.; REMERS, W. A (ed.) Wilson and Gisvold’s textbook of organic medicinal and pharmaceutical chemistry. 10 th ed. Philadelphia: Lippincott Willians & Wilkins, 1998. 974 p.

FOYE, W. O. et al. Principles of medicinal chemistry. 4 th ed. Media: Williams e Wilkins, 1995. 995

p.

KOROLKOVAS, A.; BURCKHALTER, J. H. Química Farmacêutica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1988. 783 p.