Universidade Federal do Paraná

Setor de Ciências da Saúde

Curso de Farmácia
Disciplina de Química Medicinal Farmacêutica

AGENTES DIURÉTICOS, INIBIDORES DA ECA E OUTROS ANTI-HIPERTENSIVOS

Anti-Hipertensivos

Conceito: São fármacos usados no tratamento da hipertensão.

Hipertensão: Condição na qual a pressão sistólica excede 160 mmHg ou a pressão diastólica
excede 95 mmHg.

Efeitos adversos: letargia, fraqueza e hipotensão ortostática.

Usado muitas vezes em associação.

Diuréticos

Conceito: São substâncias que aumentam a velocidade de formação da urina. Aumentam a

excreção de eletrólitos (especialmente íons sódio e cloreto) e água, a partir do corpo.
Com isto, diminuem o volume dos fluidos corporais.

Usados no tratamento de condições edematosas (ex: insuficiência cardíaca congestiva,

síndrome nefrótica, doenças do fígado crônicas) e controle da hipertensão. Também:
hipercalcemia, diabetes insipidus, hiperaldosteronismo primário e glaucoma.

Alvo dos diuréticos: rim (néfrons: ~ 1 milhão em cada rim)

Figura 1: O néfron.

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Glomérulo: filtração do sangue (~1200 mL de sangue passa por minuto através dos dois rins e
chega no nefron pelas arteríolas aferentes. Cerca de 20% do sangue que chega ao glomérulo é
filtrado para a cápsula de Bowman. A velocidade de filtração glomerular é de 125 mL/minuto).

Túbulo contorcido proximal: reabsorção de glicose, fosfato, sódio, bicarbonato, aminoácidos,

água, etc. Formação de bicarbonato pela enzima anidrase carbônica (presente nas células
tubulares proximais):

anidrase
carbônica
H2O CO2 H2CO3 - +
+ HCO3 + H

reabsorvido

Alça de Henle: reabsorção principalmente de água (parte descendente), e no final (parte

ascendente), sódio, potássio e cloreto (sistema co-transportador Na+/K+/2 Cl-).

Túbulo contorcido distal: ação de hormônios (aldosterona), levando a retenção de sódio, cloreto e
água e aumenta a excreção de potássio e H+.

O
OH
OHC
HO

O
Aldosterona

No final, são excretados cerca de 2% do filtrado glomerular (urina).

Classes de diuréticos:

a) Diuréticos osmóticos

CH2OH CH2OH
HO H H OH H OH
HO H HO H O
H OH H OH
O
H OH H OH
H OH
CH2OH CH2OH Isossorbida
Manitol Sorbitol

Sítio de ação: Túbulo proximal alça de Henle e túbulo coletor.

Mecanismo de ação: Exerce efeito osmótico, diminuindo a reabsorção de sódio e água (túbulo
proximal); aumenta o fluxo sanguíneo medular para diminuir a hipertonicidade e reduzir a
reabsorção de sódio e água (alça de Henle); diminui a reabsorção de sódio e água devido a
reduzida hipertonicidade medular e elevado fluxo urinário (túbulo coletor).

Usos: Profilaxia da insuficiência renal aguda por cirurgias ou hemorragia severa.

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 b) Inibidores da anidrase carbônica

Cl
S S S
CH3COHN SO2NH2 CH3CON SO2NH2 Cl
SO2NH2
N N N N N
CH3 O
Acetazolamida H2NO2S SO2NH2
Etoxzolamida
Metazolamida Diclorfenamida
Cl NH2

H2NO2S SO2NH2

Cloraminofenamida

Sítio de ação: Túbulo contorcido proximal.

Mecanismo de ação: Inibe a anidrase carbônica renal, diminuindo a reabsorção de bicarbonato de

sódio.

R
O C O H O S N H
O H O H

enzima enzima

Relação estrutura-atividade:

1. Derivados sulfonamídicos não substituídos:

Ativos: RSO2NH2
Inativos: RSO2NHR’, RSO2NR’R”
2. O anel R pode ser substituído por um outro heterocíclico (acetazolamida, metazolamida).
3. O anel R pode ser do tipo meta-dissulfamoilbenzeno, com substituintes nas seguintes
posições:

atividade diurética máxima é um grupo amino (NH2) aumenta a

observada quando esta posição atividade salurética, mas diminui a
contém Cl-, Br-, CF3- ou NO2- atividade inibidora de anidrase
carbônica

um grupo sulfonamido não substituído um grupo sulfonamido não substituído

(SO2NH2) (SO2NH2), podendo ser trocado por
um grupo eletrofílico similar
(carboxila, carbamoila, etc), que pode
aumentar a potência diurética
enquanto diminui a atividade inibidora
de anidrase carbônica
Ex: diclorfenamida, cloraminofenamida.

Usos: glaucoma (acetazolamida pode provocar acidose sistêmica).

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 c) Tiazidas e derivados

H
Cl N Cl N Cl
OH
NH NH
H2NO2S S H2NO2S S SO2NH2
O O O O NH
Clortiazida Hidroclortiazida O Clortalidona

Sítio de ação: Porção cortical do ramo ascendente da alça de Henle e túbulo distal.

Mecanismo de ação: (?) Inibe a reabsorção de cloreto de sódio.

Relação estrutura-atividade (tiazidas):

5 H
R N R1 5
6 4
R 6 N R1
4
3 3
7 7
1 2 NH 1 2
H2NO2S 8
S H2NO2S 8
S R2
O O O O

1. Substituintes na posição 2: H ou CH3.

2. Posição 3: relacionada com a duração e potência do fármaco.
3. Hidrogenação da dupla C3=C4 e dióxido em 1: aumento de 3 a 10 vezes a potência.
4. Substituintes em 4, 5 e 6: diminuem a diurese.
5. Substituintes em 6 com grupo retirador de elétrons (Cl-, Br- CF3- NO2-): essencial para a
atividade.
6. Grupo sulfonamido em 7: essencial para a atividade.

Usos: edema, descompensação cardíaca e doenças hepáticas e renais, hipertensão.

d) Diuréticos de alça

H H
N
Cl N 3
O O
2 C6H5 2
H2NO2S 1 COOH
H2NO2S 1 COOH
Furosemida
Bumetanida

Sítio de ação: Ramo ascendente da alça de Henle.

Mecanismo de ação: Inibe o sistema co-transportador Na+/K+/2 Cl-. São os mais potentes
diuréticos. O grupo COOH (COO-) competem com o Cl- no sistema de transporte.

Relação estrutura-atividade:

1. Substituintes na posição 1: deve ser ácido (aumenta a diurese).

2. Posição 4: grupo retirador de elétrons.
3. Posição 5: grupo sulfonamido (grupo farmacofórico).

Usos: furosemida edemas e hipertensão.

Outros: piretanida, ácido etacrínico (derivado do ácido fenoxiacético).

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 e) Poupadores de potássio

O O O
H2N N N NH2
Cl N
N NH NH2
O N
NH2 H2N N NH2
O S CH3
Triamtereno Amilorida
Espironolactona

Sítio de ação: Túbulo distal e ducto coletor.

Mecanismo de ação:
Espironolactona Inibe a reabsorção de sódio e água e a eliminação de potássio, devido ao
antagonismo competitivo com a aldosterona (geralmente usada em associação a um diurético de
alça);
Triantereno e amilorida Bloqueia a recaptação de sódio pela membrana luminal e a excreção
de potássio (mecanismo diferente da espironolactona).

Usos: hipertensão (efeitos colaterais: hipercalemia devido ao efeito poupador de potássio).

Inibidores da ECA (enzima conversora de angiotensina)

Conceito: São substâncias que inibem a conversão da angiotensina I em angiotensina II, pela
inibição da enzima conversora de angiotensina (ECA).

O sistema renina-angiotensina é uma cascata proteolítica que é encontrada no sistema

circulatório e exerce um papel importante na regulação da pressão sangüínea e no balanço de
eletrólitos. A enzima renina é altamente específica e converte o angiotensinogênio em
angiotensina I; esta é posteriormente convertida em angiotensina II pela enzima conversora de
angiotensina (ECA). A angiotensina II é um vasopressor octapeptídico que se liga ao seu
receptor para regular a pressão sangüínea. A ECA também impede a ação de um potente
vasodilatador, a bradicinina (Figura 2).

Angiotensinogênio
Vasodilatação
renina

Angiotensina I Bradicinina

ECA

Angiotensina II Produtos inativos

Vasoconstrição Liberação de aldosterona

ELEVAÇÃO DA +
Retenção de Na e H 2O
PRESSÃO ARTERIAL
Figura 2: Sistema renina-angiotensina
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 angiotensinogênio .................................................................. NH2-1-2-3-4-5-6-7-8-9-10-R

renina (1) (1)

angiotensina I ...................................................................... NH2-1-2-3-4-5-6-7-8-9-10-COOH

(decapeptídeo)
(3)
(3)
enzima conversora
de angiotensina (2) des-Asp-angiotensina I ......... NH2-2-3-4-5-6-7-8-9-10-COOH
(nonapeotídeo)

angiotensina II ........................................................................ NH2-1-2-3-4-5-6-7-8-COOH

(octapeptídeo)
(2)
amino-
peptidase (3) (3)

angiotensina III ......................................................................... NH2-2-3-4-5-6-7-8-COOH

(heptapeptídeo)
angiotensinases (4)

fragmentos peptídicos
inativos

1 – ácido aspártico 6 – histidina

2 – arginina 7 – prolina
3 – valina 8 – fenilalanina
4 – tirosina 9 – histidina
5 – isoleucina 10 – leucina

Figura 3: Formação e destruição da angiotensina.

Fármacos inibidores da ECA:

C2H5O O
C
HS
C
Ph NH C
O COOH
O COOH
Captopril Enalapril

Mecanismo de ação ao nível molecular:

Zn2+ Zn2+

O O
O
C N HS N
NH C C
C O C O
RC(O)N - -
O + Nu H O +
Nu H
Glu Tyr Arg Glu Tyr Arg

Figura 4: Substrato tripeptídico no sítio ativo da Figura 5: Interação do captopril com o sítio ativo
ECA (segundo pesquisadores do Squibb da ECA.
Institute for Medical Research).

Outros: lisinopril, benazepril, fosinopril, cilazapril, ramipril, quinapril, perindopril, trandolapril,

delapril.
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 Bloqueadores dos receptores AT1 da angiotensina II

Conceito: São substâncias que bloqueiam de forma competitiva os receptores do peptídeo

angiotensina II, inibindo a resposta deste receptor.

H
N
N N
N

CH3

N
HO Valsartan
N

Losartan Cl

Mecanismo de ação: Bloqueia os receptores AT1 da angiotensina II, inibindo a ação do eixo da
renina. O mensageiro final do eixo renina-angiotensina é a angiotensina II, que ligando-se ao
receptor AT1 causa vasoconstrição e retenção hídrica, ambos levando ao aumento da pressão
arterial. O bloqueio do receptor AT1 resulta na redução da pressão arterial e nos efeitos benéficos
na ICC. Portanto os efeitos são similares aos inibidores da enzima conversora, com as vantagens
de não atuar sobre a bradicinina e de atuar sobre o ponto final do eixo renina angiotensina e,
portanto, sobre a angiotensina II resultante das vias não dependentes da enzima conversora.

Figura 6: Principais pontos de interação do losartan com o receptor de angiotensina II.

Usos: Controle da hipertensão e na insuficiência cardíaca, como substitutos dos inibidores da

ECA, nos pacientes com indicação de uso dessa droga, mas com intolerância devido
efeitos colaterais.

Fármacos: losartan, valsartan, irbesartana, candersartan.

Bloqueadores dos canais de cálcio

Conceito: São substâncias que inibem o influxo de cálcio (Ca++) nas células miocárdicas e leito
vascular arterial, levando a vasodilatação, e conseqüente diminuição da pressão
arterial (efeito inotrópico negativo).
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 Células miocárdicas (músculo estriado cardíaco): o cálcio entra na célula e se liga à troponina,
inibindo-a. A troponina é um supressor natural do processo contrátil. Uma vez a troponina
removida, actina e miosina podem interagir para produzir a resposta contrátil.

Células vasculares (músculos lisos): o cálcio liga-se à calmodulina, uma proteína intracelular
específica, para formar um complexo que inicia o processo de contração vascular.

Estímulo Transdução Sistema de segundo mensageiro Efeito

Contração
Secreção
++ Complexo
[Ca ] + Receptor Metabolismo
Ca-receptor
Despolarização Trans 1 Crescimento
Excitabilidade

Transmissores

Hormônios Trans 2

++
Fatores de [Ca ]
crescimento

Figura 6: Resumo dos principais componentes da via do cálcio. Existem dois mecanismos de transdução
principais para traduzir os sinais externos tais como despolarização da membrana (Trans 1) ou sinais
químicos (Trans 2) que levam ao aumento do cálcio intracelular. O cálcio usa receptores intracelulares tais
como a calmodulina para gerar uma variedade de efeitos celulares.

Usos: Controle da hipertensão, no tratamento da angina e arritmias cardíacas.

Classes:
Diidropiridinas: nifedipina, nitrendipina, isradipina, amlodipina, felodipina, nisoldipina, lacidipina,
lercanidipina
Fenilalquilamina: verapamil
Benzotiazepina: diltiazem

NO2

NO2
H H
H3CO2C CO2CH3 H3CO2C CO2CH2CH2N(CH3)CH2 C6H5

H3C N CH3 H3C N CH3

H H
Nifedipina
Nicardipina

H
S CH3 CN
H O CH3O N CH3
O C CH3
N CH3
O CH3O
OCH3
N Verapamil
CH3 CH3 OCH3

Diltiazem

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 Agentes anti-adrenérgicos

1. Agentes bloqueadores 1-adrenérgicos

O
O
H N
N NHNH2
CH3O N N
N N
N
CH3O N
Tolazolina NH2 Prazosina
Hidralazina

2. Agentes bloqueadores 1-adrenérgicos

O N
O N OH H
O CH2 CH CH2 NH CH(CH3)2 HO OH H
OH
HO NH2 Atenolol
Nadolol
Propranolol O

3. Agentes bloqueadores de neurônios adrenérgicos

NH
N CH2 CH2 NH C NH2

Guanetidina

4. Inibidores da captação vesicular da NE

N
H3CO N
H H
H
O
H
OCH3
H3CO C O
O OCH3
OCH3
Reserpina OCH3
Guanetidina

5. Inibidores da biossíntese da NE

CH3
HO COOH

NH2
HO
-metildopa

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6. Agonista 2

Cl Cl NH Cl
CH3
NH NH NH NH2 HO
NH2 COOH
N
N O NH NH2
Cl Cl Cl HO

Clonidina (agonista 2 no SNC) Guanabenzo Guanfacina -metildopa

Agentes vasodilatadores

2-
O O CN
NC CN +
N N NH2 Cl S Fe . 2 Na
NH
ON CN
N+ - CN
O N CH3
Minoxidil NH2 Diazóxido Nitroprussiato de sódio

Minoxidil: Mais potente vasodilatador de uso oral no tratamento da hipertensão arterial grave e/ou
malígna. Age diretamente na musculatura lisa vascular, com discreta inibição da função dos
nervos simpáticos ( 1).

Diazóxido: Tiazida não-diurética, com potente ação vasodilatadora direta nas arteríolas. Ação
semelhante à hidralazina e do minoxidil.

Nitroprussiato de sódio: (nitrosilpentacianoferrato dissódico) Vasodilatador potente, principalmente

empregado em emergências hipertensivas e indução de hipotensão controlada para determinados
procedimentos cirúrgicos. Tem início de ação imediata. Diferente da hidralazina, minoxidil e
diazóxido, o nitroprussiato produz relaxamento tanto das vênulas quanto das arteríolas.
Mecanismo de ação ainda indeterminado.

Bibliografia

DELGADO, J. N.; REMERS, W. A (ed.) Wilson and Gisvold’s textbook of organic medicinal and
pharmaceutical chemistry. 10th ed. Philadelphia: Lippincott Willians & Wilkins, 1998. 974 p.
FOYE, W. O. et al. Principles of medicinal chemistry. 4th ed. Media: Williams e Wilkins, 1995. 995
p.
KOROLKOVAS, A.; BURCKHALTER, J. H. Química Farmacêutica. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 1988. 783 p.

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