Farmacocinética
A farmacocinética estuda o que o
organismo faz com o fármaco.
Os Processos farmacocinéticos
incluem etapas sequenciais que são
respectivamente: absorção,
distribuição, bio-transformação e
eliminação.
1 – Absorção:
É a transferência de um fármaco
desde o seu local de administração
até a circulação sanguínea. A
velocidade e a eficiência da
absorção vão depender entre outros
fatores da via de administração.
Para que o fármaco consiga ser
absorvido ele deve atravessar as
barreiras biológicas até atingir a
circulação sanguínea. Essas
barreiras são membranas celulares,
dessa forma, a capacidade de
absorção de uma droga está
diretamente ligada a sua
capacidade de atravessar a
membrana. Essa membrana celular
constitui-se de um mosaico fluído
que apresenta uma bi- camada
lipídica com fosfolipídios, colesterol
e proteínas, ademais, as proteínas
presentes na membrana são em
sua maioria receptores alvos para a
ação de fármacos.
Fármacos de substancias polares
são reativamente impermeáveis na
membrana, tem dificuldade de
atravessar, enquanto que,
moléculas apolares tem mais
facilidade de atravessa-la.
Essa barreira exerce uma
seletividade pelas substancias que
são capazes de atravessá-la, a
partir, de mecanismos de
transportes existentes na mesma.
Mecanismos de transportes
Difusão passiva: o fármaco se move
da área de alta concentração para
menos concentrada. Esse
transporte não envolve
transportador de membrana. A
maioria dos fármacos é absorvida
por esse mecanismo. Fármacos
hidrossolúveis atravessam as
membranas celulares através de
canais ou poros aquosos, enquanto
que, os lipossolúveis se movem
facilmente através da maioria das
membranas biológicas, devido à
solubilidade da bicamada lipídica.
Difusão facilitada: Fármacos podem
entrar na célula por meio de
proteínas transportadoras
transmembrana especializada que
facilitam a passagem de moléculas
grandes. Essas proteínas
transportadoras sofrem alterações
conformacionais, permitindo a
passagem de fármacos ou
moléculas endógenas para o interior
da célula, movendo-se de áreas
pouco concentrada para área mais
concentrada. Esse mecanismo não
envolve gasto de energia e podem
ser inibidos por compostos que
competem pelo transportador.
Transporte ativo: envolve
transportadores proteicos
específicos que atravessam a
membrana. Poucos fármacos, cujas,
estruturas se assemelham a
metabolitos de ocorrência natural
são transportados através da
membrana celular usando estes
transportadores proteicos
específicos. Esse transporte
envolve gasto de energia por
hidrolise de trifosfato de adenosina.
Ele é capaz de mover fármacos
contra uma gradiente de
concentração, ou seja, de uma
região de baixa concentração de
fármaco para uma mais elevada. Os
sistemas de transporte são seletivos
e podem ser inibidos
competitivamente por outras
substancias cotransportadas.
Endocitose e exocitose: Utilizados
para transportar fármacos
relativamente grandes. A endocitose
envolve o engolfamento de
moléculas do fármaco pela
membrana e seu transporte para o
interior da célula pela compressão
da vesícula cheia de fármaco. Já a
exocitose é o inverso da endocitose.
Muitas células utilizam a exocitose
para secretar substancias para fora
por um processo similar ao da
formação de vesículas. Como
exemplo a vitamina B12 é
transportada através da parede
intestinal por endocitose, ao passo
que certos neurotransmissores (a
exemplo da noreprinefina) são
armazenados em vesículas
intracelulares no terminal nervoso e
liberados por exocitose.
Fatores que influenciam a absorção
Efeito do pH na absorção de
fármacos: O tamanho do fármaco e
a sua polaridade (carga elétrica)
influencia diretamente na sua
lipossulubilidade e que depende
essencialmente da sua constituição
química, como, a presença de
determinados átomos ou
grupamentos químicos carregados
eletricamente. A polaridade na
maioria dos fármacos pode variar a
depender de onde a substancia se
encontra, que está relacionado ao
pH daquela terminada região que é
o grau de ionização. O grau de pH
irá influenciar no comportamento da
substancia , então, isso implica que
a modalidade do fármaco depende
tanto do seu tamanho, quanto, da
sua polaridade. As drogas
geralmente são ácidos ou bases
fracas que tem grau de ionização
variável, a depender do pH do meio
onde estão, portanto, podem
apresentar uma certa variação na
sua polaridade e consequentemente
na sua lipossulubilidade
Fluxo de sangue no local de
absorção: Quanto mais veia,
sangue passar ali naquela área de
absorção, melhor para a substância
ser absorvida.
Área ou superfície disponível para
absorção: quanto maior a área
absorvida, melhor a absorção. O
intestino, por exemplo, tem uma
área de absorção muito maior do
que a do estômago, logo a absorção
de fármacos no intestino é muito
mais eficiente.
Tempo de contato com a superfície
de absorção: Se um fármaco se
desloca muito rapidamente ao do
TGI, como pode ocorrer em uma
diarreia intensa, ele não é bem
absorvido. Contudo, qualquer
retardo no transporte do fármaco do
estomago para o intestino reduz a
sua velocidade de absorção.
Exemplo: a presença de alimento no
estômago dilui o fármaco e retarda
o esvaziamento gástrico. Nesse
sentido, quando um fármaco é
ingerido junto com o alimento a sua
absorção é mais lenta.
Como ocorre a absorção oral: O
fármaco é administrado e passa
pelo suco gástrico, e a depender
do PKa ou pH o fármaco pode ser
absorvido já no suco gástrico ou
não. Caso não seja absorvido pelo
suco gástrico ele vai para o
duodeno, no entanto, para chegar
ao duodeno o fármaco necessitará
do tempo de esvaziamento
gástrico (tempo que o estômago
leva para esvaziar e transportar
todo o seu conteúdo para duodeno,
com isso quanto menor for o tempo
de esvaziamento maior será a
absorção do fármaco). Fármacos
que são administrados por via oral e
que tem sua absorção no duodeno
ele vai cair na circulação porta
(corrente sanguínea que liga tudo
aquilo que é absorvido pelo intestino
até o fígado) e logo após o fármaco
entra na circulação sistêmica.
Importante frisar que, todo fármaco
que passa pela circulação porta tem
uma redução na sua
biodisponibilidade.
Biodisponibilidade:
Percentual da dose que atinge o
sitio de ação.
Fatores que influenciam na
biodisponibilidade do fármaco.
Todas as vias de administração
podem alterar a quantidade do
fármaco, exceto a administração IV,
que confere 100% da
biodisponibilidade do fármaco. A
absorção de fármacos por via oral
sofrem biotransformação de
primeira passagem. Com isso,
dentre os fatores que podem
influenciar na biodisponibilidade do
fármaco, além da biotransformação
de primeira passagem é a
solubilidade do fármaco. Fármacos
muito hidrofílicos são pouco
absorvidos, devido a sua
impossibilidade de atravessar
membranas celulares ricas em
lipídios. E fármacos muito lipofílicos
são também pouco absorvidos, pois
são totalmente insolúveis em
líquidos aquosos do organismo, e,
portanto, não tem acesso as
superfícies das células. Com isso,
para que um fármaco seja bem
absorvido ele deve ser basicamente
lipofílico, porém, deve ter alguma
solubilidade em soluções aquosas.
Sendo está uma das razoes pelos
quais vários fármacos são bases
fracas ou ácidos fracos.
Além desse fator, a instabilidade
química do fármaco pode também
influenciar na sua
biodisponibilidade, visto que, alguns
fármacos são instáveis no pH
gástrico e outros podem até ser
destruídos no TGI pelas enzimas
digestivas.
OBS: As grandes maiorias dos
fármacos são melhores absorvidos
sem alimentos. O exemplo do
captopril, Varfarina, tetraciclina, etc.
No entanto, outros fármacos já são
melhores absorvidos com alimentos,
devido possuir propriedades
lipofílicas interagem melhor com os
alimentos por ter conteúdo lipofílico.
O exemplo da carbamazepina,
fenitoína, propranolol e diazepam.
Já outros fármacos não alteram a
sua absorção podendo ser com ou
sem alimentos.
2. Distribuição
Quando o fármaco chega a corrente
sanguínea há duas formas. O
fármaco livre e o fármaco ligado a
proteínas e assim vão ser
distribuídos para os locais de ação
terapêutica (receptores);
reservatórios teciduais; local de
ação inesperada, que são as
reações adversas; também são
distribuídos para o local onde serão
metabolizados e para os locais onde
serão excretados.
Para que uma droga atinja o seu
sítio de ação, depois de ser
absorvida ela precisa se distribuir
pelo organismo chegando a
corrente sanguínea e daí aos
tecidos periféricos.
Primeiramente deve-se ter em
mente que no organismo existem
tecidos (compartimentos) que irão
dissolver os fármacos. A agua
corporal representa 60% do peso do
nosso corpo, sendo 40% de LIC, e o
restante de LEC e que este se
subdivide em outros
compartimentos.
OBS: Existem condições especiais,
tais como, na gestação, onde ocorre
que a placenta e o feto se tornam
compartimentos especiais e
fundamentais fundamental a sua
integridade das barreiras que
separam tais compartimentos,
podendo influenciar diretamente na
distribuição e concentração de
fármacos nos mesmos, ou seja, é
importante se atentar a quais
medicamentos podem ser ingeridos
por gestantes, pois alguns podem
ser absorvidos pela placenta e
chegando no feto, podendo ocorrer
uma má formação fetal.
2.1- Fatores que interferem na
distribuição:
Irrigação tecidual: Tecidos mais
vascularizados recebem uma maior
porcentagem de débito cardíaco,
consequentemente recebem uma
maior concentração de fármacos
que se encontram dissolvidos no
sangue.
Lipossulubilidade: É importante que
a substância tenha certo grau de
lipossulubilidade para facilitar o
processo de absorção, porém, se
ela for excessiva a droga pode ser
alojar em determinados tecidos,
ente eles o principal, tecido adiposo.
Grau de ionização: pode limitar a
distribuição das drogas, limitando-as
a determinados compartimentos. Se
ela permanecer na forma ionizada
pode ficar restrita a compartimentos
hidrossolúveis, ou se ligar
fortemente a moléculas
transportadoras como a albumina.
Presença de barreiras: entre o
sangue e os tecidos, ou seja,
quanto mais barreiras estiverem
entre os tecidos, maior a dificuldade
de o fármaco sair da corrente
sanguínea e ir para o tecido. Como
exemplo da barreira hemato-
encefálica, barreira placentária,
hematoterticular, etc.
Ligação a proteínas plasmáticas
(proteínas do sangue).
A maior ou menor capacidade que
as drogas tem de se ligar a
proteínas plasmáticas influenciam
diretamente nas suas
características farmacocinéticas.
 Alta ligação a proteínas →
Baixa eliminação→ Maior
duração do efeito.
 Baixa ligação a proteínas→
Maior eliminação → Menor
duração do efeito.
Principais proteínas transportadoras
de drogas:
Albumina- Mais importante e em
maior quantidade na corrente
sanguínea e é a principal
transportadora de fármacos.
Beta globulina; glicoproteína;
glicoproteína ácida (proteína de fase
aguda, pois ela aumenta a sua
quantidade em processos
inflamatórios).
Fatores que interferem na ligação
de fármacos com proteínas
plasmáticas:
1- Concentração de droga livre
no plasma, ou seja, muita
droga faz com que algumas
se liguem a proteínas, porém,
como há uma alta quantidade
de droga algumas ficam
livres no plasma.
2- Afinidade pelos locais de
ligação nas proteínas, ou
seja, a droga que possui
maior afinidade de se ligar
melhor ela tira a outra
proteína, aumentando a
concentração de outra droga,
podendo acarretar efeitos
adversos.
3- Concentração de proteínas
plasmáticas, ou seja, quanto
de proteína existe na
corrente sanguínea,
consequentemente isso
dependerá de um fator
importante que atua para
essa produção que é o
fígado. Com isso, um
individuo que possui
problemas hepáticos irá
consequentemente afetar na
produção de proteína
fazendo com que não haja
proteína suficiente para a
droga, deixando a mesma
livre e essa droga livre é a
mesma que faz efeito.
Um dado importante é que o
nosso corpo trabalha com o
fármaco ligado a proteína e
também com fármaco livre no
plasma. Aquela droga que
provoca efeito de verdade é
aquela que está desligada da
proteína e é aquela que mais pra
frente irá se ligar aos receptores
farmacológicos e posteriormente
metabolizados e excretados,
com isso, a droga ligada a
proteína não exerce efeito no
sitio de ação. Isso porque ela
não consegue atravessar a
membrana endotelial. Outro
dado importante é que a droga
que vai ser metabolizada e
excretada, o corpo vai pegar
aquela parte que está ligada a
proteína e retirar uma fração da
mesma, normalmente mantendo
uma mesma proporção. Então o
consumo tanto da droga livre
quanto a droga ligada irá ser
consumida de forma
proporcional. Ex: 10% livre e
90% ligada. A maneira que a
livre vai sendo consumidas,
metabolizadas e eliminadas 10%
da droga ligada se desliga da
proteína também. Isso ocorre de
forma gradativa até atingir a total
eliminação da droga no corpo.
Então, droga que liga muito,
mais tempo para eliminar. Droga
que liga pouco, mais rápido de
eliminar.
OBS: Existem fármacos que se
ligam muito pouco a proteínas e
outros que nem ligam nas
proteínas.
Reservatórios: São locais em
que as drogas podem ficar
armazenadas temporariamente e
vão sendo gradativamente
liberadas e distribuindo para o
resto do organismo e
posteriormente eliminadas.
Esses reservatórios se situam
nos tecidos podendo algumas
vezes se acumular, devido à
ligação com lipídios, proteínas
ou ácidos nucleicos. Exemplos:
Proteínas plasmáticas- drogas
que se ligam fortemente a
proteínas; Tecido adiposo-
drogas de alta lipossulubilidade;
Ossos- drogas que se ligam
fortemente ao cálcio; Núcleos
celulares: drogas que possuem
alta afinidade pelos ácidos
nucleicos- drogas que ficam
ligadas ao DNA, como é o caso
de medicamentos para o
tratamento do câncer.
OBS: Pacientes mulheres que se
submetem a esse tipo de
tratamento é recomendável que
elas fiquem de 1 a 2 anos sem
engravidar, devido a droga ficar
ligada as células de DNA.
Com isso, os reservatórios nos
tecidos podem servir de fonte
principal de fármaco e prolongar
a sua ação ou causar toxicidade
local ao fármaco.
3. Metabolismo ou
Biotransformação
O destino final das drogas é a sua
eliminação no sistema biológico.
Evento que ocorre geralmente após
uma serie de transformações
químicas, que em conjuntos são
denominadas de biotransformação
ou metabolismo.
Determinados fármacos podem ser
eliminados sem sofrerem tais
transformações, enquanto que outro
tem a sua atividade farmacológica
após as mesmas acontecerem,
existem ainda aqueles que têm
metabolitos ativos
farmacologicamente e em alguns
casos a droga pode ter uma
atividade maior do que ela já tinha
originalmente e há casos especiais
em que algumas drogas irão ter
atividade farmacológica depois do
metabolismo, onde estas recebem o
nome de pro fármaco ou pro droga.
Então neste caso o metabolismo
pode ativar a atividade do fármaco
ou ativar uma substancia que ainda
não tinha atividade.
3.1Reações metabólicas
A grande maioria das
biotranformaçoes acontece no
fígado, apesar de algumas drogas
sofrerem metabolismo em outros
tecidos ou até mesmo no plasma
sanguíneo. Elas acontecem através
de reações enzimáticas sequenciais
que geralmente introduzem
grupamentos químicos mais
reativos nas moléculas dos
fármacos com o intuito de prepara-
las para conjugação com outras
biomoléculas e aumentar a sua
polaridade, facilitando posterior
eliminação das mesmas.
Tais reações são chamadas:
Reações de fase I : Oxidação,
Hidroxilação, desalquilação,
desanimação, etc.
Reações de fase II: Conjugação,
com acido glicorônico, sulfato ou
acetato.
Estruturas responsáveis:
O sistema enzimático, principal
responsável por tais reações se
situa basicamente no fígado. No
reticulo endoplasmático liso dos
hepatócitos e é chamado de
sistema de oxigenase de função
mista, sendo também conhecido
como sistema microssomal, cuja
enzima mais importante é o
citocromo P450, uma
metaloporferinoproteína que se liga
ao oxigênio e a varias outras
moléculas, sendo esta a enzima
mais importante no metabolismo
dos fármacos. Existem cerca de 100
subtipos de isoenzimas da
citocromo P450 no sistema
microssomal, denominadas de
subtipos da citocromo P450, então,
tem-se diferentes subgrupos de
isoenzimas que metabolizam
diferentes grupos de medicamentos
diferentes. Ex: o individuo ingere um
anti-inflamatório existe aquele grupo
especifico que irá metabolizar o
anti-inflamatório. Importante
ressaltar que existem pessoas que
possuem deficiência genética em
algumas dessas enzimas que não
conseguirá metabolizar um
determinado grupo de
medicamentos (substancia) o que
pode acarretar um risco mais
intenso de intoxicação.
Apesar das principais reações
metabólicas com as drogas
envolverem as oxidações
biológicas, existe alguns fármacos
que são metabolizados por redução,
como acontece com o Warfarin
(anticoagulante) e alguns
corticoides (processos inflamatórios,
doenças, doenças autoimune).
Nota-se também que a mesma
droga pode ser metabolizada por
diversas vias distintas, em
percentuais variadas.
Fatores interferentes no processo
de metabolização:
Diversos fatores podem interferir no
processo de metabolização de
drogas com consequente
diminuição ou aumento de sua
concentração de efeitos
farmacológicos.
Exemplos: Indução enzimática =
substancia que vai aumentar a
produção da enzima citocromo
P450, o que irá fomentar a taxa de
metabolização resultando em uma
consequência.
Metabolismo de primeira passagem:
Acontece quando o paciente ingere
um fármaco e é absorvida TGI
principalmente no intestino, pois no
intestino existem vários vasos que
irão drenar essa substância
diretamente para o fígado, esse
processo pode ser denominado
como sistema portal ou sistema
porta-hepático, então essa
substância chega ao intestino vai
para o fígado e sobe pela veia cava
inferior chegando ao coração, logo o
sangue é oxigenado nos pulmões e
é espalhado pelo corpo juntamente
com a substância que foi ingerida,
ou seja, antes do sangue ser
espalhado com a substância pelo
corpo ele passou primeiro no fígado
e como o fígado é responsável por
metabolizar essa primeira
passagem pode metabolizar a droga
que foi para o intestino.
Metabólitos ativos: podem gerar um
aumento de duração ou até mesmo
de intensidade de efeito sobre
aquele fármaco que já foi
metabolizado e o seu metabolito
pode ainda produzir efeito
farmacológico.
Indução enzimática pode causar:
Aumento da velocidade de
biotransformação hepática da
droga.
Aumento da velocidade de
produção dos metabolitos;
Aumento da depuração plasmática
da droga;
Diminui a meia vida (tempo de
ação) sérica da droga;
Diminui a concentração sérica da
droga livre e total.
Diminui os efeitos farmacológicos se
os metabolitos forem inativos;
Um indutor pode estimular a síntese
de uma enzima, que no caso seria a
citocromo P450.
O citocromo P450 é rapidamente
induzido por muitas drogas.
Exemplo do fenobarbital que já é
mais comum (goardenal para
tratamentos de convulsões
epiléticos).
Inibição enzimática: A inibição das
enzimas microssomais pode:
Diminuir a velocidade de produção
de metabolitos;
Diminui a depuração total;
Aumenta a meia vida da droga no
soro;
Aumenta as concentrações séricas
da droga livre e total;
Aumenta os efeitos farmacológicos
se os metabolitos forem inativos.
Inibidores da biotransformação de
drogas
Exposição aguda ao etanol: O
etanol ou álcool etílico é um tipo de
álcool presente em bebidas.
OBS: uma situação clássica é
quando se pergunta se a bebida
alcoólica corta o efeito do
medicamento. E a resposta é não.
O que acontece é que o álcool faz
inibir o metabolismo. O que
acontece é que o álcool tem
metabolismo próprio e isso pode
interferir no metabolismo de outros
fármacos, nesse sentido, o álcool
gera uma substancia metabólica
chamada de acetaldeído que é
extremamente tóxico, então o nosso
corpo para se livrar dessa
substancia ele irá se encarregar de
desintoxicar do álcool priorizando
essa substancia, enquanto que o
outro metabolismo que ele tinha que
fazer fica em segundo plano.

Cloranfenicol e alguns outros

antibióticos;

Cimetidina (muito utilizada para

gastrite);

Dissulfiran( que era uma droga para

inibir o aldeído e o álcool, que são
as principais vias metabólicas do
álcool;

Propoxifeno;

Enzimas que sofrem interferências

de inibidores:

Colinesterases;

Monoaminoxidase (MAO);

Aldeído desidrogenase;

Álcool desidrogenase;

Citocromo P450, como exemplo a

cimetidina e o propoxifeno.