Farmacocinética

Princípios Básicos da Farmacocinética:

Absorção a partir do local de administração.

É a passagem de um fármaco de seu local de administração para a corrente

sanguínea (plasma).

Na maioria dos casos, o fármaco deve entrar no plasma antes de chegar ao

seu local de ação.

1. Propriedades das drogas:

Solubilidade.

É o movimento entre os compartimentos do organismo, geralmente

envolvendo a passagem por barreiras não aquosas, que
determina onde e por quanto tempo um fármaco estará presente
depois de administrado;

A lipossolubilidade de um fármaco é o principal fator que

determina a taxa de difusão passiva através das membranas;

Peso/tamanho molecular.

Grau de ionização (pH e pKa).

Muitos fármacos são ácidos ou bases fracas;

Seu estado de ionização varia com o pH, de acordo com a

equação de Henderson-Hasselbalch.

Concentração.

Obs.: O número de moléculas que atravessam a membrana por unidade de

área na unidade de tempo é determinado pela solubilidade e pela diferença
de concentração nos dois lados da membrana.

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 2. Propriedades do local de absorção:

Extensão da circulação;

Área de absorção;

3. Vias de administração de drogas:

Sistêmica.

Via enteral: oral, sublingual e retal;

Via parenteral (injeção): intravenosa, subcutânea, intramuscular,

intratecal e intraperitoneal;

Via inalatória;

Tópica (aplicação em outras superfícies epiteliais).

Pele: É usada quando é necessário um efeito local. A maioria dos

fármacos é muito pouco absorvida pela pele intacta;

Transdérmica: O fármaco é incorporado em um adesivo para ser

aplicado na pele;

Terapia de reposição hormonal.

Membranas mucosas (conjuntiva, nasofaringe, cólon, bexiga

urinária, uretra e vagina);

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 Via oral:

É a via mais comum de administração de fármacos.

Absorção na mucosa gástrica.

Absorção na mucosa intestinal, principalmente.

Enorme área de absorção das vilosidades e microvilosidades presentes

no intestino delgado;

Vias de transporte;

Difusão passiva, principalmente;

Transportadores de membrana → Carreadores;

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 Fatores que afetam a absorção gastrointestinal:

Motilidade/esvaziamento gastrointestinal;

O movimento excessivamente rápido do conteúdo intestinal pode

comprometer a absorção.

Fluxo sanguíneo esplâncnico;

Esse fluxo é acentuadamente reduzido por hipovolemia ou

insuficiência cardíaca, com consequente redução na absorção
de fármacos.

Diversos fármacos alcançam uma concentração plasmática mais

alta se tomados após uma refeição, provavelmente porque o
alimento aumenta o fluxo sanguíneo esplâncnico.

Tamanho e formulação da partícula;

Interação físico-química com o conteúdo intestinal;

pH gastrointestinal;

Metabolismo ou eliminação pré-sistêmica ou de ‘’primeira passagem’’;

Existe uma sucessão de enzimas que podem inativar o fármaco na

parede intestinal e no fígado.

Influência do grau de ionização (partição pelo pH).

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 Bases (com pKa acima de 10) e ácidos (com pKa inferior a 3) fortes são
pouco absorvidos porque estão totalmente ionizados;

As espécies não ionizadas, HA ou B, são suficientemente

lipossolúveis para permitir uma rápida difusão através da
membrana;

Obs. 3: A absorção de B na mucosa intestinal, por exemplo, é favorecida

em meio básico/pH alto.

Obs. 4: A absorção de um fármaco ácido, HA, é aumentada por fármacos

que aceleram o esvaziamento gástrico (↑[H]+) e retardada por fármacos
que o reduzem (↓[H]+).

Equação de Henderson-Hasselbalch;

pKa = pH → A molécula está 50% na forma ionizada e 50% na

forma não ionizada.

pKa > pH → As formas protonadas predominam.

pKa < pH → As formas desprotonadas predominam.

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 Plot da concentração plasmática x tempo:

Lag time → Tempo desde a administração de um fármaco até o

aparecimento no sangue;

Onset of activity → Tempo desde a administração de um fármaco até o

nível sanguíneo alcançar a concentração efetiva mínima (Minimum
Effective Concentration ou MEC);

Duration of action → Tempo no qual a concentração de um fármaco no

plasma permanece maior do que a MEC;

Via sublingual.

Absorção diretamente da cavidade oral.

Efeito rápido, especialmente quando o fármaco é instável no pH gástrico ou

rapidamente metabolizado pelo fígado.

Os fármacos absorvidos na boca passam diretamente para a circulação

sistêmica sem entrar no sistema porta, escapando, assim do
metabolismo de primeira passagem pelas enzimas da parede do
intestino e do fígado;

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 Via retal:

Absorção no intestino grosso, principalmente.

Menor passagem pelo fígado.

Vias parenterais (por injeção):

Via intravenosa.

É a via mais rápida e confiável de administração de um fármaco;

Não há absorção (o fármaco já está na corrente sanguínea);

Vias subcutânea e intramuscular.

Geralmente produzem um efeito mais rápido que a administração oral;

Absorção por difusão capilar.

Via intratecal.

Injeção de um fármaco no espaço subaracnoide através de uma

agulha de punção lombar;

Via intraperitoneal.

Absorção na cavidade peritoneal.

Via inalatória:

Absorção de agentes no estado gasoso, pós finos ou em gotículas.

Anestésicos inalatórios;

A troca rápida resultante da grande área e do fluxo sanguíneo possibilita

a obtenção de ajustes rápidos na concentração plasmática.

Distribuição pelo organismo.

Embora a absorção do fármaco constitua pré-requisito para atingir níveis

plasmáticos adequados, ele também precisa alcançar o(s) órgão(s)-alvo em
concentrações terapêuticas para exercer o efeito desejado sobre
determinado processo fisiopatológico.

1. Fluxo sanguíneo sistêmico:

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 Locais de maior fluxo.

O compartimento altamente vascularizado (CAV) é o primeiro local

extravascular no qual a concentração do fármaco aumenta, já que o
elevado fluxo sanguíneo favorece cineticamente a entrada do
fármaco.

Locais de menor fluxo.

2. Permeabilidade através das barreiras teciduais.

3. Ligação de fármacos a proteínas plasmáticas:

A ligação a proteínas plasmáticas reduz a disponibilidade de um

fármaco para difusão ou transporte até seu órgão-alvo,
permanencendo na circulação.

Apenas a porção livre ou não ligada do fármaco constitui a forma

farmacologicamente ativa.

Se dois fármacos (Da e Db, por exemplo) competem entre si pelos

mesmos pontos de ligação de uma proteína plasmática, a
coadministração do fármaco B pode reduzir a ligação proteica do
fármaco A, aumentando a concentração plasmática da forma livre
acima do esperado;

A concentração aumentada de fármaco livre é capaz de,

eventualmente, causar efeitos terapêuticos e/ou tóxicos.

Obs.: Poucos fármacos terapêuticos afetam a ligação de outros fármacos,

pois, em concentrações plasmáticas terapêuticas, ocupam apenas uma
diminuta fração dos pontos de ligação disponíveis.

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 Exemplo: Albumina → É a proteína plasmática mais abundante, sendo
responsável pela maioria das ligações de fármacos, principalmente ácidos;

Exemplo 2: α1-glicoproteína e β-globulina → Ligação de determinados

fármacos alcalinos;

Exemplo 3: As sulfonamidas, como ocupam cerca de 50% dos pontos de

ligação em concentrações terapêuticas, podem causar efeitos nocivos ao
deslocar a bilirrubina em bebês prematuros.

4. Acúmulo de fármacos nos tecidos:

Na retina.

A cloroquina, um medicamento antimalárico, tem alta afinidade pela

melanina, sendo captada por tecidos como a retina, rica em
grânulos de melanina, responsável por sua toxicidade ocular;

No tecido muscular.

Como a massa do compartimento muscular é maior que a do

compartimento altamente vascularizado (CAV), o compartimento
muscular tem maior capacidade de captação e acúmulo.

No tecido adiposo.

Devido ao baixo fluxo sanguíneo, os fármacos são levados

lentamente para a gordura corporal;

É o compartimento tecidual que exibe maior capacidade acumular

fármacos.

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 5. Transferência placentária:

↓ Peso Molecular, principalmente.

↑ Lipossolubilidade.

6. Redistribuição:

É a tendência de um fármaco de difundir-se novamente para a

circulação sistêmica a partir de reservatórios nos tecidos a fim de
substituir o que foi eliminado.

O fármaco deixa em primeiro lugar o compartimento altamente

vascularizado e, a seguir, os compartimentos muscular e adiposo,
respectivamente.

Biotransformação/Metabolização.

Reações que modificam, quimicamente, substituintes nas moléculas dos

fármacos, tornando-os inativos ou facilitando sua eliminação pela
diminuição da lipossolubilidade.

Fase I → Reações de oxidação (hidroxilação ou desalquilação),

redução ou hidrólise;

Reações catabólicas; tipicamente, um grupo polarizado, como a

hidroxila, é adicionado.

Geralmente formam produtos quimicamente mais reativos, que

podem ser farmacologicamente ativos, tóxicos ou
carcinogênicos.

Fase II → Reações de conjugação (glicuronidação, acetilação ou

metilação);

Reações ‘’anabólicas’’ que conjugam o fármaco (ou um produto da

Fase I) com uma molécula grande e polar, a fim de inativá-lo ou,
normalmente, aumentar sua solubilidade e excreção na urina ou na
bile.

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 A maior parte do metabolismo dos fármacos ocorre no fígado, que
contém diversidade e quantidade de enzimas metabólicas em larga escala.

O fígado metaboliza preferencialmente fármacos lipofílicos;

O metabolismo pode alterar qualitativamente as ações

farmacológicas de um fármaco;

Enzimas microssomais: Estão inseridas no REL das células hepáticas.

Sistema enzimático do citocromo P450 microssomal: É a via mais

comum no fígado;

Em alguns casos, um fármaco somente se torna

farmacologicamente ativo depois de metabolizado no fígado. Tais
fármacos, nos quais o composto original é inativo, são chamados
de profármacos.

Exemplo: O enalapril, um Inibidor da Enzima Conversora de

Angiotensina (IECA), é hidrolisado para a sua forma ativa, o
enalaprilate.

Enzimas não-microssomais: Estão presentes nas células hepáticas, plasma,

rins, pulmões e TGI.

Fase I;

Fase II → Reações de conjugação, exceto a do ácido glicurônico;

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 Indução enzimática.

Indução de isoenzimas CYP-específicas (isoenzimas do citocromo

P450);

Certos fármacos são capazes de aumentar a síntese de uma ou

mais isoenzimas CYP. Isso resulta no aumento da
biotransformação/metabolização de fármacos, podendo levar a
reduções significativas nas concentrações plasmáticas, com
concomitante redução do efeito farmacológico.

Inibição enzimática.

Inibição da atividade das isoenzimas CYP-específicas (isoenzimas do

citocromo P450);

A inibição enzimática, especialmente das enzimas CYP-específicas,

reduz o metabolismo e, consequentemente, aumenta a ação de
outros fármacos inativados pelas enzimas.

A forma mais comum de inibição é pela competição pela mesma

isoenzima.

Metabolismo do álcool.

Álcool desidrogenase;

É encontrada em maior quantidade no fígado, principalmente em

homens.

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 ↑ NADH: Acidose láctica e hipoglicemia.

Aldeído desidrogenase;

Está presente no fígado.

É encontrada em menor quantidade nos povos asiáticos.

Eliminação.

1. Eliminação renal: A maior parte dos fármacos deixa o organismo pela

urina, inalterados ou na forma de metabólitos polares.

a. Filtração glomerular;

i. Eliminação de metabólitos polares e com baixo peso

molecular.

Se um fármaco está ligado a uma proteína plasmática, apenas

o fármaco livre é filtrado.

ii. Reabsorção de compostos não ionizados (HA e B, por

exemplo).

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 iii. Efeito do pH urinário na eliminação de fármacos:

Urina ácida (↓ pH).

Em meio ácido, a base BH+ é eliminada mais rapidamente,

enquanto a reabsorção da forma não ionizada B é inibida;

Urina alcalina (↑ pH).

Em meio básico, a velocidade de eliminação renal do ácido

A aumenta, reduzindo sua concentração plasmática e seus
efeitos no estado mental;

a. Secreção tubular ativa;

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 b. Reabsorção tubular passiva;

c. Clearance Renal;

2. Eliminação biliar.

a. As células hepáticas transferem alguns fármacos do plasma para a bile;

b. Circulação êntero-hepática: Alguns fármacos hidrofílicos ficam

concentrados na bile e são enviados para o intestino, podendo ser
reabsorvidos;

i. O resultado é um “reservatório” de fármaco recirculante que pode

prolongar sua ação.

3. Eliminação pulmonar.

a. Importante para anestésicos altamente voláteis/gasosos;

4. Outras vias de eliminação: Fezes, suor, lágrimas, saliva, secreção nasal e

leite.
Obs. 2: Qual droga é a mais provável de ser excretada no leite materno:
droga ácida ou básica?

Resposta: Droga básica, BH+.

Parâmetros Farmacocinéticos:

Biodisponibilidade.

Indica a fração de uma dose oral que chega à circulação sistêmica na forma
de fármaco intacto, levando em consideração tanto a absorção quanto a

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 degradação metabólica local.

Biodisponibilidade Absoluta → É determinada pela comparação da

concentração plasmática do fármaco depois de uma via de
administração oral com a concentração plasmática obtida por
administração intravenosa;

A fração absorvida após administração intravenosa é, por definição,

igual a 1.

Obs.: As áreas sob as curvas (AUC, em inglês) são usadas para estimar a
biodisponibilidade.
Obs. 2: Em geral, um fármaco que sofre acentuada absorção (evidenciada
por sua alta biodisponibilidade) necessita de uma dose mais baixa do
que a de um fármaco pouco absorvido.

Biodisponibilidade Relativa → Comparação entre duas formulações

diferentes de um mesmo fármaco (genérico x referência);

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 Fatores que influenciam a biodisponibilidade:

Biotransformação hepática → Metabolismo pré-sistêmico ou de

‘’primeira passagem’’;

Alguns fármacos são metabolizados com tanta eficácia pelo fígado

ou pela parede intestinal que a quantidade que chega à circulação
sistêmica é consideravelmente menor que a absorvida.

Fármacos com intenso metabolismo pré-sistêmico devem ser

administrados em dosagem suficiente para assegurar a quantidade
necessária de fármaco ativo no local de ação desejado.

Solubilidade do fármaco;

Para que um fármaco seja bem absorvido, ele deve ser

basicamente lipofílico, para atravessar as membrans celulares
ricas em lipídeos, mas ter alguma solubilidade em soluções
aquosas.

Instabilidade química;

Natureza da formulação do fármaco;

Bioequivalência.

Duas formulações de um mesmo fármaco são bioequivalentes se elas

apresentam biodisponibilidades comparáveis (AUC) e tempos similares
(Tmáx.) para alcançar o pico de concentração plasmática (Cmáx.).

AUC, Cmáx. e Tmáx. próximos ou iguais;

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 Volume de distribuição.

Volume de distribuição aparente (Vd): É o volume de líquido necessário

para conter a quantidade total de fármaco no organismo na mesma
concentração presente no plasma.

É uma variável farmacocinética útil para calcular a dose (Q) necessária

de um fármaco para obter determinada concentração plasmática inicial
(Cp ou Co);

↑ Vd: A maior parte do fármaco está distribuído em algum tecido ou

compartimento do organismo e indisponível para os órgãos excretores;

Lipossolubilidade.

Captação por outros tecidos.

Obs.: Um fármaco de alta distribuição (evidenciada por grande

volume de
distribuição) necessita de uma dose maior.

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 ↓ Vd: A maior parte do fármaco está distribuído no plasma;

Hidrossolubilidade.

Associação a proteínas plasmáticas.

Como obter a concentração plasmática inicial (Cp)?

Variáveis que influenciam o volume de distribuição aparente (Vd).

Idade/envelhecimento: ↓ Massa muscular, ↓ Vd;

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 Sexo;

Peso: ↑ Tecido adiposo, ↑ Vd;

Processos patológicos (edema, ascites etc.): ↑ Líquido, ↑ Vd;

Meia-vida ou tempo de eliminação (t½).

Tempo necessário para que a concentração plasmática do fármaco diminua

à metade de seu valor original.

O conhecimento dessa informação torna possível calcular a frequência

de doses necessárias para manter a concentração plasmática do
fármaco dentro da faixa terapêutica;

Cinética de 1ª ordem (ou cinética linear).

t½ constante;

Quantidade variável e dependente da concentração plasmática inicial;

Cinética de ordem zero (ou cinética de saturação).

t½ variável.

Quantidade constante e independente da concentração plasmática.

Fatores que afetam a meia-vida (t½) de um fármaco.

Efeitos sobre o volume de distribuição aparente (Vd);

Idade/envelhecimento: ↓ Massa muscular, ↓ Vd, ↓ t½.

Peso: ↑ Tecido adiposo, ↑ Vd, ↑ t½.

Processos patológicos (edema, ascites etc.): ↑ Vd, ↑ t½.

Obs.: Qualquer fator que aumente o volume de distribuição aparente (↑ Vd)

pode aumentar a meia-vida e prolongar a duração de ação do fármaco.

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 Efeitos sobre a depuração (clearance).

Indução do citocromo P450: ↑ Metabolismo, ↓ t½.

Inibição do citocromo P450: ↓ Metabolismo, ↑ t½.

Insuficiência cardíaca: ↓ Depuração, ↑ t½.

Insuficiência hepática: ↓ Depuração, ↑ t½.

Insuficiência renal: ↓ Depuração, ↑ t½.

Estado de equilíbrio dinâmico.

Concentração de estado de equilíbrio dinâmico (Css): É alcançado quando

a quantidade de fármaco que entra no organismo (taxa de administração)
é igual à que está sendo removida (taxa de eliminação).

Imediatamente após iniciar a terapia farmacológica, a taxa de entrada

do fármaco no corpo é muito maior do que a taxa de eliminação;

Como consequência, sua concentração no sangue aumenta.

A taxa de eliminação também se eleva à medida que a concentração do

fármaco no plasma aumenta;

Essa taxa é proporcional à concentração plasmática.

Devem ocorrer pelo menos quatro a cinco meias-vidas de eliminação

para que o estado de equilíbrio dinâmico seja alcançado;

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 A maioria dos esquemas de dosagem tem por objetivo manter a
concentração de estado de equilíbrio dinâmico dentro da faixa
terapêutica;

Pico plasmático abaixo da faixa tóxica.

Concentração mínima acima de seu nível minimamente efetivo.

Pode-se obter a mesma concentração plasmática média de um fármaco

no estado de equilíbrio dinâmico com o uso de uma variedade de doses e
intervalos entre doses diferentes.

Observe que os três esquemas de administração diferentes (infusão

contínua, doses baixas frequentes e doses altas infrequentes)
apresentam a mesma concentração plasmática média do fármaco no
estado de equilíbrio dinâmico;

Os esquemas descontínuos resultam em valores máximos e

mínimos acima e abaixo da concentração-alvo.

Se esses valores máximos e mínimos estiverem acima ou abaixo

dos limites da janela terapêutica (como no esquema de doses
altas infrequentes), o desfecho clínico poderá ser afetado
adversamente.

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 Obs.: Falha posológica → É importante manter a dosagem inicial para voltar à
concentração de estado de equilíbrio dinâmico dentro da janela terapêutica.

Dose de ataque.

São administradas, com frequência, doses iniciais altas (de ataque) de um

fármaco (com alto volume de distribuição) para compensar sua
distribuição nos tecidos.

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 A distribuição de um fármaco do compartimento vascular para os
tecidos corporais resulta em diminuição de sua concentração sérica;

As doses de ataque são utilizadas para obter níveis terapêuticos do

fármaco com apenas uma ou duas doses.

Na ausência de uma dose de ataque, são necessárias quatro a cinco

meias-vidas de eliminação para que um fármaco alcance o equilíbrio
entre sua distribuição tecidual e a concentração plasmática;

Quando o intervalo de administração coincide com a meia-vida de

eliminação, a dose de ataque (no exemplo abaixo, 200µg/mL) equivale ao
dobro da dose de manutenção (100µg/mL, por exemplo).

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 Para outros intervalos:

DA → Dose de ataque;

Vd → Volume de distribuição aparente;

Co (ou Cp) → Concentração plasmática inicial;

f → Fator de biodisponibilidade;

É usado apenas em vias extracelulares.

Taxa de infusão (Ro).

Refere-se à quantidade de droga (em mg) infundida por unidade de tempo

(em min).

Ro → Taxa de infusão;

Cl → Depuração (clearance);

Css → Concentração de estado de equilíbrio dinâmico;

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 Depuração ou clearance renal.

É o volume de plasma em que o fármaco foi removido pelos rins por

unidade de tempo.

Avalia a capacidade do organismo em eliminar o fármaco;

É essencial para o cálculo da dose a ser administrada ao paciente;

A eliminação total de um fármaco do corpo envolve a soma das taxas de

depuração renal e depuração hepática mais outras vias adicionais de
eliminação.

Os dois sítios principais de eliminação de fármacos são os rins e o

fígado;

Clearance (mL/min) ≠ Taxa de eliminação (mg/min).

Taxa ou velocidade de eliminação → É a quantidade de fármaco

eliminado por minuto (mg/min);

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