UNIVERSIDADE CATÓLICA DE PELOTAS

PATOFARMACOIMAGENOLOGIA CLÍNICA - PFIC

FARMACOLOGIA
Prof. Dr. Marcos Raniel Straliotto

FARMACOCINÉTICA
FARMACOCINÉTICA FARMACODINÂMICA

O que o organismo O que o fármaco

faz sobre o fármaco faz no organismo

Concentração ou Eficácia do
dose do fármaco fármaco (efeito no
organismo)
Relações entre farmacocinética e farmacodinâmica

Dose do fármaco Efeito no organismo

FARMACOCINÉTICA FARMACODINÂMICA

• Absorção • Local de ação

• Distribuição • Mecanismo de ação
• Metabolismo • Efeitos
• Excreção

Concentração no local do receptor

 FARMACOCINÉTICA

DEFINIÇÃO: é o estudo do movimento de uma substância química,

em particular, um fármaco no interior de um organismo vivo.

IMPORTÂNCIA:
➢ Determinação adequada da posologia;
➢ Ajuste de dose;
➢ Interpretação de resposta inesperada ao medicamento;
➢ Compreensão da ação das drogas;
➢ Estudo de novas drogas.
 FARMACOCINÉTICA
Processos farmacocinéticos - inter-relações

Corrente sanguínea

Fase biofarmacêutica

Hidrossolúveis

“O que o organismo faz com o fármaco”.

 Cinética dos fármacos no organismo

Absorção
Vias de administração
Oral
Sublingual
Retal
Inalatória
Intravenosa

Armazenamento
Local de Ação Intramuscular
Subcutânea
Fármaco livre Outras

Fármaco ligado

Vias de excreção
Renal
Pulmonar
Excreção Biliar
Outras
Adaptado Del Río, 2006
 Vias de Administração
✓ Tipo de ação desejada:
✓ Local ou Sistêmica

✓ Tempo para ação:

✓ Emergência – EV

✓ Natureza do medicamento:
✓ Volátil – pulmonar
✓ Gastroresistente
Comparação entre as vias de administração
(Concentração no sangue x tempo)
FORMAS FARMACÊUTICAS
Administração – ABSORÇÃO – Eliminação

Rang & Dale 7ª ed.

FARMACOCINÉTICA

Estas etapas determinam a

velocidade do início da ação, a
intensidade do efeito e a duração
da ação do fármaco.

ADME
1 - ABSORÇÃO
➢ Passagem do fármaco do seu local de aplicação até a corrente
sanguínea.
➢ A velocidade e a eficiência da absorção vai depender entre outros
fatores da via de administração.

Veia cava superior

Metabolismo de primeira
passagem
Mecanismo de Passagem do Fármaco pela Membrana Biológica
Dependendo das propriedades químicas, os fármacos podem ser
absorvidos do TGI por difusão passiva, difusão facilitada, transporte
ativo ou por endocitose.

“Vencer as Barreiras Biológicas”

Mecanismo de Passagem do Fármaco pela Membrana Biológica

“Vencer as Barreiras Biológicas”

➢ A difusão passiva não envolve

transportador, não é saturável e
apresenta baixa especificidade
estrutural.

➢ O fármaco se move da região com

concentração elevada para a que tem
baixa concentração.

➢ Fármacos hidrossolúveis atravessam as

membranas celulares através de canais
ou poros aquosos;

➢ Os lipossolúveis movem-se facilmente

através da maioria das membranas
biológicas devido à sua solubilidade na
bicamada lipídica.
ABSORÇÃO
Fatores que influenciam na permeabilidade e
absorção dos fármacos:

Relacionados ao Relacionados ao
fármaco organismo

• Lipossolubilidade; • Área de absorção;

• Grau de ionização
(pH e pKa);
• Peso molecular;
• Concentração do
fármaco.
• Tempo de exposição;
• Vascularização do local
• pH do meio.
ABSORÇÃO Efeito do pH na absorção de fármacos

Doadores de prótons A maioria dos fármacos é Aceptores de prótons

ácido fraco ou base fraca.

As formas neutras (sem

carga) são as mais
lipossolúveis.

Um fármaco atravessa a
membrana mais facilmente
se ele estiver não ionizado.

O pKa é uma medida da força da interação de um composto com um

próton.
Quanto menor o pKa de um fármaco, mais ácido ele é;
Quanto maior o pKa, mais básico é o fármaco.
ABSORÇÃO Efeito do pH na absorção de fármacos

Mais lipossolúvel Mais hidrossolúvel

ABSORÇÃO Efeito do pH na absorção de fármacos

A distribuição de um fármaco entre sua forma ionizada e não ionizada depende

do pH do ambiente e do pKa do fármaco.

Ex.: A Aspirina e outros ácidos fracos são mais bem absorvidos no estômago
devido ao meio ácido.

pKa da Aspirina: 3,5

pH do estômago: 1,5 HA A- + H+
pH do intestino: 6,5
 ABSORÇÃO Efeito do pH na absorção de fármacos

Ácidos fracos são

melhores absorvidos
em pH baixos

Bases fracas são

melhores absorvidas em
pH altos

Rang & Dale

ABSORÇÃO Efeito do pH na absorção de fármacos
 BIODISPONIBILIDADE

É a fração do fármaco administrado que atinge

a circulação sistêmica.
Fração de uma dose oral que chega a circulação
sistêmica na forma de fármaco intacta, levando
em conta tanto a absorção quanto a degradação
matabólica local.

Biodisponibilidade = 1 quando 100% da dose

administrada atinge a circulação sanguínea.
Por exemplo, se 100 mg de um fármaco forem
administrados por via oral e 70 mg desse fármaco
forem absorvidos inalterados, a biodisponibilidade será
0,7 ou 70%.

Fatores que influenciam a biodisponibilidade:

- Biotransformação hepática de primeira passagem;
- Solubilidade do fármaco;
- Instabilidade química;
- Natureza da formulação do fármaco.
 DISTRIBUIÇÃO DOS FÁRMACOS

É o processo pelo qual o fármaco reversivelmente abandona a corrente

circulatória e passa para o interstício (líquido extracelular), nas células e
tecidos.

Somente a fração livre do fármaco é distribuída, fármaco ligado não exerce ação farmacológica.
 DISTRIBUIÇÃO DOS FÁRMACOS

Fatores que influenciam na distribuição de fármacos:

- Fluxo sanguíneo local;
- Permeabilidade capilar (barreiras teciduais, BHE);
- Ligação à proteínas plasmáticas e tecidos (Ex: Albumina);
- Hidrofilicidade (Hidrofóbicos);
- Partição óleo:água;
- Volume de distribuição.
 DISTRIBUIÇÃO DOS FÁRMACOS

PLASMA EXTRACELULAR INTRACELULAR

LIGADO LIGADO LIGADO

RECEPTORES
ABSORÇÃO

FÁRMACO LIVRE LIVRE LIVRE

METABOLIZADO METABOLIZADO METABOLIZADO

Fármaco livre: entra em equilíbrio

nos espaços aquosos dos diferentes
EXCRETADO compartimentos.

• A albumina é a principal proteína ligadora;

• A medida que a concentração do fármaco livre diminui, devido à eliminação ou
biotransformação, o fármaco ligado se dissocia da proteína.
DISTRIBUIÇÃO DOS FÁRMACOS

Os principais compartimentos são:

60 % massa corporal
Água total do organismo varia de 50 a 70% do
peso corporal:
- Plasma (5% do peso corporal)
- Líquido intersticial (16%)
- Líquido intracelular (35%)
- Líquido transcelular (2%)
- Gordura (20%)
20 % massa corporal

6 % massa corporal
DISTRIBUIÇÃO DOS FÁRMACOS

Volume de Distribuição

Volume de distribuição aparente (V) é definido como o volume de

líquido necessário para conter a quantidade total do fármaco (Q) no
organismo na mesma concentração presente no plasma (Cp).
Vd = Q
Cp

Medida da distribuição do fármaco.

- Descreve a proporção de fármacos que se divide entre o plasma e os
compartimento teciduais.
- Permite estimar onde o fármaco se distribui melhor: se no sangue ou nos
tecidos.
- Drogas lipossolúveis: maior volume aparente, nos tecidos.
- Drogas ligadas ou hidrossolúveis: menor volume aparente, menos nos
tecidos.
 METABOLISMO OU BIOTRANSFORMAÇÃO

Conjunto de alterações químicas produzidas sobre o fármaco em um

sistema biológico, gerando como produto final um metabólito.

➢ Envolve reações bioquímicas específicas e etapas

BIOTRANSFORMAÇÃO

com sequências ordenadas visando a eliminação do

fármaco;
METABOLISMO

➢ Metabólitos inativos e gradativamente mais

hidrossolúveis → eliminação;

➢ Pró-fármacos → ações farmacológica;

➢ Pode gerar metabólitos ativos → potenciais ações

farmacológicas e/ou tóxicas.
METABOLISMO OU BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS

Mecanismo enzimático complexo que tem como objetivo inativar

compostos endógenos ativos (hormônios, enzimas,
neurotransmissores, etc.) e eliminar substâncias estranhas ao
organismo (xenobióticos).

Fármacos
Metabólito Inativo
Carcinógenos
Fígado
Venenos CYP 450

Pesticidas Metabólito Ativo

 METABOLISMO OU BIOTRANSFORMAÇÃO

Principais locais de biotransformação

O metabolismo dos fármacos envolve dois tipos de reação,

conhecidos como fase I e fase II, que geralmente ocorrem de forma
sequencial.
 BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS
Objetivos:
I. Término da ação de uma substância
- Detoxificar;
- Inativar compostos.

II. Facilitar a excreção

- Formar produtos mais polares;
- Formar produtos menos lipossolúveis.

III. Ativar
- Ativar drogas originalmente inativas(pró-fármacos);
- Alterar perfil farmacocinético;
- Formar metabólitos ativos.
 METABOLISMO OU BIOTRANSFORMAÇÃO

➢ As reações de fase I envolvam oxidação, redução e

hidrólise:
- geralmente formam produtos quimicamente mais reativos,
que podem ser farmacologicamente ativos, tóxicos ou
carcinogênicos.
- Envolvem um sistema de monoaminooxigenases, no qual o
citocromo P450 desempenha papel fundamental.
- São reações catabólicas.

➢ As reações de fase II envolvem a conjugação (p. ex.,

glicuronidação) de um grupo reativo (geralmente inserido durante
a reação de fase l) e normalmente levam à formação de produtos
inativos e polares que são eliminados facilmente.
- São reações anabólicas.
METABOLISMO OU BIOTRANSFORMAÇÃO

FASE I: enzimas nos microssomos

dos hepatócitos catalisam reações.

FASE 1 FASE 2
FASE II: conjugação do
fármaco ou do metabólito
à grupos polares.

Pode aumentar, diminuir ou deixar inalterada

a atividade farmacológica do fármaco
 METABOLISMO OU BIOTRANSFORMAÇÃO
SISTEMA CITOCROMO P450 (CYP450)

Principal sistema enzimático de biotransformação – encontrado na maioria das

células mas principalmente no fígado e TGI.
Reações oxidativas:
Fármaco + O2 + NADPH + H+ → Fármaco modificado + H2O + NADP+

 Ampla especificidade de substrato.

 Interações farmacológicas, como

indutores e inibidores.
➢ Quantidades consideráveis de CYP3A4
são encontradas na mucosa intestinal,
respondendo pela biotransformação de
primeira passagem de fármacos como a
clorpromazina e o clonazepam.
METABOLISMO OU BIOTRANSFORMAÇÃO

• No final forma um composto mais hidrossolúvel e terapeuticamente mais inativo.

• Por fim os fármacos conjugados podem ser excretados no rim ou na bile.
 METABOLISMO OU BIOTRANSFORMAÇÃO

As consequências do aumento da biotransformação

de fármacos incluem:

1) menor concentração do fármaco no plasma;

2) menor atividade do fármaco;
3) redução do efeito terapêutico do fármaco.
 METABOLISMO OU BIOTRANSFORMAÇÃO

As consequências do diminuição da
biotransformação de fármacos incluem:

1) Aumento concentração do fármaco no plasma;

2) Aumento da atividade do fármaco.

Ex: o omeprazol é um inibidor importante de três das

isoenzimas CYP responsáveis pela biotransformação da
varfarina. Se os dois fármacos são tomados juntos, a
concentração plasmática de varfarina aumenta, levando ao
aumento do efeito anticoagulante e do risco de
sangramentos.
 METABOLISMO OU BIOTRANSFORMAÇÃO
SISTEMA CITOCROMO P450 (CYP450)

• As CYP450 podem ser induzidas ou inibidas...

Imunossupressora

... modificando a biotransformação dos fármacos.

Reichl e cols, Farmacologia e Toxicologia na Clínica Odontológica, 2009.
Cinética de biotransformação

➢ Cinética de primeira ordem:

Obedece a cinética de Michaelis-
Menten, ou seja, a velocidade de
biotransformação do fármaco é
diretamente proporcional à
concentração do fármaco livre.

➢ Cinética de ordem zero (não

linear) ou saturação:
A enzima é saturada pela concentração
elevada de fármaco livre, e a
velocidade da biotransformação
permanece constante no tempo.
 4 - EXCREÇÃO OU ELIMINAÇÃO OU DEPURAÇÃO

A eliminação de fármacos do organismo requer que a substância

seja suficientemente polar para que a excreção seja eficiente.

Excreção renal
 Excreção da maior parte dos fármacos;
 Eliminação do fármaco na urina (inalterado ou na forma ionizada);
 Substâncias lipofílicas: excreção renal ineficiente;
 Reabsorvidas – biotransformação.

Excreção biliar
 Fármaco eliminado na bile → fezes;
 Circulação êntero-hepática (reabsorção do fármaco).

Excreção pulmonar Outras vias:

 Eliminação do fármaco no ar expirado; Saliva, leite e suor
 Importante para gases e vapores anestésicos.
 EXCREÇÃO OU ELIMINAÇÃO

Três processos fundamentais são

responsáveis pela eliminação renal dos
fármacos:

• Filtração glomerular;

• Secreção tubular ativa;

• Difusão passiva através do epitélio

tubular.

Ex.: Penicilina é retirada do sangue quase que

completamente em uma única passagem pelos
rins, enquanto diazepam é retirado de modo
extremamente lento.
EXCREÇÃO OU ELIMINAÇÃO
 EXCREÇÃO OU ELIMINAÇÃO

Filtração glomerular:
➢ Os fármacos chegam aos rins pelas artérias renais, que se dividem
para formar o plexo capilar glomerular.

➢ Filtram molécula com peso menor que 20.000 Da.

➢ Os fármacos livres (não ligados à albumina) difundem-se através

das fendas capilares para a cápsula de Bowman como parte do
filtrado glomerular. A albumina não é filtrada.

➢ A lipossolubilidade e o pH não influenciam a passagem dos

fármacos para o filtrado glomerular.

➢ Entretanto, variações na velocidade de filtração glomerular e ligação

do fármaco às proteínas plasmáticas podem afetar este processo.
 EXCREÇÃO OU ELIMINAÇÃO

Secreção tubular proximal:

➢ Os fármacos que não foram transferidos para o filtrado glomerular
saem dos glomérulos através das arteríolas eferentes;

➢ A secreção ocorre primariamente nos túbulos proximais por dois

mecanismos de transporte ativo (requerem transportador) que
exigem energia, um para ânions (p. ex., formas desprotonadas de
ácidos fracos) e outro para cátions (p. ex., formas protonadas de
bases fracas).

➢ Cada um desses sistemas de transporte apresenta baixa

especificidade e pode transportar inúmeros compostos.

➢ Excreta fármacos ligados a proteínas.

 EXCREÇÃO OU ELIMINAÇÃO

Reabsorção tubular distal:

➢ Na medida que o fármaco se desloca em direção ao túbulo
contorcido distal, sua concentração aumenta e excede à do espaço
perivascular.

➢ O fármaco, se neutro, pode difundir-se para fora do lúmen,

retornando à circulação sistêmica.

➢ A manipulação do pH da urina, para aumentar a forma ionizada do

fármaco no lúmen, pode ser feita para minimizar a extensão da
retrodifusão e, assim, aumentar a depuração de um fármaco
indesejável.

Como regra geral, ácidos fracos podem ser eliminados alcalinizando

a urina, enquanto a eliminação de bases fracas pode ser
aumentada por acidificação da urina – prisão iônica.
 Acidificação: Fosfato de Potássio e Ácido ascórbico
Excreção Renal Alcalinizar: Bicarbonato de Sódio
O pH urinário pode afetar a excreção
renal de drogas

Ex.: Depuração do fenobabital no cão em função do fluxo

urinário. Como o fenobarbital é ácido, a alcalinização da urina
aumenta sua eliminação em cerca de 5x.
4 - EXCREÇÃO OU ELIMINAÇÃO
Parâmetros farmacocinéticos: Medidas de eliminação

Indicam a velocidade com que o fármaco é eliminado do organismo:

 Meia-vida biológica (t1/2):

- Tempo necessário para reduzir à 50% da quantidade total do fármaco do
organismo;
- t1/2 curta pode necessitar doses mais frequentes;
- Doença hepática pode aumentar a t1/2 ;
- Importante saber o tempo de meia vida para a frequência de administração do
medicamento e também para avaliação quanto tempo o fármaco permanece no
organismo.

 Depuração ou clearance:
- Taxa de eliminação de um fármaco do corpo em relação à concentração
plasmática.
- Volume de líquido biológico (sangue ou plasma) que contém a quantidade do
fármaco removido pelo rim (na depuração renal) ou metabolizada pelo fígado
(depuração hepática) por unidade de tempo.
4 - EXCREÇÃO OU ELIMINAÇÃO

Concentração de equilíbrio de um fármaco

O fármaco alcança o
estado de equilíbrio em
cerca de 4-5 meias-vidas.
Resumindo nossa aula .......
Referências bibliográficas

Whalen, Karen. Farmacologia ilustrada. 6 ed.-Porto alegre: Artmed,

2016.
https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788582713235/cfi/10!/
4/2@100:0.00

Bruton, Laurence. As bases farmacológicas da Terapêutica de Goodman

& Gilman. 12ª ed. – Porto Alegre:Artmed, 2012.

Rang & Dale, Farmacologia 6ª ed.– Rio de Janeiro: Elsevier, 2007.