Farmacologia

Aula 3
Farmacocinética
Ciclo geral dos fármacos:
FASE FARMACÊUTICA - Dissolução do fármaco -Desintegração da FF

FASE FARMACOCINÉTICA - -Absorção -Distribuição -Metabolização -

Eliminação (O que o organismo faz ao fármaco)

FASE FARMACODINÂMICA - -Interação com o recetor -Ação nos locais alvo

(efeito terapêutico) -ação noutros tecidos (efeitos secundários)- (O que o
fármaco faz ao organismo)

Fase Biofarmacêutica

Caracteriza-se pela libertação do fármaco da FF para a forma ativa

 Dependente de:
 FF
 Características FQ dos fármacos e dos EXCIPIENTES usados
 Formas orais sólidas: desagregação e dissolução
 Soluções para uso oral permitem uma absorção direta

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Farmacocinética
Farmacocinética geral ou básica – é o estudo e caracterização da evolução
temporal dos fármacos e seus metabolitos no organismo, através da análise
cinética das curvas concentrações vs tempo ou quantidade vs tempo obtidas a
partir de fluidos orgânicos (sangue, urina, saliva…) Desde que entra no
organismo um fármaco sofre excreção e metabolização.

Fase Farmacocinética - conjunto de processos responsáveis pelo movimento

dos fármacos no organismo:

1. ABSORÇÃO
2. DISTRIBUIÇÃO
3. METABOLIZAÇÃO
4. EXCREÇÃO

Período de Latência (o tempo necessário para o início da ação de um

fármaco) e a duração da ação, dependem da:

o velocidade e da quantidade com que este é absorvido para o fluxo

sanguíneo
o velocidade com que abandona o plasma
o eficácia do fígado na sua decomposição (METABOLISMO)
o velocidade da sua eliminação por via renal e intestinal

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1. Absorção
Descreve a VELOCIDADE e a EXTENSÃO com que um fármaco abandona o
local da sua administração atravessando barreiras fisiológicas para alcançar a
corrente sanguínea.

 Fatores a considerar na ABSORÇÃO

 pH do meio
 Características do Fármaco
 pKa do fármaco (constante de
dissociação, representa o pH do meio
para o qual a concentração das
formas ionizada e não ionizada da
molécula são iguais). o grau de
ionização de um fármaco influencia
mais a velocidade da absorção do
que a sua extensão
 Peso molecular do fármaco
 Polaridade/Lipofilia do fármaco (logP)

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 Fatores que afetam a absorção GI:

Têm em conta a idade, o exercício físico, a alimentação e outras patologias.

PROCESSOS DE PASSAGEM DAS BARREIRAS BIOLÓGICAS

 Estão dependentes das características físico‐químicas do fármaco:

❑ DIFUSÃO PASSIVA

❑ DIFUSÃO ATRAVÉS DE POROS

❑ PASSAGEM TRANSCELULAR

❑ DIFUSÃO FACILITADA

❑ TRANSPORTE ATIVO

❑ ENDOCITOSE/EXOCITOSE

 Difusão Passiva (Maior parte dos farmacos):

 Envolve o movimento dos solutos a favor de um gradiente de
concentração ou eletroquímico;
 Não implica consumo de energia;
 Processo não saturável e que não é inibido por outras moléculas

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 Difusão Passiva por poros

 Caracteristicas do processo:
 raio dos poros (r);
 número de poros (n);
 carga eléctrica

O tamanho e o nº de poros depende do local de absorção. A nível intestinal

compostos polares de tamanho entre 250-400 Da, A nível dos endotélios, até
10000 Da ou mais.

 Absorção Paracelular
 Usa os espaços intercelulares como caminho de absorção. Apenas
usadas por substâncias de baixo PM e iões pequenos.
 Transporte ativo
 com transportador;
 contra o gradiente de concentração com consumo de ATP;
 Tem seletividade e saturação;
 sofre inibição competitiva.
 Difusão Facilitada
 com transportador;
 A favor do gradiente de concentração com consumo de ATP;
 Tem seletividade e saturação;
 sofre inibição competitiva;
 Pode ser mediado por canais iónicos ou por transportadores.

 Pinocitose
 Vesículas englobantes
dentro da célula
 Moléculas de grande
tamanho (vacina da poliomielite)

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2. Distribuição
É a transferência reversível do fármaco de um local do organismo para outro.
• Unicamente concentração livre é que se difunde para os recetores tecidulares
ou na biofase.

 Fármaco livre
 Forma ativa ;
 A única que pode sair da corrente circulatória para o local de ação
 Fármaco ligado a proteínas plasmáticas
 Albumina, β globulinas, α glicoproteínas ;
 Ligação reversível;
 Funciona como reservatório e vai libertando fármaco à medida que
diminui a concentração de fração
livre

Fármaco incorporados no interior de

células sanguíneas

 Fatores Influenciam a Distribuição

 Propriedades FQ do fármaco
(tamanho, lipossolubilidade e grau
de ionização);
 Idade;
 Género;
 peso corporal;
 Condições que induzam hipoalbuminemia ( desnutrição, 3º trimestre de
gravidez) ;
 Intensidade da irrigação sanguínea dos órgãos e tecidos (exercício);
 Ligação a proteínas plasmáticas (albumina e α1‐glicoproteína ácida) e
tecidulares (equilíbrio reversível entre a fração ligada versus fração
livre);
 Insuficiência renal;
 Retenção e acumulação no tecido adiposo, ósseo, fígado,…(a
acumulação de quantidades elevadas de fármaco pode prolongar a sua

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distribuição, visto que abandonam lentamente estes tecidos e circulam

no sangue durante mais tempo) ;
 Barreiras hematoencefálica (↓) e placentária (↑)

LIGAÇÃO ÀS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

 fármaco ligado às PP não atravessa o endotélio capilar e não possui

atividade farmacológica;
 fármaco ligado intimamente às PP abandona a circulação sanguínea de
forma lenta; efeito muito pronunciado na velocidade vs. efeito reduzido na
extensão da distribuição ;
 apenas o fármaco na forma livre está disponível para difusão através dos
capilares, para a distribuição e para atuar nos alvos terapêuticos definidos,
determinando a intensidade do efeito ;
 fármacos que se ligam intensamente às proteínas plasmáticas apresentam
Cp elevadas

Nota: alguns fármacos ligam-se instantaneamente e reversivelmente às PP.

 Medicamentos ácidos ligam-se parte N-terminal da Albumina ;

 Medicamentos básicos ligam-se de forma não específica à albumina e
também se unem à alfa-1- glicoproteína ácida e lipoproteínas

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 LIGAÇÃO ÀS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS E INTERAÇÕES

MEDICAMENTOSAS

BARREIRA HEMATO‐ENCEFÁLICA (BHE)

É a “membrana” que restringe a permeabilidade a grandes moléculas e a

pequenas moléculas hidrofílicas.

As moléculas passam a BHE por:

 Difusão Passiva Transcelular ‐ fármacos de baixo peso molecular e

lipofílicos ;
 Transporte
ativo ‐
fármacos de
elevado
peso
molecular ou
muito

hidrofílicos (ex. aminoácidos, levodopa)

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BARREIRA PLACENTÁRIA

Os fármacos lipossolúveis atravessam facilmente a placenta por difusão.

A placenta NÃO funciona como BARREIRA para os fármacos… Algumas

exceções são a heparina e a insulina que passam dificilmente a placenta.

ATENÇÃO: compostos teratogénicos

CARACTERÍSTICAS FÍSICO‐QUÍMICAS DOS FÁRMACOS E A SUA

INFLUÊNCIA NA DISTRIBUIÇÃO

 LIPOFILIA
 Os fármacos hidrossolúveis ficam mais restringidos ao plasma e ao
líquido intersticial ;
 Os fármacos lipossolúveis entram nas células mais facilmente,
alcançando mais compartimentos, (inclusivamente o SNC, podendo
também acumular‐se no tecido adiposo)
 TAMANHO DA MOLÉCULA;
 GRAU DEIONIZAÇÃO
 A diferença de valores de pH entre os fluidos extracelular e intracelular
favorece uma diferente distribuição dos fármacos:

Fluido intracelular – pH = 7,0

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Fluido extracelular – pH = 7,4

3. Metabolização

BIOTRANSFORMAÇÃO

Compreende QUALQUER ALTERAÇÃO DA ESTRUTURA QUÍMICA SOFRIDA

PELO FÁRMACO NO INTERIOR DO ORGANISMO (origem química ou
enzimática) com possível e provável alteração das propriedades físico‐
químicas e farmacológicas.

✓Os metabolitos são geralmente moléculas mais hidrossolúveis, facilitando a

sua excreção urinária; são geralmente mais polares, possuem mais grupos
que conferem hidrofilia à molécula e maior dimensão, dificultando a sua
distribuição para fora do espaço intravascular e facilitando a sua excreção
urinária.

 Pode provocar 3 formas na actividade farmacológica:

1. Activação

Actividade farmacológica do medicamento só é obtida após o seu metabolismo.

Formação de um metabolito activo. PRÓ-FÁRMACO.

2. Inactivação

O metabolito formado não possui actividade farmacológica.

3. Potencialização

O medicamento possui uma actividade farmacológica intrínseca e que é

biotransformado num metabolito com as mesmas propriedades farmacológicas.

 os metabolitos das benzodiazepinas possuem atividade farmacológica

semelhante mas, por vezes, maior duração de ação.

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 Pró farmaco

Entidades químicas desprovidas de atividade terapêutica, que necessitam ser

metabolizadas para serem farmacologicamente ativas.

 Ocorre predominantemente nos hepatócitos do FÍGADO MAS TAMBÉM

OCORRE EM MENOR EXTENSÃO NO INTESTINO, PULMÕES, PLASMA,
RIM
 Enzimas do CYP (citocromo P450): são um conjunto de
isoenzimas situadas principalmente no retículo endoplasmático liso
(microssomas) e que catalisam reações de oxidação.

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 F
A
T
O
R
E
S
QUE AFETAM A METABOLIZAÇÃO
1. Fatores físico-químicos
 Lipossolubilidade: quanto mais lipo mais metabolizado.;
 pKa
2. Fatores individuais
 Importante variabilidade interindividuo porque a concentração hepática
das diferentes formas de CYP450 é diferente de indivíduo para
indivíduo.

Deficiências genéticas e polimorfismos

3. Fatores farmacocinéticos
 Via de administração: via oral mais metabolizada (ef. de primeira
passagem);
 Posologia: saturação dos sistemas enzimáticos

4. Fatores bioquímicos

 Indução ou auto-indução: aumento da atividade enzimática e, portanto,

da biotransformação.
 A grandeza da indução depende da: Solubilidade e Duração da semi-
vida de eliminação do indutor.

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 Os indutores mais potentes são os mais lipossolúveis e os que têm

semi-vida mais longa e actuam:
 Aumentam os índices de síntese
 Diminuição da velocidade de degradação Inibição: diminuição
da velocidade de reação enzimática

A Inibição é a diminuição da velocidade de reação enzimática.

5. Fatores fisiológicos

 Idade: idosos e recém-nascidos com alteração da capacidade de

metabolização, sobretudo as reacções de oxidação
 Estado hormonal: corticosteróides têm efeito depressor e as hormonas
tiroideias aumentam a actividade
 Regime alimentar: dieta deficiente em proteínas reduz o metabolismo

6. Alterações Hepáticas

 Irrigação sanguínea hepática

 Patologia hepática

INDUÇÃO/INIBIÇÃO do CYP e INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

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FENÓMENO DE PRIMEIRA PASSAGEM

Após
absorção
intestinal, uma
parte do
fármaco
pode sofrer metabolização a nível hepático, o que pode implicar uma menor
quantidade disponível na circulação sistémica (biodisponibilidade inferior)

Se o fármaco sofre um pronunciado efeito de primeira passagem:

 dose por via oral deve ser superior;

 administração pode ser efetuada por outras vias (sublingual, retal ou
vias parentéricas)

4. Excreção

Qualquer substância estranha introduzida no organismo será, eventualmente

eliminada, mais ou menos rapidamente, a menos que se fixe, de forma
irreversível, nos tecidos.

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 CLEARANCE (depuração): volume de sangue que é depurado de fármaco

por unidade de tempo (ml/min)

A excreção pode ocorrer nos seguintes níveis:

 Nível pulmonar;
 Nível renal;
 Nível biliar;
 Nível salivar;
 Suor e leite materno

EXCREÇÃO RENAL
RIM é particularmente eficaz na eliminação
de fármacos solúveis em água e dos seus
metabolitos.

 Filtração Glomerular
 A maioria dos fármacos presentes no plasma sob a forma livre (peso
molecular < 5000) é rapidamente filtrada pelos glomérulos para o lúmen
tubular.
 Fármacos hidrossolúveis e pequenos.
 Secreção tubular
 Ocorre no túbulo proximal;
 É um processo de difusão facilitada do fármaco para a urina;
 A velocidade de SECREÇÃO TUBULAR estabiliza por causa da
saturação de transportadores.
 A VELOCIDADE DE FILTRAÇÃO é proporcional à concentração
plasmática.
 Reabsorção tubular
 Ao nível dos túbulos, mais
ao nível do proximal do
que ao nível do distal

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 Substância endógenas (electrólitos, glicose, AA e vitaminas) são

reabsorvidos por transporte activo.
 Fármacos são reabsorvidos por difusão passiva:
 Lipossolubilidade
 Grau de ionização
 Massa molecular
 Os fármacos lipossolúveis difundem passiva e rapidamente do fluido
tubular para o plasma devido ao gradiente de concentração:
REABSORÇÃO TUBULAR.

A reabsorção dos fármacos ácidos/bases fracas depende do pH urinárioo pH

da urina pode ser manipulado de forma a facilitar a excreção de fármacos em
caso de intoxicação aguda.

Bicarbonato de sódio: alcalinização da urina

Ácido ascórbico: acidificação da urina.

 Acidificação da urina:
 promoção da reabsorção de ácidos fracos → DIMINUIÇÃO DA
EXCREÇÃO
 diminuição da reabsorção de bases fracas → AUMENTO DA
EXCREÇÃO

FATORES QUE AFETAM A CAPACIDADE DA EXCREÇÃO DOS RINS

 Lipo/hidrossolubilidade do fármaco ou metabolito, bem como a extensão da
sua ligação às proteínas do plasma
 O pH da urina afeta a proporção em que se excretam fármacos ácidos ou
básicos
 A presença de outros fármacos pode afetar a percentagem da excreção
renal de um dado fármaco (ex. alteração do pH da urina)
 Fluxo de urina, fluxo de sangue através dos rins e o estado destes

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 A idade e algumas doenças podem deteriorar a função renal (hipertensão,

diabetes, infeções renais recorrentes, …) assim como a exposição a
concentrações elevadas de substâncias tóxicas
 Débito urinário: o aumento do débito urinário contribui para diminuir a
reabsorção tubular dos medicamentos

EXCREÇÃO BILIAR
• Muitos fármacos são excretados por via biliar (não exigência de
hidrossolubilidade)

• A excreção biliar é um processo activo. Os fármacos/metabolitos que são

excretados por via biliar para o intestino delgado e são transportados pela bile.

• Transporte ativo através das células canaliculares ou tubulares. Saturável e

Inibição competitiva. Contra gradiente de concentração.

• Os fármacos lipofílicos podem ser reabsorvidos

• Os fármacos mais hidrofílicos serão excretados nas fezes, caso não sejam
reabsorvidos nem degradados

FATORES QUE AFETAM A EXCREÇÃO BILIAR

1.Estrutura química

2.Massa molecular MM> 300g/mole- Bílis e outras vias MM>400 ou 500g/mole

– Excreção biliar importante

3.Polaridade As reacções de conjugação originam metabolitos mais polares e

de MM mais elevada – favorece excreção na bílis

EXCREÇÃO SALIVAR

• Não é quantitativamente importante.

• Faz-se por difusão passiva e depende de:

 pKa
 lipossolubilidade
 fracção livre de fármaco no plasma

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• pH da saliva

TEMPO DE SEMI‐VIDA (t1/2)

Fatores que influenciam o t1/2

 Características físico-químicas (pka, coeficiente de partilha O/A)
 Condicionam distribuição, metabolismo e excreção
 União às proteínas plasmáticas: Kel e t1/2 são parâmetros de disposição
 União a depósitos tecidulares: lípidos, ác. nucleicos, proteínas
tecidulares
 Espécie animal:
 Estudos alométricos
 Variabilidade interindividual:
 Idade, género, raça, estado de saúde
 Variabilidade intraindividual

Farmacocinetica e a Fisioterapia

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• Se a administração for subcutânea ou tópica ou IM em tecidos sujeitos a

exercício a absorção está aumentada

• A absorção subcutânea é favorecida também por aplicação de pressão no

local e por técnicas de massagem. (por exemplo no caso de doentes que
fazem insulina esta deve ser feita em locais com musculatura em repouso para
garantir homogeneidade na absorção

• Na administração por via transdermica deve ser considerado alem dos efeitos
supramencionados causados pelo exercício também a existência de suor que
permite maior dissolução do fármaco aumentando a absorção

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