Percurso dos frmacos no corpo humano

Vias de administrao de frmacos 1. Oral: podem ser formas de dosagem slidos ou lquidos. Dentro dos lquidos temos as gotas e os comprimidos efervescentes. Os slidos podem ser: a. Comprimidos: tm a forma de um disco, so obtidos por presso mecnica da substncia activa e excipientes, que permitem serem de fcil manuseamento e de engolir. A quantidade de substncia activa em pequena dose (alguns miligramas). O uso de um desintegrante como o amido que aumenta de volume em contacto com a gua, ou o NaHCO3 que liberta CO2 em contacto com o cido gstrico, permite principio activo fique liberto para ser absorvido. b. Os comprimidos revestidos: contm a substncia activa no centro e coberto por uma concha que pode servir: (1) de proteco para um farmaco que seja de fcil decomposio; (2) mascarar o cheiro ou sabor desagradvel; (3) facilita a passagem ou o ser engolido; (4) permitir cdigo de cor. c. Comprimido do tipo matriz: a substncia activa embebida numa matriz inerte a partir do qual se vai libertando por difuso devido a ir-se molhando. Em contraste com o que ocorre com as solues, que permitem uma absoro directa do farmaco as formas de dosagem slida requerem no caso dos comprimidos a sua quebra e no caso das cpsulas a sua abertura (desintegrao) antes que o farmaco seja dissolvido e passe a mucosa do trato gastrointestinal onde absorvido. Dado que a desintegrao do comprimido e a dissoluo do farmaco demora tempo a absoro ocorre principalmente no intestino. principalmente no estmago. 2. Rectal ou vaginal: so os supositrios ou ovos (?). A aplicao rectal tem como objectivo a absoro para a circulao sistmica, enquanto a aplicao vaginal o efeito local. 35 C) 3. Ocular: so os colrios. 2 O principio activo incorporado numa gordura slida temperatura ambiente, mas que funde a temperatura corporal (pf prximo dos No caso de serem solues a absoro ocorre

4. Nasal: so usados os aerossis; tm uma aplicao que um nebulizador que permite a disperso de um lquido ou partculas de slido sob a forma de gs, no trato respiratrio. 5. Cutnea: so ps pastas ou unguentos. So aplicados na pele e normalmente no contm substncias farmacologicamente activas. So usados como proteco ou cuidado. Podem ser adicionados substncias activas para actuar localmente ou raramente tm um efeito sistmico 6. Parenteral (injectveis): a. Intravenosa: o farmaco introduzido directamente no sangue b. subcutnea e intramuscular: o farmaco difunde-se do sitio de aplicao para o sangue Desde a aplicao at distribuio no corpo Com regra geral os farmacos chegam at aos rgos alvo via sangue. Pelo que entram no sangue normalmente pela circulao venosa. Existem vrios stios de entrada: 1- Se o farmaco for injectado intravenosamente ento introduzido directamente no sangue; 2- Se a aplicao do farmaco for por injeco subcutnea ou intramuscular o farmaco difunde-se desde o sitio de aplicao at ao sangue; 3- Se for de aplicao oral, o frmaco tem que passar a mucosa gastrointestinal. A desvantagem desta via de administrao que o farmaco tem que atravessar o fgado antes de atingir a circulao geral. O fgado um rgo de metabolizao de substncias pelo que o farmaco pode ser alterado e eliminado. 4- A No acaso de administrao do farmaco ser rectal uma parte dele pode driblar o fgado e entrar na circulao geral via veia portal que comunica com a veia cava inferior que conduz ao corao. 5- Se administrao do farmaco for sublingual ou por inalao a irrigao da cavidade bucal drena directamente para a veia cava superior, pelo que entra na circulao geral sem passar pelo fgado. Biodisponibilidade: definida como a fraco de um dado frmaco que atinge a circulao sem ser alterada e se torna disponvel para a sua distribuio sistmica.

Quanto maior a eliminao pr-sistmica, menor a biodisponibilidade de um farmaco administrado oralmente. Distribuio no corpo Barreiras externas 1- Epitlio intestinal: a 1 barreira a quando da administrao oral do farmaco. uma mono camada de clulas, sendo formada por entercitos e clulas globulares que produzem muco. Na parte luminal estas clulas so mantidas juntas por junes constitudas por protenas trans-membranares. Desta forma uma bicamada de fosfolpidos continua faz a separao entre o lmen intestinal e o espao intersticial. a chamada barreira Barreira intestinal mucosa-sangue. Os farmacos que ultrapassam esta barreira tm propriedades fsico-qumicas que permite atravessar o interior lipoflico da membrana ou tm um mecanismo de transporte. A superfcie de absoro muito grande devido ao epitlio em forma de escova. 2- Clulas epiteliais do trato respiratrio: so clulas que tm clios e igualmente esto juntas devido aco das protenas, formando-se uma bicamada de fosfolpidos que separa o espao bronquial e o interstcio. 3- Epitelio da mucosa oral: uma multicamada de clulas epiteliais no queratinizadas. Entre as clulas formam-se bicamadas fosfolpidicas continuas o que implica que apenas frmacos lipifilicos a consigam atravessar 4- Pele: tem uma multicamada de clulas epiteliais queratinizadas, com bicamada de fosfolpidos continuas (tal como acontece no epitelio da mucosa oral). Barreiras tecido sangue Os frmacos so transportados pelo sangue at aos diferentes tecidos do corpo. Para chegarem ao seu stio alvo tm que abandonar a circulao sangunea. A permeao dos frmacos ocorre a nvel capilar, onde a rea superficial elevada e a velocidade do sangue baixa. A parede capilar forma a barreira tecido-sangue. Basicamente constituda por uma camada endotelial de clulas, que esto juntas por aco de

protenas, no havendo poros, ou falhas, etc entre elas, de modo a que o frmaco se possa escapar. Esta barreira diferente a nvel dos capilares do (1) msculo cardaco; (2) sistema nervoso central (SNC); (3) Pncreas e (4) fgado. No musculo cardaco as clulas endoteliais so caracterizadas pelo por uma intensa actividade endo e transcitotica, visualizando-se a presena de invaginaes e vesculas. A actividade transcittica faz o transporte de lquidos ou macromolculas do sangue para o interscicio e vice-versa. Os farmacos so assim transportados pelo que as suas propriedades fsico qumicas no tm aqui grande importncia. As clulas epiteliais do pncreas exibem poros que esto fechados por um diafragma. Este tal como a membrana podem ser atravessados por molculas de baixo peso molecular (ex: insulina). Este tipo de endotelio com janelas ocorre tambm no intestino e nas glndulas endcrinas. No fgado existe um livre intercmbio entre o sangue e o interstcio dado que as clulas epiteliais dos capilares tm fendas (poros) de grande dimetro. No sistema nervoso central as clulas capilares no tm poros e tm pouco actividade transcittica. Os farmacos para atravessarem a barreira hemato-encefalica tm que se difundir transcelularmente, ie. Penetrar as membranas luminal e basal do endotelio. Este movimento do frmaco requer pois que ele tenha propriedades fsico-qumicas especficas. Permeao da membrana A capacidade de penetrar a bicamada lpidica um pr-requisito para que ocorra absoro de frmacos, para a sua entrada nas clulas ou organelos celulares e para passar a barreira hemato-enceflica. mediado ou no por receptores. As substncias podem atravessar a bicamada lpidica de 3 diferentes maneiras (1) Difuso (2) Transporte (carrier) (3) Endocitose

A difuso de substncias lipoflica (desenho so as bolas encarnadas) podem atravessar a membrana do espao extracelular, acumular-se na membrana e sair para o citosol. A direco e a velocidade de permeao depende da concentrao relativa nas fases fluidas e na membrana. Os farmacos podem ser transportados pela membrana atravs de sistemas de transporte (carrier). O pr-requisito necessrio que a substncia tenha afinidade para o carrier. Este mecanismo sujeito a inibio competitiva. Transcitose (transporte vesicular) forma-se uma vescula de transporte com a substncia. Endocitose mediada por um receptor, um sistema mais complexo em termos gerais envolve 1- ligao do receptor ao farmaco, 2- ligao do complexo formado com uma protena do citosol, 3- Migrao do complexo de modo a juntar-se a outros, 4, 5, 6invaginao com formao de uma vescula que contm o complexo, 7- Formao do revestimento diferente da vescula, 8- regresso do receptor membrana celular, 9transporte do farmaco para o sitio alvo (ex: Golgi, ncleo, lisossoma, etc).

Possveis modos de distribuio Depois de entrar no corpo , o frmaco distribudo pelo sangue (1) e pelos vrios tecidos do corpo. A distribuio pode ficar restrita ao espao extracelular (plasma e espao intersticial (2) ou pode-se extender ao espao intracelular (3). Muitas substncias ligam-se fortemente a a estruturas tecidulares, pelo que a sua concentrao no plasma desce significativamente mesmo antes de comear a eliminao (4). As substncias que permanecem no espao vascular (em circulao) ou esto ligadas a protenas plasmticas ou no so capazes de atravessar as barreiras tecido-sangue. A distribuio das substncias no corpo depende da capacidade de penetrar as membranas. As substncias hidrofilicas como a inulina usada para determinar o fluido

extracelular (caso 2). Algumas substncias lipidicas atravessam as membranas pelo que tm uma distribuio uniforme. Ligao s protenas plasmticas Depois de entrar no sangue os frmacos podem-se ligar s protenas a presentes, formando-se complexos farmaco-protena. As protenas ligantes so a albumina (4,6 g/100 mL, tem dois stios de ligao por molcula), -globulinas, glicoproteinas acdicas. As ligaes so instantneas e reversveis e podem ser do tipo inico, dipolodipolo, io dipolo e de van der Waals. Estas ligaes so de grande importncia pois delas dependem a concentrao de farmaco livre o qual determina a intensidade do seu efeito teraputico. O aumento ou diminuio de farmaco livre tambm causa efeito na sua biotransformao e eliminao, dado que apenas a forma livre entra nos hepatocitos para a metabolizao ou sofre filtrao glomerular. O aumento da ligao do farmaco com a protena provoca um aumento da durao do efeito. Eliminao dos frmacos O Fgado o orgo responsvel pelo metabolismo dos frmacos. As enzimas que tm estas funes esto localizadas na mitocndria, nas membranas do reticulo endoplasmtico rugoso (RER) ou liso (REL). As mais importantes esto situadas no REL. Se o frmaco for polar ento ser rapidamente excretado pelos rins. Contudo se no o for no ser excretado e o objectivo do metabolismo convert-lo em compostos mais polares de modo a serem excretados. As vias metablicas tm sido divididas em duas grandes categorias: 1- Reaces de fase 1 (biotransformaes): inclui oxidao, hidroxilao, reduco e hidrlise. Estas reaces conduzem formao de metabolitos com efeitos teraputicos (pr-farmacos) ou com efeitos txicos.

2- Reaces de fase 2 (conjugaes): so snteses enzimticas onde o grupo funcional mascarado pela adio de um novo grupo; grupo acetil 1, sulfato 2, acido glucuronico 3, glutationa 4 ou certos aminocidos como a glicina 5, que aumentam a polaridade da molcula.
HO2C HO HO OH 3

O R 1 CH3

O R O S OH O 2 O

O OH

CO2H N H CO2H NH2 4

HS HN O

H2N O 5

OH

Ambas as fases podem ocorrer independentemente ou sequencialmente.

Principais vias oxidativas A converso metablica mais comum a enzimtica.

As estruturas mais

susceptveis de oxidao so grupos N-metil, aneis aromaticos poisies terminais da cadeia alquilica e as posies menos impedidas dos anis no aromticos. Tabela 1 mostra as reaces oxidativas como exemplo.

Tabela 1. Vias oxidativas catalisadas by CYP450 Reaces oxidativas

N- Dealquilao O- Dealquilao Hidroxilao aliftica Hidroxilao aromtica
R O R

Reaces
R N CH3 H RNH2 + CH2O

Exemplo1
Morfina Codena Ibuprofeno

ROCH3
R CH2CH3

ROH + CH2O
R CHCH3 OH
HO R

Fenobarbital

N- Oxidao

R NH2 R1 R2 NH

R N OH H R1 R2 N OH

Acetaminofeno

S- Oxidao

R1 R2

R1 R2
OH R CH3 NH2

S O
O + NH2 R CH3

Cimetidine

Desaminao
R

CH3 NH2

Anfetamina

1 As estruturas dos compostos esto no apndice;

O sistema enzimtico envolvido na biotransformao de frmacos chamado citocromo P450 (abreviadamente CYP450). Exemplos de frmacos metabolizados

Acetaminofeno = N-acetil-p-aminofenol = paracetamol

um analgsico e antipirtico muito comum. normalmente encarado como um frmaco seguro quando administrado no intervalo teraputico. exagerada ou depois de administrao prolongada e hepatotoxicidade.
O

Contudo uma dose

repetida pode causar

HN

CH3

NHCOCH3

NHCOCH3

OH 6 7

OC2H5

Acetanilida, 7 e a fenacetina 8, so os outros membros deste conjunto de frmacos, mas o paracetamol ganhou popularidade depois de ser reconhecido como a substncia mais activa.

Metabolismo
Primeiramente, o acetaminofeno (6, figura 1) metabolizado no fgado por conjugao (fase 2 do metabolismo), com cido glucurnico (cerca de 60%), cido sulfrico (cerca de 35 %), ou cistena (cerca de 3%), formando-se metabolitos no txicos. Uma pequena parte do paracetamol por aco do CYP 450, ocorre a Nhidroxilao formando-se o N-acetil-benzoquinoneime (NAPQI, 9, passo 1, Figura 1) que um intermedirio muito reactivo. Este metabolito normalmente reage com grupos sulfidril da glutationa (passo 2, Figura 1). Este passo considerado de desintoxicao dado que o NAPQI livre exerce a sua toxicidade ligando-se a macromolculas, como protenas, lpidos e DNA. Os compostos conjugados so excretados pela blis ou pela urina.

10

sulfato major
NHCOCH3

glucuronido major
NHCOCH3

NHCOCH3

NH2

major

major

minor

7 minor NH2

OH 6 minor HO
N COCH3

OC2H5

OC2H5

HO

COCH3

Anemia hemolitica

OH Anemia hemolitica Passo 1

N COCH3

OC2H5

hepatxico

9 N-Acetilbenzoquinoneima, NAPQI (metabolito txico) N-acetilcisteina

NHCOCH3 NHCOCH3 S CH2 CO2H CH

protenas hepticas Passo 2 glutationa

NHCOCH3 protenas hepticas NHCOCH3

OH OH

OH
glutationa

necrose hepatica e falha renal

excreco renal como cido mercapturico

Figura 1. Metabolismo do paracetamol

11

Toxicidade
O excesso de consume de paracetamol pode causar necrose heptica. Isto resulta da activao das enzimas para formar a forma reactiva NAPQI em grande quantidade o que causa o esgotamento da glutationa heptica. Daqui resulta que a conjugao passa a ser feita com protenas com grupos SH (tiois) das clulas do fgado. Est igualmente provado que ocorre perturbao da homeostase do clcio. O tratamento desta intoxicao a administrao de compostos de modo a com enxofre como N-acetilcisteina 10 ou metionina 11, Disulfiram 12 o inibidor mais potente da formao do NAPQI no fgado, ao bloquear CYP450. 4-Methil-pirazole 13 que pode ser administrado intravenosamente igualmente utilizado para este fim.

O HS HN O 10 S S N(C2H5) 11 CH3 N H 13 N O OH S NH2 OH

(C2H5)N S S 12

Anfetamina Anfetamina, racemica -phenilisopropilamine 14, um estimulante poderoso do sistema nervosa central

12

NH2 CH3

14 O seu mecanismo de aco envolve 4 efeitos nos nervos: 1- inibio dos mecanismos de recapturao de vrias aminas como a noradrenalina e dopamina; 2- aumento da libertao das catecolaminAs; 3- estimulao dos receptores -adrenergicos; 4- inibidor da monoamina oxidase (MOA) em concentrao elevada. Teraputicamente, anfetamina tem sido usada na narcolepsia, que um problema caracterizado por episodeos de sono acompanhado por cataplexia (perda de tonus muscular frequentemente causada por emoo) e alucinaes.

Metabolism
A Figura 2 o metabolismo da anfetaminas. H 3 vias oxidativas principaisno metabolismo da anfetamina: 1-envolve a hidroxilao do grupo metileno do benzilico com a formao da noradrenalina; 2- hidroxilao do anel aromtica seguido pela oxidao do grupo alquilo com p-hidroxinordrenalina como produto da reaco; 3- Noxidao do grupo amina seguido de desaminao catalisada pela MAO (monoamina oxidase) uma cetona formada. Esta cetona vai originar o cido hiprico no final do metabolismo. A hidroxilao do anel aromtico ou dos seus substituintes a principal via metablica das anfetaminas.

13

CH3

NH2 14

CH3 CH3

OH
CH3

HO

NH2

16 p-Hidroxianfetamina

Fenilacetone NH2 15 Noradrenalina

COOH

OH
CH3

cido benzoico

HO

NH2 17 p-Hidroxinoradrenalina
O

N H cido hiprico

COOH

Figura 2. Metabolitos da anfetamina.

Toxicidade
A toxicidade da anfetamina provm da aco do SNC por aumento da quantidade dos neurotransmissores noradrenalina e dopamina. Isto causa vrios efeitos: aumento da presso da velocidade de batimentos cardacos e da respirao; aumento do estado de alerta, euforia, boa disposio e aumento da performance, etc. Os produtos da degrao da anfetamina causam toxicidade. pode funcionar como noradrenalina. A excreo da anfetamine aumentada acidificando a urina porque a anfetamina como base que totalmente ionisada em condies cidas o que evita a sua reabsoro tubular. O uso de cloreto de amnio usado para o tratamento da toxicidade pela anfetamina. Portanto, o p-hidroxinoradrenalina 17

14

Farmacocintica (def.) Estuda a absoro, metabolizao, distribuio e eliminao dos medicamentos no corpo. chega at ao alvo. A velocidade de absoro depende da via de administrao. Se a via de Apenas uma pequena poro do frmaco administrado

administrao for intravenosa o tempo necessrio para atingir a mxima concentrao no plasma mnimo. De seguida o frmaco comea a ser eliminada via rins ou via fgado (pela blis). A rea debaixo das curvas no grfico concentrao do frmaco no sangue versus tempo independente da via de administrao.

15

Apndice 1
Estrutura Nome
R

O H H

N CH3

R = R = H, Morfina R = Me, R = H, Codena

R'O

Me HN N N C S C C N H2 H2 H2 H
H NH2

CN N Me H Cimedine

CH3

Anfetamina

O HN CH3

Acetaminofeno

OH

CH3 COOH
H N O N H O O C2H5

Ibuprofeno

Fenobarbital

16