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UNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPE

CAMPUS UNIVERSITÁRIO PROF. ANTÔNIO GARCIA FILHO
DEPARTAMENTO DE FARMÁCIA
Módulo: HABILIDADES FARMACÊUTICAS V Prof.:James Almada da Silva
Atividade __ Período letivo: 20___.__

Metabolismo de fármacos
Por que os fármacos sofrem reações de metabolismo? Quem catalisa essas reações?

Conhecimentos prévios: Reações de oxidação e redução, reações de hidrólise.

O metabolismo de fármacos pode ocorrer em todos os tecidos e na maioria dos líquidos biológicos, entretanto a faixa de
ação mais ampla das reações metabólicas ocorre no fígado. Os fármacos que são administrados por via oral, são absorvidos
pelo trato gastrointestinal, atingindo em seguida, o principal órgão de metabolização: o fígado. Antes de chegar à circulação
sanguínea, uma parcela do fármaco é perdida por metabolização (reações de fase I e fase II) seguida de excreção. A este
efeito deu-se o nome: efeito de primeira passagem ou metabolismo de primeira passagem.

Modelo 1: Reações metabólicas de fase II (Tempo para término: 20 minutos)

As reações de fase II, também conhecidas como reações de conjugação, são caracterizadas pela incorporação de pequenas
moléculas (por exemplo: ácido glicurônico) ao fármaco ou ao metabólito gerado após as reações de fase I, gerando um
conjugado que é muito mais hidrossolúvel do que o fármaco.

Assim como nas reações de fase I, são catalisadas por enzimas, mas, neste caso as enzimas envolvidas são mais específicas,
e estão diretamente relacionadas com a molécula que será incorporada. A principal reação de fase II é a conjugação com
ácido glicurônico, provavelmente porque existe um bom suprimento de ácido glicurônico (derivado da glicose) no corpo.
O
O OH
O OH HO
HO

HO OH
HO OH
OH
OH

Ácido glicurônico Glicose

Quadro 1. Reações de fase II e principais classes de compostos suscetíveis a estas reações.

REAÇÕES PRINCIPIAS CLASSES DE COMPOSTOS ENZIMA ENVOLVIDA
SUSCETÍVEIS Á METABOLIZAÇÃO
Acetilação Aminas aromáticas, sulfonamidas, hidrazinas, N-acetiltransferase
hidrazidas
Metilação* Fenois, tiois e aminas. Metiltransferases
Conjugação do sulfato Fenois Sulfotransferases
Conjugação com aminoácidos Ácidos carboxílicos N-aciltransferases
Conjugação com ácido glicurônico (Gluc) Álcoois, fenois, aminas, tiois e ácidos carboxílicos Glicuroniltransferases
Conjugação com glutationa Substâncias com centros eletrofílicos: Haleto-, Glutationa-S-transferases
nitro-, sulfonato-aromáticos, cetonas
insaturada, epóxidos
*Única reação que não produz metabólitos mais hidrossolúveis.
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Perguntas de análise crítica.

1) (QE) Qual a principal reação de fase II? Por que ela ocorre em maior extensão?

2) (QE) Os metabólitos gerados após as reações de metilação não produzem metabólitos mais solúveis, e por esse motivo
essa reação não ocorre de forma considerável. E por que elas acontecem? Crie uma hipótese para isso.

3) FALSO ou VERDADEIRO. A reação de acetilação é uma reação de fase II que não afeta consideravelmente a
hidrossolubilidade de fármacos, mas assim como a metilação, reduz a toxicidade de fármacos.

CAIXA DE FERRAMENTAS. Principais moléculas que participam da conjugação nas reações de fase II

3-fosfoadenosina 5-fosfosulfato (PAPS) Uridina difosfato ácido glicurônico (UDPGA) Glicina

4) As moléculas da caixa de ferramentas são as moléculas envolvidas na maioria das reações de conjugação. Qual o nome da
reação que cada uma dessas moléculas participa? Que grupos funcionais, presentes nessas moléculas, fazem com que os
metabólitos gerados sejam muito mais hidrossolúveis do que os fármacos antes da reação?

Modelo 2: Reações de fase I versus Reações de fase II (Tempo para término: 20 minutos)
Muitos dos fármacos apresentam caráter hidrofóbico, e, portanto, são pouco hidrossolúveis. Por esse motivo eles sofrem
reações de metabolização com o intuito de torna-los mais solúveis e menos tóxicos. Essas reações (Fase I e fase II) podem
acontecer de forma independente, ou seja, nem sempre ocorrerá de forma sequencial (Fase I → Fase II) antes da excreção,
como pode ser observado no esquema abaixo.

Figura 1. Algumas possibilidades de excreção de fármacos após a sua administração. Todos os metabólitos da Figura estão
aptos a serem excretados.

1) Para que um determinado fármaco seja excretado com mais facilidade (normalmente pela urina) que características físico-
químicas ele precisa ter?
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2) A presença de grupos funcionais lábeis nos fármacos permite que a etapa de conjugação ocorra independente da fase I,
como pode ser visualizado nas reações abaixo.

a) Identifique o grupo funcional, que sofre a conjugação, em cada fármaco, e classifique as reações de fase II.
O
COOH
– –
Glicina NH COOH O + O O + O
N N

Ácido benzoico Ácido glicurônico

Cl Cl

NHCOCH 3 NH Gluc NH
NHCOCH 3 HO Cl O Cl
PAPS H H
O O
O HO HO
HO –
O S O
Paracetamol Cloranfenicol
O

b) Que reação de fase I o ácido benzoico pode sofrer? Desenhe o produto (metabólito) dessa reação.
c) Esse metabólito, assim como o paracetamol, pode sofrer uma reação de conjugação. Exemplifique.

2) O fármaco abaixo (ácido etacrínico) sofre conjugação com a glutationa (GSH), um importante agente de desintoxicação do
organismo.

O COOH O COOH

Gltationa S transferase
GSH

CH2
O O SG

C2H5 C2H5

Glutationa (GSH) Ácido etacrínico

(diurético)

a) O metabólito desta reação é mais solúvel do que o ácido etacrínico? Justifique.

b) Que reações de fase I podem ocorrer na cadeia alifática do ácido etacrínico? Desenhe os metabólitos.
c) Após a ocorrência dessa reação (item b) uma reação de fase II pode acontecer. Exemplifique.

3) O ibuprofeno, inibidor não seletivo de ciclo-oxigenases sofre metabolização rápida após administração. Alguns dos seus
metabólitos são apresentados abaixo. Quais metabólitos são produtos de reações de fase I e quais metabólitos são produtos
de reações de fase II? Desenhe-os.

CH3 Ibuprofeno
H3C CH3
Glicuronideo de
OH ibuprofeno
O
1-hidroxi-ibuprofeno

2-hidroxi-ibuprofeno

3-hidroxi-ibuprofeno

https://go.drugbank.com/drugs/DB01050
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Agora exercite todos os conceitos vistos neste POGIL resolvendo os exercícios abaixo.
EXERCÍCIOS
1) Com relação ao metabolismo de xenobióticos no organismo, responda.
a) Após a administração enteral de um determinado medicamento, que tipos de reações comumente ocorrem? Que
família de enzimas está envolvida? Em que órgão essas reações bioquímicas ocorrem principalmente?
b) Cite o nome das principais reações de oxidação, redução e de hidrólise que ocorrem no organismo humano. A que
fase do metabolismo pertencem essas reações?
c) Cite o nome das principais reações da fase 2 do metabolismo. O que ocorre depois que uma substância sofre reações
de fase 2 no organismo?
2) As reações metabólicas de fase I envolvem principalmente as reações de oxidação, catalisadas pelo sistema
enzimático CYP450. Desenhe três metabólitos para o fármaco abaixo.

3) O primeiro estudo sobre metabolismo humano foi realizado em 1841, por Alexandre Ure, que observou a conversão de
ácido benzoico em ácido hipúrico e propôs o uso do ácido benzoico para o tratamento da gota. Desenhe esta reação
metabólica. Explique por que ácidos hipúricos provavelmente são solúveis em agua.
4) Sugira por meio de reações químicas, etapas iniciais viáveis de fase I e II, para o metabolismo de cada uma das seguintes
substâncias: (a) petidina e (b) 4-aminoazobenzeno.
5) Sugira uma série de reações metabólicas que poderiam formar uma via metabólica viável para o N,N-dietilaminobenzeno.
6) A felodipina é um fármaco bloqueador dos canais de cálcio usado para o controle da hipertensão. Este fármaco pode ter
sua biodisponibilidade aumentada se for tomado com suco de uva, pois algumas substâncias presentes na uva (como a
bergamotina; 6’,7’-di-hidroxibergamotina e naringenina) atuam inibindo a expressão da CYP3A4, enzima responsável pelo
metabolismo deste fármaco.
a) O que pode ocorrer se este fármaco for tomado em combinação com suco de uva? Que recomendações, você como
farmacêutico, daria para um paciente que faz uso deste medicamento?
b) O suco de laranja também possui a substância 6’,7’-di-hidroxibergamotina, no entanto nenhuma reação adversa foi
observada com a combinação de suco de laranja com felodipina. Como explicar este fato?
c) Desenhe os dois principais metabólitos formados após a metabolização da felodipina na fase I?
7) A ampicilina é um antibiótico -lactâmico semi-sintético que apresenta ação e mecanismo de ação semelhante a outras
penicilinas. Com o intuito de se aumentar a sua absorção intestinal, foi realizada uma modificação estrutural deste fármaco.
Que modificação estrutural foi essa, e por que, após esta modificação, a absorção do fármaco aumentou? Desenhe a
estrutura química da ampicilina e do pró-fármaco.
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Sugestões de leitura

THOMAS, GARETH. Química Medicinal: uma Introdução. Editora Guanabara, Koogan, 2010.
BARREIRO, ELIEZER. Química Medicinal: as bases moleculares da ação dos fármacos - 2a EDIÇÃO - Artmed, 2008
FLORENCE, A. T; ATTWOOD, D. Princípios físico-químicos em farmácia. 2. ed. São Paulo: Pharmabooks, 2011.
SOLOMONS. Química Orgânica - VOL. 1 e 2 - 10ª EDIÇÃO - Editora LTC (Grupo GEN), 2012.

Sites úteis
Química Nova: www.quimicanova.sbq.org.br
Química Nova na Escola: www.qnesc.sbq.org.br
Banco de dados de compostos orgânicos: www.chemspider.com, www.chem.sis.nlm.nih.gov/chemidplus.
Banco de dados de proteínas: http://www.rcsb.org/pdb/home/home.do.