Quimica Farmaceutica 2

QUÍMICA FARMACÊUTICA
Unidade II
5 ANTI-HIPERTENSIVOS
A hipertensão é uma das doenças cardiovasculares mais frequentes em todo o mundo. De acordo
com a 7ª diretriz brasileira de hipertensão arterial (2016), atinge cerca de 36 milhões de brasileiros,
contribuindo de maneira direta ou indireta para 50% das mortes provocadas por doença cardiovascular
e produzindo grande impacto na perda de produtividade do trabalho e da renda familiar. É geralmente
definida como elevação e sustentação da pressão arterial sistólica e diastólica a níveis acima de
140/90 mmHg, sendo causada por inúmeros fatores. Os níveis de pressão arterial ocorrem em função
da quantidade de sangue bombeado pelo coração e a resistência produzida nos vasos sanguíneos
periféricos; em outras palavras, consistem na tensão gerada quando o sangue é bombeado e empurrado
contra a parede das artérias.
Diversas alterações estruturais e funcionais de órgãos como coração, encéfalo, rins e vasos sanguíneos
ou variações metabólicas que interferem nos níveis hormonais podem afetar o volume sanguíneo e
produzir estado hipertensivo em humanos. A pressão arterial pode ser agravada por diversos outros
fatores de risco, como obesidade abdominal, dislipidemia e diabetes melito, sendo geralmente associada
a infarto agudo do miocárdio, insuficiência cardíaca, doença renal crônica e acidente vascular encefálico.
A pressão arterial sanguínea é regulada por diversos fatores fisiológicos, como: frequência cardíaca,
resistência vascular periférica, elasticidade dos vasos, volume e viscosidade sanguínea. Muitas substâncias
endógenas apresentam papel importante na regulação da pressão arterial. O sistema vascular periférico
é bastante influenciado pelo balanço simpático/parassimpático do sistema nervoso autônomo, que é
originado no sistema nervoso central. O aumento da atividade adrenérgica é o principal fator para
hipertensão arterial primária.
Existem dois tipos de hipertensão arterial: o mais comum, com cerca de 90% dos casos, é a
hipertensão primária, cuja causa ainda não pode ser determinada, mas há também a hipertensão
secundária, em que a causa pode ser identificada, sendo proveniente, por exemplo, de doenças renais
(hipertensão renal).
O desenvolvimento dos primeiros fármacos utilizados na terapia anti-hipertensiva ocorreu entre os

anos 1950 e 1960. Neste período foram descobertos os bloqueadores α-adrenérgicos. Esses compostos
apresentaram diversas limitações devido a sua curta duração de ação e efeitos colaterais que impediam
seu uso em longo prazo. Diversos fármacos de diferentes classes farmacológicas foram desenvolvidos
e testados no mesmo período, como os diuréticos para redução do volume sanguíneo, inibidores do
sistema renina-angiotensina (inibidores da enzima conversora de angiotensina – IECA) e agentes que
reduzem a resistência vascular periférica (vasodilatadores, bloqueadores de canal de cálcio e depressores
do sistema nervoso simpático).
79
Unidade II
Atualmente existe uma grande variedade de classes farmacológicas disponíveis para o tratamento
da hipertensão arterial. Veremos algumas delas a seguir:
• Diuréticos.
• Simpatolíticos de ação central.
• β-bloqueadores.
• Vasodilatadores de ação direta.
• Agonistas de canal de potássio.
• Bloqueadores de canal de cálcio etc.
As características estruturais, bem como as propriedades moleculares de alguns destes compostos,

serão apresentadas a seguir.
5.1 β-bloqueadores
A ativação dos receptores β-adrenérgicos no coração promove aumento da frequência e força de

contração. O bloqueio desses receptores produz redução da frequencia cardíaca, da contratilidade e da
pressão arterial.
São utilizados no tratamento de angina, infarto do miocárdio, arritmias e, principalmente,

hipertensão arterial.
A atividade anti-hipertensiva de tais fármacos se deve aos seguintes efeitos:
• diminuição do débito cardíaco.
• redução da liberação renal de renina, que catalisa a formação de angiotensina I, a qual é

rapidamente convertida em angiotensina II, que é um poente vasoconstritor.
• ação no sistema nervoso central na diminuição da atividade geral do sistema nervoso simpático.
Esses fármacos podem ser classificados de acordo com sua seletividade aos receptores em
β-bloqueadores não seletivos (bloqueiam receptores β1 e β2 de 1ª geração, por exemplo: propranolol,
timolol etc.); β1-bloqueadores seletivos (bloqueadores cardiosseletivos de 2ª geração, como: acebutolol,
atenolol, entre outros); e os β-bloqueadores não seletivos com atividade α1 agonista (3ª geração, como:
labetalol e carvedilol).
Os betabloqueadores de 1ª geração apresentam diversos efeitos colaterais, como: broncoconstrição

(não recomendados para asmáticos), fadiga e cansaço dos membros devido à redução do débito cardíaco
80
e efeitos centrais (tontura e sedação), principalmente para os betabloqueadores mais lipofílicos, frieza
nas extremidades, entre outros.
Os bloqueadores β1 adrenérgicos apresentam maior afinidade aos receptores β1 do coração e baixa

afinidade aos receptores β2 localizados em outros tecidos, como no pulmão e nos vasos respectivamente
responsáveis por broncodilatação e vasodilatação, podendo ser utilizados com maior segurança por
pacientes com bronquite e asma brônquica. Contudo, eles ainda promovem algum efeito sobre a
musculatura lisa dos brônquios, devendo ser usados nesses pacientes somente se não houver alternativa.
Estruturalmente eles são similares ao agonista fisiológico noradrenalina, com a diferença da

substituição das hidroxilas catecólicas por diversos substituintes aromáticos ou não aromáticos e adição
de grupo extensor “OCH2” entre o anel hidrofóbico aromático e a cadeia lateral etilamina, resultando na
cadeia ariloxipropanolamina que caracteriza os β-bloqueadores, além da presença de radical hidrofóbico
(isopropil ou t-butil) ligado ao grupo amina.
Anel hidrofóbico extra
(naftaleno)
H OH R Grupo
hidofóbico
HO NH2 H OH (alquil)
X NH
HO
Noradrenalina Grupo extensor polar

“Protótipo“
Figura 90
O propranolol é um exemplo de betabloqueador que apresenta o núcleo ariloxipropanolamina em

sua estrutura, sendo derivado do sistema aromático β-naftol. Diversos outros compostos derivados
desse mesmo núcleo presente na estrutura do propranolol foram sintetizados e testados com o objetivo
de produzir maior afinidade ao receptor beta-1 adrenérgico e verificar a influencia de diferentes grupos
em relação a sua atividade, resultando nas observações a seguir.
O NH2 O NH
H OH H OH
Cadeia Propanolol
ariloxipopanolamina
Figura 91
• A amina deve ser secundária, pois é essencial para formação de ligação iônica no sítio receptor.
A utilização de amina terciária promove perda da atividade.
81
Unidade II
• É essencial a presença de substituinte alquilico volumoso e ramificado (isopropil ou t-butil) ligado

à amina, para ligação no bolso hidrofóbico no sítio de ligação.
• Substituintes mais volumosos que isopropil ou t-butil ligados à amina promovem diminuição da
atividade, exceto quando se utiliza a extensão deles com sistema hidrofóbico aromático (feniletil,
hidroxifeniletil etc.), que promove aumento da atividade.
• A presença de cadeia ariloxipropanolamina é importante para o bloqueio dos receptores

beta-adrenérgicos. A hidroxila no carbono-2 da cadeia lateral é essencial para atividade.
• Os betabloqueadores apresentam alto grau de estereosseletividade, sendo o isômero S mais ativo

que seu enantiômero com configuração R.
• A introdução de radicais alquílicos na cadeia lateral promove diminuição de atividade.
• A substituição do átomo de oxigênio (éter) da cadeia lateral dos betabloqueadores por outros
átomos ou grupos (S, CH2 etc.) promove diminuição da atividade betabloqueadora.
N N
O H O H
H OH H OH
O HO
HO
Oxprenolol Nadolol
N
H N
O O H
H OH O
H OH
N
N
N N S
H
Pindolol Timolol
Figura 92
A utilização de substituintes de tamanho adequado (aceptores de ligação de hidrogênio) na

posição-4 (com ausência de substituintes em meta) do anel aromático promove a obtenção de
β1-bloqueadores seletivos.
82
+ +
O N O N
H2 H2
OH O OH
N
CH3 H3C H
HN
O
H H
x x
p-substituição m-substituição
Ligação de hidrogênio extra
Figura 93 – Betabloqueadores de 2ª geração
O N N
O O
H H
H OH H OH
NH NH2
Acebutolol
Atenolol
O O
O N O N
H H
H OH H OH
Betaxolol
Metoprolol
O O
Figura 94
Observação
Os betabloqueadores em geral apresentam longa duração de ação e

devem ser administrados de uma a duas vezes ao dia. Contudo, para uso em
problemas cardíacos que podem eventualmente ocorrer em procedimentos
cirúrgicos, eles não são muito recomendados.
83
Unidade II
Para tal finalidade, devem ser utilizados compostos mais hidrofílicos como o esmolol, que é um
betabloqueador de curta duração com rápido início de ação. Ele é administrado por injeção intravenosa
lenta durante procedimentos cirúrgicos a fim de tratar qualquer taquicardia que ocorra.
O N
H
H OH
O
Esmolol
Figura 95
A introdução de extensores que promovam a formação de ligação de hidrogênio ao radical alquílico

ligado à amina leva à obtenção de betabloqueadores de 3ª geração (β-bloqueadores não seletivos com
atividade em receptores α1-adrenérgicos).
O
O N
H
H OH
O
N Carvedilol
H
Figura 96
5.2 Diuréticos
Os diuréticos são fármacos que promovem aumento do volume e fluxo urinário. O uso deles também
aumenta a taxa de excreção de eletrólitos e água sem afetar a reabsorção de proteínas, vitaminas,
glicose ou aminoácidos.
Eles reduzem o volume de fluido extracelular, diminuindo edemas por decréscimo dos níveis de íons
Na Cl-, que é o principal determinante de volume dos fluidos extracelulares.
+
Embora o uso contínuo de diurético promova perda líquida de eletrólitos, o tempo decorrido para tal efeito
é limitado por mecanismos compensatórios, incluindo a ativação da via renina‑angiotensina‑aldosterona
e o sistema nervoso simpático.
84
Quando o sangue é filtrado no glomérulo, o fluido que entra no túbulo proximal dará origem à
urina. Na medida em que o fluido passa pelo túbulo, os solutos (Na+, K+ e Cl-) são removidos do líquido
e devolvidos ao sangue (reabsorção).
Os diuréticos inibem a reabsorção desses íons (alteram o balanço eletrolítico), reduzindo a quantidade
de água nos fluidos corporais. Eles podem exercer efeito através de diferentes mecanismos, modificando
o conteúdo do filtrado (ação indireta) ou através de ação sobre células do néfron (ação direta).
Os diuréticos podem ser classificados de acordo com seu mecanismo de ação em: inibidores da
anidrase carbônica, diuréticos osmóticos, diuréticos de alça, tiazídicos e diuréticos poupadores de
potássio inibidores de canal de sódio, antagonistas de aldosterona (mineralocorticoides).
5.2.1 Tiazídicos
Os tiazídicos promovem efeito através da inibição do transporte ativo de Na+ e Cl- na membrana
luminal das células epiteliais do túbulo distal contorcido, impulsionado pela bomba de Na+/K+ ATPase na
membrana basolateral.
Eles também são chamados de benzotiadiazidas. Os tiazídicos são derivados das sulfonamidas, que
apresentam em sua estrutura o núcleo 1,1-dióxido-benzotiadiazínico, representado a seguir:
5
N
6 4 3
7 NH
S 2
8
O 1 O
Figura 97
Esses compostos são ácidos fracos. O hidrogênio em N-2 é o mais ácido devido ao efeito retirador de
elétrons do grupo sulfonas vizinho.
A sulfonamida em C-7 introduz ponto adicional de acidez na molécula, mas é menos ácida do que
o próton em N-2. Esse grupo é essencial para a atividade diurética.
Tais prótons ácidos tornam possível a formação de sal sódico hidrossolúvel, que pode ser utilizado
por via endovenosa.
A presença de um grupo retirador de elétron (Cl, F, CF3) na posição-6 é essencial para atividade. Já
a presença de grupo trifluormetil (CF3) não altera potência, mas aumenta a duração de ação devido à
maior hidrofobicidade.
85
Unidade II
A substituição de grupo retirador de elétron (por exemplo, Cl) por algum grupo doador de elétrons
(por exemplo, CH3, OCH3 ) reduz a atividade diurética, que por sua vez é aumentada com a introdução de
grupo lipofílico (haloalquil, arilalquil e tioéter) na posição-3, além de produzir longa duração de ação.
A introdução de substituinte alquílico em N-2 diminui a polaridade e aumenta a duração de ação.
Já a substituição ou remoção da sulfonamida em C-7 leva à obtenção de compostos sem

atividade diurética.
A saturação do anel tiadiazínico gera a obtenção de compostos mais potentes (cerca de 10 vezes
mais ativos).
CI N H
CI N
O O
NH NH
S S S S
H2N O O H2N O O
O O
Clorotiazida Hidroclorotiazida
Potência relativa: 0,8 Potência relativa: 1,4
duração: 6h - 12h duração: 6h - 12h
CI
H
H F3C N
CI N
CI O
O N
NH S S
S S H2N O O
H2N O O O
O
Triclorometazida Hidroflumetazida
duração: 24h duração: 18h - 24h
CI
CI H
N CI N S
CI
O O
N NH
S S S S
H2N O O H2N O O
O O
Meticlotiazida Benztiazida
duração: > 24h duração: 12h - 18h
Figura 98
86
Os diuréticos tiazídicos são administrados uma vez ao dia ou em doses diárias divididas. Vários dos
compostos são rapidamente absorvidos via oral, podendo produzir efeito em até uma hora.
Esses compostos não são extensivamente metabolizados e são excretados de maneira

inalterada na urina.
5.2.2 Derivados tiazídicos
São derivados das sulfonamidas, estruturalmente diferentes dos tiazídicos por não apresentarem
anel tiadiazínico. Promovem ação pelo mesmo mecanismo, possuindo atividade terapêutica e reações
adversas similares aos diuréticos tiazídicos.
CI H H
N CI N
O
N O
S NH
H2N S
O H2N
O O
O
Metolazona Quinetazona
duração: 12h - 24h duração: 18h - 24h
CI
HO O
S CI
N
NH2 O
NH O
NH
S
H2N O
O O
Clortalidona Indapamida
duração: 48h - 72h duração: 8 semanas
Figura 99
5.2.3 Diuréticos de alça
Os diuréticos de alça apresentam mais similaridades farmacológicas do que estruturais. Eles possuem
pico diurético maior do que os outros diuréticos clinicamente utilizados, por isso são também chamados
de diuréticos de alta potência. Seu principal local de ação é na alça de Henle, onde inibem a bomba Na+/K+
ATPase na membrana basolateral, impedindo a reabsorção ativa de NaCl. Ainda possibilitam efeitos adicionais
aos túbulos distal e proximal.
Eles são caracterizados por rápido início e curta duração de ação: seu efeito diurético inicia em
aproximadamente 30 minutos e permanece por volta de 6 horas. São de 8 a 10 vezes mais potentes do
que os diuréticos tiazídicos e excretam de 15% a 25% do sódio existente no filtrado. O uso prolongado de
tais compostos causa hipocalemia, que pode ser evitada ou tratada através da administração simultânea
de diuréticos poupadores de potássio.
87
Unidade II
A furosemida é um diurético de alça derivado do ácido antranílico. A presença de sulfonamida e

átomo de cloro é um fator estrutural já visto nos diuréticos apresentados anteriormente. Por possuir
um ácido carboxílico livre em sua estrutura, é considerado um ácido mais forte do que os diuréticos
tiazídicos. Esse fármaco é excretado principalmente de maneira inalterada.
A bumetamida é outro representante dessa classe, na qual ocorreu a substituição do átomo de

cloro (ou trifluormetil), comumente presente nos outros diuréticos, por um grupo fenoxi, que também
é um retirador de elétrons, promovendo aumento de atividade. O grupo amina presente na posição-6
da furosemida foi deslocado para a posição-5 na bumetamida, ocasionando crescimento na potência
diurética em torno de 50 vezes.
Outro derivado estrutural da furosemida é a torsemida, que apresenta grupo sulfonilureia em

substituição à sulfonamida, deixando o fármaco mais polar aumentar a atividade e a potência diurética.
H
CI N NH NH
O O
O O
OH H
S O N S
OH H
H2N S N N
O O
O H2N
O O
O
Furosemida Bumetamida Torsemida
Potência relativa: 1,0 Potência relativa: 4,0 Potência relativa: 3,0
duração: 6h - 8h duração: 4h duração: 6h
Figura 100
5.2.4 Diuréticos osmóticos
Os diuréticos osmóticos são compostos de baixo peso molecular, filtrados livremente através da
cápsula de Bowman nos túbulos renais. Possuem alta solubilidade em água, não são reabsorvidos
nem metabolizados.
Sua ação ocorre através de efeito osmótico. Eles são administrados como solução hipertônica.
Esses agentes aumentam a pressão osmótica intraluminal, fazendo a água passar do corpo para
o túbulo. A água associada ao agente osmótico não é reabsorvida, resultando em crescimento do
volume de urina e excreção de água e todos os eletrólitos.
88
Polióis, como manitol, sorbitol e isossorbida, e açúcares, como glicose e sacarose, podem produzir
efeito diurético por esse mecanismo.
OH OH OH
H
HO H H OH
HO H HO H O
H OH H OH
O
H OH H OH
OH OH
H OH
Manitol Sorbitol Isossorbida
Figura 101
5.2.5 Inibidores da anidrase carbônica
Os inibidores da anidrase carbônica são derivados estruturalmente das sulfonamidas antibacterianas.

O grupo sulfonamida é essencial para a atividade. Foi observado que as sulfonamidas não somente
promoviam atividade antibacteriana, mas acidose sistêmica e alcalinização da urina, resultado da
diminuição da secreção de íons hidrogênio pelas células tubulares dos rins.
A inibição da anidrase carbônica resulta na diminuição da troca entre íons hidrogênio e íons sódio
no túbulo renal. Moléculas de água associadas aos íons Na+ (sódio) e HCO3- (bicarbonato) não são
reabsorvidos, gerando aumento do volume de urina.
Esses compostos produzem efeito diurético por inibição da formação de ácido carbônico nas células
dos túbulos distal e proximal na porção descendente da alça de Henle.
Observação
Os inibidores da anidrase carbônica devem possuir grupo sulfonamida

não substituída. Quanto maior a acidez da molécula, mais forte será a
ligação à enzima.
Vários dos compostos apresentam anel aromático ou heteroaromático ligado diretamente ao

grupo sulfonamida.
89
Unidade II
O O O O NH2
O S O O
NH S S S S
N S O
N N NH2 N N NH2 N
O
Acetazolamida Metazolamida Etoxzolamida
O
NH2
S
O
H2N
Sulfanilamida
Protótipo
Figura 102
A acetazolamida, um derivado tiadiazólico, foi o primeiro diurético da classe de compostos introduzido

como diurético efetivo por via oral.
A metazolamida apresenta um grupo metil em substituição a um hidrogênio do anel tiadiazólico,

que promoveu diminuição da polaridade e permitiu maior penetração no fluido ocular, reduzindo a
pressão intraocular, no tratamento de glaucoma.
A etoxzolamida tem um grupo sulfonamida ligado a um anel 1,3-benzotiazólico.
5.2.6 Diuréticos poupadores de potássio
Um potente mineralocorticoide chamado aldosterona é secretado no córtex da adrenal, que promove

retenção de sal e água e excreção de íons potássio e hidrogênio, alterando o balanço eletrolítico do
corpo. A aldosterona exerce seu efeito através da ligação ao receptor mineralocorticoide, um fator de
transcrição nuclear.
O
O
HO OH
Aldosterona
O
Figura 103
90
Substâncias que antagonizam o efeito da aldosterona podem ser utilizadas como diurético. Tais
compostos são antagonistas de receptores mineralocorticoides.
A espironolactona e a eplerenona são exemplos de fármacos diuréticos poupadores de potássio.

A espironolactona inibe competitivamente a ligação da aldosterona ao receptor mineralocorticoide,
interferindo na reabsorção de íons sódio e cloretos associados à água.
A atividade antagonista ao receptor mineralocorticoide é dependente da presença de anel lactônico

no carbono-17 e substituinte no carbono-7. A presença de substituinte em C-7 promove o impedimento
da interação que se forma entre a aldosterona e o receptor para ativação do receptor e subsequente
transcrição, deixando o receptor mineralocorticoide em uma conformação inativa.
O
O
O
O
O
O
O S
O
O
Espironolactona Eplerenona
O
Figura 104
A presença de grupo epóxi na molécula da eplerenona diminui a afinidade ao receptor

mineralocorticoide e a potência quando comparada à espironolactona, porém apresenta menos efeitos
sexuais adversos (ginecomastia, diminuição da libido e impotência).
A amilorida é outro poupador de potássio que apresenta efeito diurético médio, sendo usualmente
utilizado em combinação com tiazídicos ou diuréticos de alça para compensar o efeito deles, que
resultam na perda de potássio. Trata-se de uma base orgânica fraca que liga-se a regiões aniônicas
presentes no receptor através de ligação iônica.
O NH
CI N
N NH2
H
H2N N NH2
Amilorida
Figura 105
91
Unidade II
5.3 Bloqueadores de canal de cálcio
Esta classe de agentes anti-hipertensivos produz seus efeitos através da interação com receptores
localizados em canais de cálcio voltagem-dependentes do tipo L que estão localizados na musculatura
esquelética, cardíaca e lisa (ativados por alta voltagem).
O canal L é um complexo pentamérico, que apresenta cinco subunidades polipeptídicas. Na
subunidade α-1 dele estão localizados os receptores para os bloqueadores de canal de cálcio.
Tais fármacos se ligam ao receptor e bloqueiam a passagem de cálcio através do canal. A inibição do fluxo
de cálcio através deles resulta na diminuição da força de contração do músculo cardíaco e vasodilatação.
Como resultado, esses compostos são utilizados no tratamento de hipertensão arterial, angina e arritmias.
Os fármacos usados como bloqueadores de canais de cálcio apresentam estrutura química diversificada
e podem ser classificados como 1,4-di-hidropiridinas (por exemplo, nifedipina), fenilalquilaminas (por
exemplo, verapamil), benzotiazepinas (por exemplo, diltiazem) e éteres diaminopropanol.
H
N O O
O O
CN
O O O N
O2N O
Nicardipino Verapamil
1,4-di-hidropiridna Fenilalquilamina
O
N
O N
S
O
O
N
O
Bepridil
Éter diaminopropanol
Diltiazem
N Benzotiazepina
Figura 106
5.3.1 Relação estrutura-atividade (REA/SAR) – 1,4-Di-hidropiridinas

Estes compostos foram desenvolvidos a partir de intermediários de síntese que apresentam estruturas
simétricas nas quais um anel 1,4-di-hidropiridina (1,4-DHP) ligado a substituintes idênticos em posições
específicas gera atividade bloqueadora de canal de cálcio.
92
H
R1 N
6 1 2
4
R2 5 3 R3
Estrutura geral
Figura 107
Diversas modificações moleculares foram propostas para determinar quais seriam os requisitos
estruturais ideais para esse grupo de compostos. A partir dos estudos, foram identificados os seguintes
fatores estruturais mais importantes para a atividade deles:
• O anel 1,4-DHP é essencial para atividade. Grupos substituintes em N-1 ou uso de anéis oxidados
ou reduzidos diminuem consideravelmente ou anulam a atividade biológica.
• Fenil na posição-4 do anel 1,4-DHP aumenta a atividade biológica. A substituição por anéis
heteroaromáticos como a piridina promove toxicidade, portanto não são utilizados. A troca por
grupos alquil ou cicloalquil pequenos diminui a atividade biológica.
• Compostos que apresentam grupos substituintes na posição orto ou meta do anel fenil apresentam
atividade ótima, enquanto os compostos não substituídos ou que possuam substituinte na posição
para possuem significante diminuição da atividade. Esses grupos em orto ou meta possibilitam
que os compostos tenham volume e conformação ideal para interação no receptor.
• Grupos ésteres em C-3 e C-5 melhoram a atividade. A substituição por outros grupos atratores de
elétrons (por exemplo, NO2) promove alteração da atividade antagonista para agonista, produzindo
ativadores de canais de cálcio.
H
N Atrator de
elétrons
O
NO2
O N
O
N
Ativador de canal de cálcio
Figura 108
93
Unidade II
Simetria não é um fator essencial para atividade. Estudos demonstram que moléculas assimétricas
apresentam maior seletividade aos receptores (quando os substituintes em C-3 e C-5 são diferentes).
H2N H
O
H N
N
O O
O O
O O
CI
O O
CI
CI
Amlodipino Felodipino
H H
N N
O O O O
O
N
O O O
O O2N
N
Isradipino Nifedipino
H H
N N
O O O O
O O O O
O2N
O2N
Nicardipino Nisoldipino
Figura 109
5.4 Nitratos orgânicos
Os nitratos orgânicos são ésteres de álcoois ou polióis simples com ácido nítrico. Eles são utilizados
para produzir relaxamento do músculo liso vascular e dilatar a artéria coronária. Esses vasodilatadores
reduzem o trabalho cardíaco e restauram o equilíbrio entre o suprimento e a demanda de oxigênio.
Esses compostos são geralmente líquidos voláteis pouco solúveis em água e solúveis em álcool, devido
ao caráter apolar dos nitratos. Tais fármacos são muito eficientes no tratamento emergencial de episódios
de angina devido à natureza lipofílica dos ésteres, fazendo com que sejam rapidamente absorvidos.
94
Os fármacos mais lipofílicos têm maior duração de ação e são mais potentes.
O2N NO2
O2N NO2
O O O O
O
O
O2N NO2 NO2
O O NO
Tetranitrato de eritritila Nitrito de amilo Nitroglicerina
Início de ação: 15 min. Início de ação: 0,25 min. Início de ação: 2 min.
Duração de ação: 150 min. Duração de ação: 1 min. Duração de ação: 30 min.
O2N
O O2N NO2
O O
O
O
O O
O O2N NO2
NO2
Dinitrato de isossorbida Tetranitrato de pentaeritritol
Início de ação: 3 min. Início de ação: 15 min.
Duração de ação: 60 min. Duração de ação: 1 min.
Figura 110
5.5 Agentes que atuam no sistema renina-angiotensina-aldosterona
Trata-se de um complexo sistema hormonal que possui papel importante na regulação de volume
sanguíneo, balanço eletrolítico e pressão arterial sanguínea. Ele é composto de duas enzimas principais,
a renina e a enzima conversora de angiotensina (ECA), que tem como papel principal a síntese de
angiotensina II a partir de seu precursor angiotensinogênio. A angiotensina II é um potente vasoconstritor
que afeta a resistência vascular periférica, a função renal e a estrutura cardiovascular. Estimula ainda
a secreção de aldosterona e desempenha papel central no controle da excreção de sódio e volume de
líquido, bem como o tônus vascular.
Fármacos que atuam inibindo a enzima conversora de angiotensina ou bloqueando os receptores de

angiotensina II atenuam as ações desse sistema devido ao fato de a angiotensina II ser responsável pela
maioria dos efeitos atribuídos a esta via.
5.5.1 Inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA)
Os inibidores da ECA foram os primeiros compostos desse grupo a serem utilizados clinicamente
no tratamento da hipertensão. Eles podem ser classificados em três grupos de acordo com suas
características estruturais. Todos esses compostos apresentam efeitos terapêuticos e fisiológicos
similares, diferenciando principalmente em relação à potência e aos parâmetros farmacocinéticos.
95
Unidade II
Foram desenvolvidos a partir da descoberta de que o veneno da jararaca brasileira tinha a presença de
fatores que potencializavam o efeito da bradicinina (potente vasodilatador). Tais fatores foram isolados
e descobriu-se que se tratava de peptídeos formados de 5 a 13 unidades de resíduos de aminoácidos.
Posteriormente comprovou-se que a ação deles era proveniente da inibição da degradação de

bradicinina e da inibição da enzima conversora de angiotensina (ECA).
Um nonapeptídeo isolado do veneno da jararaca (teprotideo) apresentou maior potência em testes

in vivo relacionados à diminuição da pressão arterial, mas devido a sua natureza peptídica e à falta de
biodisponibilidade oral tinha sua utilização terapêutica limitada.
A partir de pesquisas utilizando o modelo hipotético do sítio ativo da ECA, pesquisadores observaram
que a interação do substrato ao sítio enzimático envolvia três interações principais. A primeira observação
foi que um resíduo carregado positivamente na enzima serve para formação de ligação iônica com
íons carboxilato presentes no substrato. A segunda diz que um bolso hidrofóbico presente na enzima
possibilita a interação com resíduos aromáticos apolares. Por fim, a terceira afirma que a presença de
íon zinco na enzima serve para estabilizar fragmentos carregados negativamente no substrato e está
diretamente envolvida com o mecanismo de hidrólise do peptídeo em aminoácidos.
Sítio de ligação
de hidrogênio
Zn+
HX ECA
Sítio de ligação
O adicional com
H O R1
cadeias laterais
N
Peptídeo N O
H N
H Sítio de ligação
R3 iônica
R2 O-
H3N+ ECA
*Ligação lábil
Sítio de ligação
adicional com
cadeias laterais
Figura 111
Similar à interação do substrato com a enzima, os fármacos inibidores da ECA envolvem três ou
quatro interações com o sítio de ligação.
96
X = A, B ou C
O
CH2 x
N
n
R
Estrutura geral inibidores da ECA COOH
COOH OH
HS CH2 CH N P
H
O
A B C
Figura 112
Após a obtenção de diversos compostos, foi observado que para inibição da ECA os seguintes
requisitos estruturais precisam ser verificados:
• Anel N-heterocíclico deve conter ácido carboxílico para mimetizar o carboxilato dos
substratos da ECA.
• Anéis heterocíclicos volumosos aumentam a potência e alteram parâmetros farmacocinéticos.
• Grupo X para interagir com íon zinco: pode ser sulfidrila (A), ácido carboxílico (B) ou
ácido fosfínico (C).
• A presença de grupo tiol é responsável por alteração de paladar (gosto metálico na boca) e
hipersensibilidade cutânea, porém é o que melhor produz ligação ao zinco. Para compensar
ausência de SH, deve ser utilizado grupo hidrofóbico (fenil, etilfenil etc.) a fim de utilizar regiões
adicionais de interação.
• A esterificação do grupo carboxilato ou fosfinato origina compostos com biodisponibilidade oral.
• A presença de metil como substituinte em R promove aumento da atividade na série dos

dicarboxilatos (compostos ativos por via oral). Compostos que apresentam n-butil em R são ativos
oralmente sem necessidade de pró-fármacos.
Observação
Pró-fármacos ocasionam a esterificação do ácido carboxílico ou do ácido

fosfínico para aumento de lipofilicidade e ajuste de biodisponibilidade oral.
97
Unidade II
O O O
O O O
P
HS N N
N N O
CH3 H
COOH Fosinopril O COOH
Captopril COOH O
Enalapril
O O O O O O
N N
H N N
H
COOH
Trandolapril COOH
Ramipril
Figura 113
5.5.2 Antagonistas de angiotensina II

São fármacos utilizados para promover diminuição da pressão arterial através do antagonismo
competitivo dos receptores de angiotensina II do tipo AT1, pois estudos demonstraram que o estímulo
deles promove vasoconstrição, síntese e liberação de aldosterona, diminuição do fluxo sanguíneo renal,
receptação de sódio no túbulo renal, além de vários outros eventos fisiológicos.
Todos os bloqueadores de receptor de angiotensina II possuem a seguinte estrutura geral:
N
N
R1
Grupo
ácido
Estrutura geral dos antagonistas de
angiotensina II
H
N N HO2C
N
Grupos ácidos: CO2H
N
A B C
Figura 114
98
Há aqui a presença de grupo ácido para mimetizar o carboxilato presente na estrutura da angiotensina
II, o qual pode ser fenil ácido carboxílico (A), fenil tetrazol (B) ou fenil carboxilato (C).
Nos compostos bifenílicos, os grupos tetrazol e carboxilato devem estar em posição orto para
ótima atividade. O grupo tetrazol é superior em termos de estabilidade metabólica, lipofilicidade e
biodisponibilidade oral.
O grupo n-butil existente na molécula produz ligação hidrofóbica e mimetiza a cadeia lateral
presente na estrutura da angiotensina II, mas pode ser substituída por n-propil ou etil éter.
CI
O
N
-
S-8038 O
N
NO2
3
1
2
O
- O O O O
O H H
N N N NH N NH -
H3N N O
H H
+
O O O N O
+
NH NH2 HN
OH
NH2
Figura 115 – Comparação estrutural entre a angiotensina II e o análogo S-8038

(protótipo utilizado no desenvolvimento dos antagonistas de angiotensina II)
O anel imidazólico presente na estrutura é essencial, pois mimetiza o resíduo de histidina da cadeia
lateral da angiotensina II, mas pode ser substituído por anel equivalente (isóstero).
O substituinte em R pode variar entre ácido carboxílico, hidroximetil, cetona, anel benzimidazol,
entre outros, uma vez que permite a formação de interação no receptor AT1 por ligação iônica, ligação
de hidrogênio, dipolo-dipolo e íon-dipolo.
99
Unidade II
N N O
N CI N N
H OH H O H CO2H
N N N
N N N
N N N
N N N
Losartano Irbesartano Valsartano
HO
N
O N
N N N N
O
H
N
N
N HO2C
N
Candesartano Telmisartano
Figura 116
Saiba mais
A fim de melhor compreender a importância dos agentes anti-hipertensivos,

leia o seguinte artigo:
MARTELLI, A.; LONGO, M. A. T.; SERIANI, C. Aspectos clínicos e mecanismo

de ação das principais classes farmacológicas usadas no tratamento
da hipertensão arterial sistêmica. Estudos de Biologia, v. 30, n. 70-72,
p. 149-156, 2008. Disponível em: https://periodicos.pucpr.br/index.php/
estudosdebiologia/article/view/22820/21923. Acesso em: 11 ago. 2020.
6 AGENTES ANTIMICROBIANOS: PENICILINAS, CEFALOSPORINAS,

SULFONAMIDAS, TETRACICLINAS E QUINOLONAS
6.1 Introdução e histórico
A luta contra as infecções é uma história de grande sucesso da química farmacêutica. A hipótese
de que os microrganismos eram responsáveis pelas doenças foi levantada somente no século XIX,
quando Pasteur demonstrou que a fermentação dependia de cepas específicas de bactérias largamente
espalhadas na natureza.
100
Quem primeiro defendeu a “teoria microbiana da doença” foi Lister, que introduziu ácido carbólico
(fenol ou hidroxibenzeno) como agente esterilizante e antisséptico. Na segunda metade do século XIX,
cientistas como Koch identificaram microrganismos responsáveis pelas doenças, como cólera, tuberculose
e tifo. Então, métodos como a vacinação foram estudados para combater infecções.
OH
Figura 117 – Estrutura química do fenol
Foi Paul Ehrlich, o pai da quimioterapia moderna, que lançou o termo quimioterapia. O Princípio da
Quimioterapia de Ehrlich diz que o composto químico pode interferir na proliferação de microrganismos
em concentração tolerada pelo hospedeiro. Popularmente é conhecida como a “bala mágica”, uma bala
que atinge o microrganismo invasor sem afetar o hospedeiro. Trata-se de uma toxicidade seletiva, o
composto químico mostra grande toxicidade ao microrganismo alvo para a célula do hospedeiro.
Em 1910, Ehrlich apresentou o primeiro fármaco sintético, um arsenical, chamado salvarsan, usado
até 1945. Não era fármaco de largo espectro; ele era usado contra doenças causadas por protozoários
como a tripanosomíase e espiroquetas (sífilis). Durante vinte anos, o progresso foi somente contra
variedades de doenças causadas por protozoários.
H2N
NH2
HO As
As OH
Figura 118 – Estrutura química do salvarsan
Em 1934, foi lançado o fármaco proflavina, uma aminoacridina de cor amarela e usada contra
infecções bacterianas em feridas superficiais graves durante a Segunda Guerra Mundial, tendo como
alvo o DNA das bactérias. Este fármaco não atinge a infecção bacteriana da corrente sanguínea,
permanecendo a necessidade de um fármaco para esse tipo de infecção.
N H2N N NH2
I II
Figura 119 – Estruturas químicas da acridina (I) e proflavina (II)
Em 1935, foi descrito o prontosil, um corante vermelho ativo contra infecção estreptocócica in vivo,
representando o primeiro fármaco efetivo contra bactéria, permanecendo até o descobrimento da penicilina.
Como será discutido mais adiante, o prontosil é o pró-fármaco da sulfanilamida.
101
Unidade II
H2N N N S NH2
O
NH2
Figura 120 – Estrutura química do Prontosil rubrum
A penicilina foi descoberta em 1928 por Fleming, ao acaso. Ele notou que uma cultura de bactéria
tinha sido contaminada por uma colônia de fungo Penicillium, matando a bactéria ao seu redor. Fleming
investigou por vários anos a substância antibacteriana, inócua para humanos, mas não conseguiu
isolá‑la porque era instável. Somente em 1938 que Florey e Chain o fizeram por liofilização e ela foi
lançada oficialmente em 1940.
H
R C N S
O
N
O
COOH
Figura 121 – Estrutura química geral das penicilinas
Com a possibilidade de que os fungos pudessem ser fontes de novas substâncias antibacterianas os
antibióticos levaram os cientistas a árduas investigações de novas culturas. Outros antibióticos foram
descobertos, mantendo muitas infecções bacterianas sob controle. Por exemplo, em 1944 foi descoberta
a estreptomicina, um aminoglicosídeo; em 1947, cloranfenicol; em 1948, clortetraciclina; em 1952,
eritromicina; em 1955, cicloserina e as cefalosporinas; em 1962, ácido nalidíxico; em 1987, a segunda
geração dessa classe de fármacos foi introduzida com a ciprofloxacina. Antibiótico significa contra a
vida – substância produzida por organismo vivo que é empregada para combater microrganismos.
NH
H OH
NH C NH2
HO
C O OH
H3C O O NH
NH HN C
CH3
O
HO NH2
HO O
CH2
OH
OH
Figura 122 – Estrutura química da estreptomicina
102
O
H O H
NH C CHCI2
C C
* *
CH2OH
O2N H
Figura 123 – Estrutura química do cloranfenicol
CI CH3 OH H N(CH3)2
H H
OH
OH NH2
OH O OH O O
Figura 124 – Estrutura química da clortetraciclina
H3C CH3
N CH3 OCH3
OH OH
CH3 O O O O CH3
CH3 6 4 CH3
5 3 2
OH
CH3 7
CH3 1
8
11
OH O O
9 13
10
O 12
CH2 CH3
OH
CH3 CH3
Figura 125 – Estrutura química da eritromicina
H2N O
NH
O
Figura 126 – Estrutura química da ciclosserina
R3 H
H S
R1 C N
O N
CH2 R2
O
COO- H+
Na+
K+
Figura 127 – Estrutura química geral das cefalosporinas
103
Unidade II
Os antibióticos de origem natural e seus derivados semissintéticos compreendem a maioria dos

antibióticos em uso clínico e podem ser classificados em β-lactâmicos (penicilinas, cefalosporinas,
carbapeninas, oxapeninas e monobactamas), tetraciclinas, aminoglicosídeos, macrolídeos, peptídicos
cíclicos (glicopeptídeos, lipodepsipeptídeos), estreptograminas, entre outros (lincosamidas, cloranfenicol,
rifamicinas etc.). Os antibióticos de origem sintética são classificados em sulfonamidas, fluoroquinolonas
e oxazolidinonas (GUIMARÃES; MOMESSO; PUPO, 2010).
Lembrete
O anel betalactâmico das penicilinas e cefalosporinas é o grupo

tetragonal cíclico.
Neste capítulo vamos destacar os seguintes agentes antimicrobianos: penicilinas, cefalosporinas,

sulfonamidas, tetraciclinas e quinolonas.
6.1.1 Mecanismo geral de ação antibacteriana
O sucesso dos agentes antibacterianos específicos ou seletivos contra células bacterianas é

consequência das diferenças entre células bacterianas e humanas (animais). A distinção principal
é que as células bacterianas contêm uma parede celular não existente na célula animal, além da
membrana celular.
Bactérias Bactérias
gram-positivas gram-negativas
Lipopolissacarídeo
Mureína Poro
Membrana
externa
Lipoproteína
Mureína
Membrana citoplasmática Membrana citoplasmática
Figura 128 – Arquitetura da parede celular bacteriana
A parede celular é crucial para a sobrevivência da bactéria. A bactéria tem que sobreviver à influência
de grande variedade da vizinhança e à pressão osmótica. Sem a parede celular, e colocada na vizinhança
aquosa de baixa concentração de sal, a água penetra na célula bacteriana devido à pressão osmótica,
ocasionando o inchamento da célula e sua morte.
Além da parede celular, existem outras diferenças; a célula bacteriana não tem núcleo definido, a
animal sim. A célula animal possui variedade de estrutura chamada organela, enquanto a bacteriana é
relativamente simples. A bioquímica das células difere significantemente, a bacteriana pode sintetizar
104
vitaminas essenciais, porque a célula bacteriana contém enzimas necessárias para a síntese; já a animal
adquire seus nutrientes a partir dos alimentos.
Os agentes antibacterianos agem principalmente de cinco maneiras diferentes, isto é, como:
• agentes antimetabólitos;
• inibidores da síntese da parede bacteriana;
• interação com a membrana plasmática;
• interrupção da síntese proteica;
• inibidores da transcrição e replicação de ácido nucleico.

Parede celular de peptidoglicano
Inibidores da PABA
síntese da
parede celular
Fosfomicina Monobactâmicos
Ciclosserina Carbapenêmicos Plasmídio Pteridina
Vancomicina Etambutol
Penicilinas Pirazinamida THF
Cefalosporinas Isoniazida DHF
Proteína Inibidores da síntese e

Ribossomo
da integridade do DNA
50S Purinas Pirimidinas Sulfonamidas
Inibidores da 30S Trimetoprim
transcrição e da Quinolonas
tradução
Rifampicina Cloranfenicol mRNA
Aminoglicosídeos Lincosamidas
Espectinomicina Estreptograminas DNA
Tetraciclinas Oxazolidinonas
Macrolídeos
Figura 129 – Locais de ação das classes de agentes antibacterianos
Lembrete
O grupo dos principais agentes antibacterianos é composto de agentes

antimetabólitos; inibidores da síntese da parede bacteriana; interação com
a membrana plasmática; interrupção da síntese proteica; inibidores da
transcrição e replicação de ácido nucleico.
105
Unidade II
6.2 Agentes antimicrobianos: penicilinas
6.2.1 Introdução e histórico
Descobertas em 1928, por Fleming, permanecem até hoje como uma excelente classe de
antimicrobianos. São divididas em:
• Penicilinas naturais ou benzilpenicilinas.
• Aminopenicilinas.
• Penicilinas resistentes às penicilinases.
• Penicilinas de amplo espectro, as quais foram desenvolvidas na tentativa de evitar a aquisição de

resistência das bactérias.
Figura 130 – Cultura de Fleming (foto original)
A penicilina G, ou benzilpenicilina, foi descrita em 1929 como agente antibiótico, porém somente
foi introduzida como agente terapêutico nos anos 1940. Após seu processo de industrialização,
especialmente em consequência da Segunda Guerra Mundial, observou-se um rápido crescimento na
descoberta e desenvolvimento de novos antibióticos (GUIMARÃES; MOMESSO; PUPO, 2010).
106
O H H H
S
CH2 C N
N
O
COO- H+
Na+
K+
Figura 131 – Estrutura química da benzilpenicilina
A estrutura da penicilina, motivo de muitos debates, foi determinada em 1945 por Hodgkins,
empregando raios X. A síntese total, molécula altamente tensionada, foi conseguida em 1957, por
Sheehan, que obteve a penicilina V com rendimento de 1%.
A estrutura da penicilina é um sistema bicíclico, altamente instável, formado por um anel tetragonal
β-lactâmico fundido com um anel pentagonal tiazolidínico. A análise sugere que deriva-se da cisteína
e valina. A forma total é como um livro meio aberto. A cadeia lateral acila (R) é variável, dependendo
do meio de fermentação. Usando o licor de milho obtém-se a penicilina G, devido à presença de alta
concentração de ácido fenilacético.
A síntese total de qualquer penicilina não é economicamente viável. Um método é adicionar ácidos
carboxílicos ao meio de fermentação, mas trata-se de um processo restrito.
Em 1960, Beechams isolou um intermediário biossintético, o mesmo da síntese de Sheehan, o

ácido‑6-aminopenicilânico (6-APA), o qual é utilizado para a obtenção de penicilinas semissintéticas.
H2N S
N
O
COOH
Figura 132 – Estrutura química do 6-APA
A obtenção de análogos é para tentar eliminar certas desvantagens apresentadas pela penicilina G,
uma vez que ela é ativa contra bacilos gram-positivos, mas não todos os gram-negativos. Não é tóxica,
está entre os fármacos mais seguros.
Ela não é ativa contra um largo espectro de bactérias. Não é efetiva oralmente, apresenta grande
sensibilidade a ácidos e β-lactamase e possui alguma reação alérgica.
107
Unidade II
Síntese da ampicilina
H
H2N S Me3Si N S
Et3N
N Me2NPh N
+2Me3SiCI
O CH2CI2 O
COOH C
O OSiMe3
6-APA O
PhCH — C — CI
+ -
NH3CI
O O SiMe3
H
PhCH C N S PhCH C N S
+
NH2 N CI -
NH3 N
O O
C C
Ampicilina OSiMe3 Ampicilina sililada OSiMe3
O O
Figura 133 – Um dos processos de obtenção da ampicilina a partir do 6-APA
6.2.2 Relação estrutura química/atividade biológica (REA/SAR)
As partes essenciais das penicilinas para atividade são: anel bicíclico, carboxila, cadeia lateral amida
e configuração do anel bicíclico.
O
R
NH
S CH3
6 1
H 5
H 2
7 4 CH3
3
N H
O
COOH
Figura 134 – Estrutura química geral das penicilinas
A penicilina G é sensível aos ácidos por três razões:
• o anel bicíclico sofre grande tensão angular e torcional (torção);
• a carbonila (posição 7) do anel β-lactâmico é altamente suscetível a nucleófilos;
108
• a carbonila do grupo acila lateral (posição 6) participa ativamente (participação do grupo vizinho)
no mecanismo de abertura do anel lactâmico.
O anel β-lactâmico faz parte do grupo farmacofórico e deve ser mantido para evitar a perda da
atividade. Portanto, os dois fatores iniciais citados são impossíveis de serem atacados; somente a
participação do grupo vizinho pode ser alterada.
H
R N S H2N S
Amidase
O
N HOH N
O O
COOH COOH
Ácido 6-aminopenicilâmico
Penicilina +
R-COOH
H+
ase
HOH
am
act
H+
β-l
- HOH ou
ou
HO
HgCI2
COOH
H S
R N S N
N
N R
O COOH H COOH
Ácido penicílico
Ácido peniciloico H+
COOH HO O
O HgCI2 -CO2
-CO2 ∆ S
H + O
CI 2 R N SH
O Hg H
H2N
COOH
S Penicilamina Ácido penáldico N N
R N HgC -CO2
H I O
N 2
COOH
H N O R
COOH R H Penilamina
Ácido peniloico Penilaldeído
Figura 135 – Inativação de penicilinas por enzimas e íons
Um grupo (R) retirador de elétrons ligado ao grupo acila diminui a possibilidade de o oxigênio da
carbonila agir como nucleófilo. É o caso da penicilina V (fenoximetilpenicilina), mais estável em meio
ácido, podendo ser administrada oralmente porque resiste ao ácido estomacal.
Outras penicilinas análogas são bem-sucedidas. Trata-se das dissubstituídas no carbono α ao grupo
carbonila. É o caso de ampicilina e oxacilina.
109
Unidade II
Quadro 3 – Grupos (R) retiradores de elétrons
Penicilina Grupo R-
Penicilina V O CH2
(fenoximetilpenicilina)
CH
Ampicilina
NH2
Oxacilina N
O
CH3
Adaptado de: Korolkovas; Burckhalter (1988, p. 587-588).
H
N S
R C
N
O O H* H
COOH N* S
R C
O N
O H
-H*
COOH COOH
N S
R C N
COOH
Figura 136 – Esquema geral das penicilinas acidorresistentes
Lembrete
As partes estruturais essenciais das penicilinas para atividade são: anel

bicíclico, carboxila, cadeia lateral amida e configuração do anel bicíclico.
A β-lactamase é uma enzima produzida por bactérias penicilinas resistentes que catalisa, como os
ácidos, a abertura do anel tetragonal lactâmico.
110
O uso desordenado de penicilinas provocou o aparecimento de raças (cepas, famílias) de bactérias

resistentes, como a infecção hospitalar por Staphylococcus aureus.
Para a solução do problema, era necessário projetar penicilinas penicilinases resistentes a fim de
conter a ação da enzima. Com o objetivo de alcançar o resultado é necessário bloquear a possibilidade
de a penicilina atingir o sítio ativo da enzima. A estratégia é colocar um grupo volumoso apolar na cadeia
lateral. O grupo ideal é aquele que evita a ação da β-lactamase sem bloquear a ação sobre a enzima
responsável pela síntese da parede celular. Felizmente foi encontrado o bloqueador que consegue tal
discriminação, obtendo-se a meticilina, primeira penicilina semissintética não afetada pela β-lactamase
e exatamente para tratamento das infecções provocadas por Staphylococcus aureus. É importante a
presença de duas metoxilas. Sua desvantagem é ser ácido sensível, por não conter grupo de efeito
negativo. Só pode ser usada como injetável.
Quadro 4 – Grupos (R) volumosos apolares na cadeia lateral
Penicilina Grupo R-
O CH3
Meticilina
O CH3
Adaptado de: Korolkovas; Burckhalter (1988, p. 587).
Com a introdução de grupo volumoso contendo núcleo heterocíclico que retira elétrons chegou-se
às penicilinas ácido e β-lactamase resistentes, são elas: oxacilina, cloxacilina e flucloxacilina.
Quadro 5 – Grupos (R) volumosos com núcleo heterocíclico que retira elétrons
Penicilina Grupo R-
N
Oxacilina
O
CH3
111
Unidade II
Penicilina Grupo R-
CH3
O
Cloxacilina N Cl
CH3
O
Flucloxacilina N Cl
A diferença entre as três é a presença de halogênios. A distinção de atividade depende da

farmacocinética. A cloxacilina é melhor absorvida pelo intestino, enquanto a flucloxacilina liga-se
menos à proteína plasmática, resultando em alto nível sanguíneo. Sendo menos ativas que as outras
penicilinas, elas são indicadas para terapia na presença de enzimas.
Um dos problemas das penicilinas é a pequena atividade contra bactérias gram-negativas. Algumas
das razões para essa resistência estão a seguir:
• Barreira de permeabilidade: a dificuldade de a penicilina invadir a célula da bactéria gram‑negativa é

por causa do tipo de parede celular. Tais bactérias têm uma camada externa das suas paredes celulares
formada por misturas de gorduras (lipídios), açúcares (carboidratos) e proteínas, agindo como uma
barreira de várias maneiras para as penicilinas. O excesso de fosfatidilglicerol na parede resulta
em uma carga total aniônica que repele as penicilinas com carboxila ionizada. Alternativamente, a
camada de gordura age como barreira para molécula polar hidrofílica das penicilinas.
• Alto nível de enzima transpeptidase: a enzima atacada pela penicilina é produzida em grande
quantidade, tornando-se impossível de ser atacada totalmente. Ainda, uma mutação da bactéria
pode produzir uma transpeptidase não atacada pela penicilina.
• Presença de β-lactamase: entre a parede celular e a camada externa encontra-se a β-lactamase

que degrada a penicilina. Há também a possibilidade da transferência do código da β-lactamase
por uma porção de DNA de uma célula para outra, tornando-a imune à penicilina.
Dessa maneira, torna-se difícil atacar todos os problemas citados. Tentativas têm sido feitas, como
as exibidas na sequência, para obter penicilinas de amplo espectro, envolvendo grande variedade de
análogos, sempre pela variação da cadeia lateral:
112
• Grupo hidrofóbico lateral: grupo hidrofóbico na cadeia lateral, como na penicilina G, favorece
a atividade contra bactérias gram-positivas e diminui a atividade contra as gram-negativas.
Quadro 6 – Grupos (R) hidrofóbicos em cadeia lateral
Penicilina Grupo R-
Penicilina G (benzilpenicilina) CH2
• Grupo hidrofílico lateral: com o aumento do caráter hidrofílico da cadeia lateral, as penicilinas
tornam-se menos ativas contra bactérias gram-positivas e crescem sua atividade sobre
as gram-negativas.
As penicilinas com atividade sobre bactérias gram-positivas e negativas, antibióticos de amplo

espectro, são de duas classes. As da Classe I contêm no carbono α como grupo hidrofílico, o amino
grupo, por exemplo, a ampicilina e a amoxacilina. Na outra, Classe II, o grupo hidrofílico é a carboxila,
como na carbenicilina e carfecilina.
Quadro 7 – Grupos (R) hidrofílicos
Penicilina Grupo R-
CH
Ampicilina (Classe I)
NH2
HO CH
Amoxacilina (Classe I)
NH2
CH
Carbenicilina (Classe II)
COO- Na+
CH
Carfecilina (Classe II)
COO
113
Unidade II
A ampicilina é a segunda mais usada na medicina. A amoxacilina tem propriedades semelhantes,

mas é melhor absorvida pela parede intestinal. A ampicilina e a amoxacilina apresentam as
seguintes propriedades:
• ativas sobre bactérias gram-positivas e contra as gram-negativas que produzem penicilinases;
• ácidos resistentes e podem ser administradas por via oral;
• atóxicas e sensíveis à penicilinase;
• provocam diarreia, porque são pouco absorvidas pela parede intestinal e alteram a
microbiota intestinal.
O problema da pequena absorção através da parede intestinal origina-se do caráter dipolar, porque
apresenta amino grupo e carboxila que formam sais. Ele pode ser aliviado empregando-se o pró-fármaco
em que o grupo ácido é mascarado com grupo protetor. Esse grupo é removido metabolicamente, uma
vez absorvido pela parede intestinal. Por exemplo, pivampicilina, talampicilina e bacampicilina, três
penicilinas que são ésteres, usadas para mascarar a carboxila, com grupos complicados.
NH2
H
N S
N O
O
O
C
O O O
Figura 137 – Estrutura química da bacampicilina (pró-fármaco da ampicilina)
A carbenicilina é mais ativa contra bactérias gram-negativas que a ampicilina, além de ser penicilinase
resistente. Ela é ativa contra pseudomonas aeruginosa, bactéria conhecida como oportunista, presente
no corpo humano, mas mantida sob controle, e age quando o corpo é enfraquecido, sendo problema
para infecção hospitalar. A atividade da carbenicilina é consequência do caráter hidrofílico da cadeia
lateral e somente um dos enantiômeros é ativo.
O H H H
S
CH C N
N
COO- Na+
O
COO- Na+
Figura 138 – Estrutura química da carbenicilina
114
Lembrete
Com a introdução de grupo volumoso contendo núcleo heterocíclico,

que retira elétrons, chegou-se às penicilinas ácido e β-lactamase resistentes,
são elas: oxacilina, cloxacilina e flucloxacilina.
6.2.3 Sinergismo das penicilinas com outros fármacos
Na medicina existem muito exemplos nos quais a presença de um fármaco aumenta a atividade de
outro. Em diversas ocasiões pode ser uma situação perigosa, levando à overdose, mas em outros é muito
útil. No caso das penicilinas, podem ser citados dois casos interessantes:
• A probenecida é um ácido carboxílico moderadamente lipofílico, semelhante à penicilina. Ela diminui

o transporte da penicilina através dos túbulos renais com redução da possibilidade de eliminação
da penicilina. Não ocorrendo a eliminação esperada, aumenta o nível da penicilina na corrente
sanguínea e a atividade antibacteriana.
O
O
N S
OH
O
Figura 139 – Estrutura química da probenecida
• O ácido clavulânico, isolado do Streptomyces clavuligerus, é um composto de baixa atividade

antibacteriana, mas um poderoso inibidor da β-lactamase, diminuindo a dose necessária da penicilina.
CH2OH
O
N
O
COOH
Figura 140 – Estrutura química do ácido clavulânico
6.3 Agentes antimicrobianos: cefalosporinas
A primeira cefalosporina, isolada em 1948 de um fungo encontrado em água de esgoto na Ilha

da Sardenha, foi a cefalosporina C. Mesmo com a atividade antibacteriana reconhecida, tornou-se
115
Unidade II
realmente útil somente em 1961, quando sua estrutura foi estabelecida. A estrutura da cefalosporina C
é muito semelhante àquela da penicilina.
H
H2N N S
N
COOH O
O
COOH O
Figura 141 – Estrutura química da cefalosporina C
A cefalosporina C é um composto difícil de ser isolado e purificado porque é pouco estável, menos
potente que a penicilina G, não tóxico, baixo risco de reação alérgica, não absorvida oralmente,
relativamente resistente a ácidos e penicilinase e muito importante, com atividade contra bactérias
gram-positivas e negativas. Ela é de pequeno uso clínico por ser pouco ativa.
No entanto, é importante como modelo para desenvolvimento de análogos e principalmente pela

sua atividade contra bactérias gram-positivas e negativas.
As cefalosporinas são antimicrobianos β-lactâmicos de amplo espectro. Classificam-se em gerações

que se referem à atividade antimicrobiana, além de possuírem características farmacocinéticas e
farmacodinâmicas e não necessariamente a cronologia de comercialização. Vejamos a classificação:
• Cefalosporinas de primeira geração: são muito ativas contra cocos gram-positivos e têm
atividade moderada contra E. coli, Proteus mirabilis e Klebisiella pneumoniae adquiridos na
comunidade. Não têm atividade contra Haemophilus influenzae e não agem contra estafilococos
resistentes à oxacilina, pneumococos resistentes à penicilina, Enterococcus spp. e anaeróbios.
Podem ser usadas durante a gestação.
Tabela 2 – Cefalosporinas de primeira geração
Dose e intervalo ajustado

Via de Dose Intervalo Suplementar
Antimicrobiano conforme CC (mL/min)
ADM (horas) após HD
Criança Adulto 90 a 50 50 a 10 <10
80 a 160 mg/ 1 a 1,5 g 0,5 g
Cefalotina IV 0,5 a 2 g 4a6 DH 0,5 g
kg/dia 6h 8h
25 a 100 mg/ DH 0,5 a 1 g 0,5 a 1 g
Cefazolina IV/IM 0,5 a 1,5 g 6a8 0,25 a 05 g
kg/dia 8h 8 a 12h 8 a 24h
25 a 100 mg/ DH DH
Cefalexina VO 0,25 a 1 g 6 DH 0,25 a 1 g
kg/dia 8 a 12h 24 a 48h
DH DH DH
Cefadroxila VO 30 mg/kg/dia 0,5 a 1 g 12 0,5 a 1 g
12 a 24h 24h 36 a 48h
CC = clearence de creatinina, DH = dose habitual, g = gramas, HD = hemodiálise, h = horas, IM = intramuscular,
IV = intravenosa, kg = quilogramas, min = minutos, mg = miligramas, U = unidades, VO = via oral, ADM = administração
Adaptada de: Anvisa (2007a).
116
H H
S H S
CH2 C N
N
O CH2 O CO CH3
O
COO- H+
Na+
K+
Figura 142 – Estrutura química da cefalotina
H H
N H S
N
N CH2 C N
N
N
O CH2 S S CH3
O
COO- H+ N N
Na +
K+
Figura 143 – Estrutura química da cefazolina
H H
H S
CH C N
NH2 O N
CH2 H
O
COO- H+
Na+
K+
Figura 144 – Estrutura química da cefalexina
HO O
HO
O O
CH3
N
N
H S
H2N H H H
Figura 145 – Estrutura química da cefadroxila
• Cefalosporinas de segunda geração: em comparação às de primeira geração, apresentam

maior atividade contra Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria meningitidis,
Neisseria gonorrhoeae e em determinadas circunstâncias aumento da atividade in vitro contra
117
Unidade II
algumas enterobacteriaceae. São aquelas que estão disponíveis no Brasil: cefoxitina (cefamicina),
cefuroxima, cefuroxima axetil e cefaclor.
Tabela 3 – Cefalosporinas de segunda geração

Dose
Via de Intervalo conforme CC (mL/min) Suplementar
Antimicrobiano ADM (horas) após HD
60 a 80 mg/kg/dia DH DH DH
Cefoxitina IV/IM 1a2g 6a8 1a2g
3 a 6x 8 a 12h 12 a 24h 24 a 48h
0,5 g
VO 0,125 a 0,5 g 0,125 a 0,5 g 12 DH DH 0,75 g
24h
Cefuroxima
0,75g
IV/IM 50 a 100 mg/kg/dia 0,75 a 1,5 g 8 DH DH 8 a 12h __
24h
Cefaclor VO 20 a 40 mg/kg/dia 0,25 a 0,5 g 8 DH DH DH 0,25 a 0,5 g
Adaptada de: Anvisa (2007b).
CH3
O H
H S
CH2 C N
S
N
O CH2 O C NH2
O
COO- H+ O
Na+
K+
Figura 146 – Estrutura química da cefoxitina
O
N
O H H
N S
O N O NH2
O
O O
O O
Figura 147 – Estrutura química da cefuroxima axetil
118
O OH
O
O
O N O
H2N
S N O
H
N
O
CH3
Figura 148 – Estrutura química da cefuroxima
NH2
H H
N S
O N
CI
O
O OH
Figura 149 – Estrutura química do cefaclor
• Cefalosporina de terceira geração: são mais potentes contra bacilos gram-negativos facultativos
e têm atividade antimicrobiana superior contra Streptococcus pneumoniae (incluindo aqueles com
sensibilidade intermediária às penicilinas), Streptococcus pyogenes e outros estreptococos. Com exceção
da ceftazidima, possuem atividade moderada contra o Staphylococcus aureus sensível à oxacilina, por
outro lado, somente a ceftazidina tem atividade contra Pseudomonas aeruginosa. São aquelas que
estão disponíveis no Brasil: cefalosporinas de terceira geração na apresentação parenteral (ceftriaxona,
cefotaxima e ceftazidima).
Tabela 4 – Cefalosporinas parenterais de terceira geração

Dose
Antimicrobiano Via de Intervalo conforme CC (mL/min) Suplementar
50 a 200 0,5 a DH DH DH
Cefotaxima IV/IM 4a8 0,5 a 2 g
mg/kg/dia 2g 8 a 12h 12 a 24h 24h
50 a 100 1,0 a
Ceftriaxona IV/IM 12 a 24 DH DH DH __
mg/kg/dia 2g
0,5 a 0,75
100 mg/kg/ 0,5 a DH 1 a 1,5 g
Ceftazidima IV/IM 8 g 1g
dia 2g 8 a 12h 12 a 24h 24 a 48h
Adaptada de: Anvisa (2007c).
119
Unidade II
O
N
H H
S N S
N
O N O
H2N
O
OH O
O
Figura 150 – Estrutura química da cefotaxima
S NH2
N O
O H
HN S
N
O
S N O
HO O
N
N O
H
Figura 151 – Estrutura química da ceftriaxona
OH
O
N
H H
S N
S
N
O N N+
H2N
O
O O-
Figura 152 – Estrutura química da ceftazidima
• Cefalosporinas de quarta geração: conservam a ação sobre bactérias gram-negativas, incluindo

atividade antipseudomonas, além de apresentarem atividade contra cocos gram‑positivos,
especialmente estafilococos sensíveis à oxacilina. Atravessam as meninges quando inflamadas.
Também são resistentes às β-lactamases e pouco indutoras da sua produção. No Brasil, a que
está disponível é a cefepima.
120
Tabela 5 – Cefalosporinas de quarta geração

Via de Dose Intervalo Suplementar
Antimicrobiano conforme CC (mL/min)
ADM (horas) Após HD
50 a 100 0,5 a 1 g 0,25 a 0,5g
Cefepima IV 0,5 a 2 g 8 a 12 DH 0,25 g
mg/kg/dia 24h 24h
Adaptada de: Anvisa (2007d).
O
N
H H
S N
S
N
H2N O N+
N
O
O O-
Figura 153 – Estrutura química da cefepima
• Cefalosporinas de quinta geração: ceftaroline é uma droga da classe das cefalosporinas

(quinta geração), com atividade in vitro contra gram-positivos (incluindo Staphylococcus aureus
resistente à meticilina [MRSA]) e algumas bactérias gram-negativas. Apresentam ação bactericida
e adequada opção para alérgicos a oxacilina, glicopeptídeos. O seu uso é aprovado para tratamento
de pneumonia da comunidade e infecções de pele e partes moles (aprovado para uso no Brasil em
dezembro de 2015) nas doses de 600 mg 12/12 horas (SPENGLER et al., 2016).
N+
O
N
H
HO N N H
N S
P
S N N
O
HO O N
S
S
O
O- O
Figura 154 – Estrutura química da ceftaroline
121
Unidade II
Lembrete
As cefalosporinas são classificadas em: primeira, segunda, terceira,

quarta e quinta gerações.
Muitos análogos da cefalosporina C foram obtidos e permitiram tirar as seguintes conclusões: anel
β-lactâmico, grupo carboxila, sistema bicíclico e estereoquímica são essenciais para a atividade.
O
R NH
S
H 7 1
H 6 2
5 3
O 8 N 4 O
COOH O
Figura 155 – Estrutura química geral das cefalosporinas
Diferentemente das penicilinas, não é possível obter análogos, com a variação do grupo 7-acilamino,
por meio de fermentação. Igualmente, não dá para conseguir o ácido 7-aminocefalosporina (7-ACA) por
meio de fermentação ou hidrólise enzimática da cefalosporina C, como a obtenção de 6-APA, somente
por caminho alternativo.
O análogo normalmente utilizado é a cefalotina, com as seguintes propriedades:
• menos ativa contra bactérias gram-positivas e mais ativa contra as gram-negativas

que a penicilina G;
• resistente à penicilinase;
• menor possibilidade de ocorrência de reação alérgica;
• não é absorvida pelo trato gastrointestinal.
122
H H
S H S
CH2 C N
N
O CH2 O CO CH3
O
COO- H+
Na+
K+
Figura 156 – Estrutura química da cefalotina
Outros análogos mostraram a SAR da cadeia lateral 7-acilamino. Maior atividade é alcançada se
o carbono α é monossubstituído; grupo lipofílico no anel aromático ou heteroaromático aumenta a
atividade contra bactérias gram-positivas e diminui contra as negativas.
Foi observado que a eliminação do grupo 3-acetila libera o grupo álcool e ocorre queda da
atividade. A hidrólise ocorre metabolicamente, sendo interessante bloquear tal processo e prolongar
a atividade. Um exemplo é a cefaloridina. Por ser mais estável metabolicamente, mais solúvel em água,
liga-se menos na proteína sérica, mantendo bom nível do fármaco livre na circulação, possui excelente
atividade contra bactérias gram-positivas e atividade em gram-negativas semelhantes à cefalotina.
H H
S H S
CH2 C N
N +
O CH2 N
O
COO- H+
Na+
K+
Figura 157 – Estrutura química da cefaloridina
Outro exemplo é a cefalexina, composto contendo somente uma metila na posição 3. Pode ser
administrada oralmente, sendo bem absorvida pela parede intestinal. A importância do grupo metila
não está esclarecida porque o mecanismo de absorção, através da parede intestinal, não é ainda bem
compreendido. A obtenção de 3-metilcefalosporinas, a partir das cefalosporinas, é muito difícil. São obtidas
partindo da penicilina.
123
Unidade II
H H
H S
CH2 C N
NH2 O N
CH2 H
O
COO- H+
Na+
K+
Figura 158 – Estrutura química da cefalexina
Um avanço foi conseguido pela descoberta de cefalosporinas com substituintes na posição 7.

Uma substituição que tem mostrado ser útil é a introdução de grupo metoxila para dar a classe de
compostos conhecidos como cefamicinas. O composto fundamental, a cefamicina C, foi isolada da
cultura de Streptomyces clavuligerus, constituindo o primeiro antibiótico β-lactâmico isolado de bactérias.
A modificação na cadeia lateral originou a cefoxitina, a qual mostrou um largo espectro de atividade
por causa da grande resistência à penicilinase. Essa resistência pode ser devido ao impedimento estérico
provocado pelo grupo metoxila. Deve ser notado que a introdução de metoxila na posição 6 das
penicilinas resulta na perda da atividade. As mudanças nas cefamicinas aumentam a atividade contra
bactérias gram-positivas, mantendo a atividade contra as gram-negativas.
CH3
O H
H S
CH2 C N
S
N
O CH2 O C NH2
O
COO- H+ O
Na +
K+
Figura 159 – Estrutura química da cefoxitina
As pesquisas continuam para descobrir cefalosporinas com espectro de atividade aumentada

ou aquelas ativas contra bactérias particularmente resistentes. Um grupo resultante dos esforços é
o da oximinocefalosporinas, sendo o primeiro agente útil, a cefuroxima, com boa resistência contra
β-lactamases e esterases de mamíferos. O fármaco é muito seguro, tem largo espectro de atividade,
além de ser útil contra microrganismos resistentes às penicilinas.
124
Várias modificações têm resultado em outra cefalosporina injetável, a ceftazidima. É particularmente

importante por ser ativa contra Pseudomonas aeruginosa. A introdução de novo anel pentagonal
tiazolidínico é vantajosa, como é mostrado em vários trabalhos científicos. A presença de anel piridínico
aumenta a estabilidade metabólica.
Lembrete
O anel β-lactâmico, grupo carboxila, sistema bicíclico e estereoquímica

são essenciais para a atividade antibacteriana das cefalosporinas.
6.3.3 Mecanismo de ação das penicilinas e cefalosporinas
As bactérias têm que viver em condições muito adversas, como variação de pH, temperatura, pressão
osmótica, necessitando, assim, de uma parede celular resistente. A parede celular, alvo das penicilinas e
cefalosporinas, é um peptidioglicano, formado por unidades de peptídeo e açúcares.
O grupo de antimicrobianos classificados como β-lactâmicos possui em comum no seu núcleo

estrutural o anel β-lactâmico, o qual confere atividade bactericida. Conforme a característica da cadeia
lateral definem-se seu espectro de ação e suas propriedades farmacológicas. O mecanismo de ação
dos antimicrobianos β-lactâmicos resulta em parte da sua habilidade de interferir com a síntese do
peptideoglicano (responsável pela integridade da parede bacteriana). É necessário para que isso ocorra
(ANVISA, 2007g):
• penetrar na bactéria através das porinas presentes na membrana externa da parede

celular bacteriana;
• não ser destruídos pelas β-lactamases produzidas pelas bactérias;
• ligar-se e inibir as proteínas ligadoras de penicilina (PLP) responsáveis pelo passo final da síntese
da parede bacteriana.
125
Unidade II
Figura 160 – Biossíntese da parede celular bacteriana e sua inibição por agentes farmacológicos
Lembrete
O mecanismo de ação dos antimicrobianos β-lactâmicos resulta em

parte da sua habilidade de interferir com a síntese do peptideoglicano
(responsável pela integridade da parede bacteriana).
126
6.4 Outros antibióticos β-lactâmicos – relação estrutura química/atividade

biológica (REA/SAR)
As penicilinas e cefalosporinas são os mais conhecidos e estudados antibióticos β-lactâmicos.

No entanto, existem outros β-lactâmicos antibacterianos de grande interesse:
• Ácido clavulânico: isolado do Streptomyces clavuligerus por Beechams em 1976, tem pequena e
sem importância atividade antibiótica, mas é um inibidor irreversível da maioria de β-lactamases
e, assim, usado em associação com penicilinas tradicionais, como a amoxacilina, consegue
diminuir a quantidade da dose e aumentar o espectro de atividade da amoxacilina. Muitos
análogos foram obtidos e as partes essenciais para a atividade são: anel β-lactâmico, dupla ligação
com cofiguração Z, posição 6 sem substituintes, grupo carboxila e configuração R em 2 e 5.
A possibilidade de variação fica limitada para a hidroxila. Grupos pequenos são ideais,
sugerindo que a hidroxila está envolvida na interação com o sítio ativo da enzima por meio
de ponte de hidrogênio. A inibição irreversível da β-lactamase pelo ácido clavulânico parece
ocorrer por duas ligações com nucleófilos do sítio ativo da enzima.
CH2OH
O
O
COOH
Figura 161 – Estrutura química do ácido clavulânico
• Tienamicina: isolada de Streptomyces cattleya, é potente, com largo espectro de atividade, contra
bactérias gram-positivas e negativas, com baixa toxicidade e resistente à β-lactamase. O grupo
lateral hidroxietila é responsável pela resistência. A grande surpresa na estrutura da tienamicina
é a ausência de enxofre e do grupo acilamino lateral, considerados essenciais para a atividade
antibacteriana. Mais ainda, a configuração na posição 6 é contrária àquela das penicilinas.
OH
H
+
NH3
S
N
O
-
COO
Figura 162 – Estrutura química da tienamicina
• Ácido olivânico: isolado do Streptomyces olivaceus, tem a mesma estrutura carbopenam da

tienamicina. Possui grande atividade sobre β-lactamase, sendo mil vezes mais potente que o
127
Unidade II
ácido clavulânico e é ativo contra β-lactamase que decompõe as cefalosporinas, as quais são
afetadas pelo ácido clavulânico. Infelizmente é suscetível à degradação metabólica.
OH
H
+
NH3
S
N
O
-
COO
Figura 163 – Estrutura química do ácido olivânico
• Norcadicinas: várias foram isoladas de fontes naturais por pesquisadores japoneses. Mostraram
atividade moderada, in vitro, contra um pequeno grupo de bactérias gram-negativas, incluindo
Pseudomonas aeruginosa. A surpresa fica por conta de alguma atividade desse anel β-lactâmico
que não está fundido com o segundo anel, considerado essencial para a atividade antibacteriana.
A explicação é que podem operar por um mecanismo diferente das penicilinas e cefalosporinas,
tendo como evidência a sua inatividade contra bactérias gram-positivas. Pode ser que a ação seja
contra uma enzima diferente responsável pela síntese da parede celular.
H
HOOC O C C N OH
CH CH2 CH2
N N
NH2 O
O
OH
H COOH
Figura 164 – Estrutura química da nocardicina A
Lembrete
Outros β-lactâmicos antibacterianos de grande interesse são: ácido

clavulânico, tienamicina, ácido olivânico.
6.5 Outros fármacos que agem na biossíntese da parede celular
Além das penicilinas e cefalosporinas, existem fármacos que inibem a biossíntese da parede celular,
atuando em um estágio diferente das penicilinas e cefalosporinas. Por exemplo:
• A vancomicina, um glicopeptídeo, evita a liberação do dissacarídeo do transporte lipídico. Não é

absorvida por via oral.
128
OH
HO HO
H2N
O OH
O O
O CI
O O
C E AA-2
HO D OH
CI O O
H O
H H H
N N N N
O
N N
H H
HN AA-6 O O
B AA-4 NH2 AA-1
HO
A OH AA-5 O
AA-3
O OH
HO AA-7
Figura 165 – Estrutura química da vancomicina
• A bacitracina, um peptídeo complexo, interfere no mecanismo de transporte que leva o

dissacarídeo através da membrana celular, privando a parede celular de dissacarídeo, uma unidade
de construção.
O
N
OH
O NH
O
N
H2N NH H
HN
O HN O
O Ph
HO O HN O
S O O
H H H HN
N N N
N N N
H2N O
H H
O O O
NH2
Figura 166 – Estrutura química da bacitracina
• A ciclosserina, uma molécula simples produzida por Streptomyces garyphalus, age dentro do
citoplasma, evitando a adição das unidades de D-alanina, necessárias para o crescimento da
cadeia peptídica ligada no NAM (ácido N-acetil murâmico).
129
Unidade II
H2N O
NH
O
Figura 167 – Estrutura química da ciclosserina
6.6 Agentes antimicrobianos: sulfonamidas (sulfas)
Em 1935 foi lançado o prontosil, um antibacteriano ativo in vivo e inativo in vitro. Não tem atividade
no crescimento da bactéria em tubo de ensaio; é ativo somente quando metabolizado no intestino
animal em sulfanilamida, o verdadeiro antibacteriano. A sulfanilamida foi o primeiro antibacteriano
sintético e ativo contra grande número de infecções.
O
H2N S NH2
O
O
H2N N N S NH2 Sulfanilamida
NH2 O
Prontosil rubrum H2N NH2
NH2
Figura 168 – Metabolização do prontosil rubrum em sulfanilamida
A sulfacrisoidina foi o primeiro agente antimicrobiano utilizado clinicamente, em 1935, marcando o

início da moderna era da quimioterapia antimicrobiana. São bacteriostáticos derivados da sulfanilamida,
que têm estrutura similar à do ácido para-aminobenzoico.
O
H2N
S
O
N NH2
HO
NH2
Figura 169 – Estrutura química da sulfacrisoidina
130
O grupo das sulfonamidas compreende seis drogas principais: sulfanilamida, sulfisoxazol,

sulfacetamida, ácido para-aminobenzoico, sulfadiazina e sulfametoxazol, sendo as duas últimas de
maior importância clínica (ANVISA, 2007h).
Quadro 8 – Nomes e estruturas químicas de algumas sulfonamidas
Nome Estrutura química
Sulfanilamida H2N S NH2
Sulfacetamida H2N S NH COCH3
O
N
Sulfadiazina H2N S NH
N
O
O
N O
Sulfametoxazol H2N S NH
CH3
O
A sulfanilamida é sintetizada a partir da acetanilida. Muitas outras sínteses permitiram a obtenção

das sulfonamidas ativas contra bactérias gram-positivas, como a pneumocócica e meningocócica, mas
não contra salmonelas. As sulfonamidas foram assim superadas pelas penicilinas.
131
Unidade II
O O H O O
H H
S N N S N N S N
HO R R- R R-
O O O
Probenecida Sulfanilamida Sulfona
H N N
O H2N SO2NH2 N
N O O
H2N S N Sulfanilamida (1935) S S
H N NH2
O O O
O H
Sulfadiazina S H2N S N Acetazolamida
H2N S N NH2
H N N O CI NH2
H O Sulfaguanidina HN O O
N 2254 RP (1942)
CI NH N O S S
N O H H2N NH2
N H N O O
H2N S N CDSA (1956)
N S
3249 (1945) N N
HN O H CI N
H O H
O
N Carbutamida Propiltiouracil NH
CI N NH S S
H O H2N
N H HS N O O O
S N Clorotiazida
3396 (1945) N N
O H H
HN Tiamazol (1949) CI N
H Tolbutamida O
N NH
CI N NH O S S
H H2N
H HN CI S N O O O
Proguanila (1945) N Hidroclorotiazida
O H H
H2N Clorpropamida CI N
N O
CI N NH2 NH
S S
N H2N
O O O
Cicloguanila (1962) Ciclopentiazida
Figura 170 – Estrutura química dos principais ativos derivados da sulfanilamida
Lembrete
O grupo das sulfonamidas tem seis drogas principais: sulfanilamida,

sulfisoxazol, sulfacetamida, ácido para-aminobenzoico, sulfadiazina e
sulfametoxazol, sendo as duas últimas de maior importância clínica.
Pelas análises de muitas sulfonamidas foi possível concluir sobre a relação estrutura/atividade.
O grupo amina na posição 4, o anel aromático e o grupo sulfamídico na posição 1 são essenciais
para a atividade.
132
O
(4) (1)
R’ HN S N R
H
O
Figura 171 – Estrutura geral das sulfonamidas
A substituição do átomo de hidrogênio no nitrogênio amídico pelo grupo tiazol produziu o sulfatiazol.
No organismo o sulfatiazol é acetilado no N4, sendo transformado em um metabólito pouco solúvel e
muito tóxico porque bloqueia os túbulos renais. É interessante notar que o metabolismo é mais rápido
entre os japoneses e chineses, tornando-os mais suscetíveis ao efeito tóxico.
A substituição do grupo tiazol do sulfatiazol pelo grupo pirimidina dá origem a sulfadiazina.

As variações dos substituintes no N1 afetam a solubilidade das sulfas, portanto, influem mais na
farmacocinética do que no mecanismo de ação (farmacodinâmica).
Na sua época as sulfonamidas eram os únicos fármacos de escolha para o tratamento de doenças
infecciosas. Tiveram importância marcante durante a Segunda Guerra Mundial, quando uma sulfa
salvou Churchill de uma grave infecção. Com o aparecimento das penicilinas, elas foram relegadas ao
segundo plano, ressurgindo com o descobrimento de sulfonamidas de longa duração, como o caso da
sulfametoxina, que pode ser administrada uma vez por semana somente.
As sulfonamidas são utilizadas nas infecções urinárias, infecções intestinais, infecções das
membranas mucosas e infecções oftálmicas. Particularmente interessante para infecção intestinal é o
succinilsulfatiazol (pró-fármaco do sulfatiazol).
Tabela 6 – Sulfonamidas
Dose e intervalo ajustado conforme

Dose
Antimicrobiano Via de Intervalo CC (mL/min) Suplementar
6 a 20 mg/ DH
160 a 180 mg
VO kg/dia 6 a 12 DH Evitar ___
Trimetoprim
Sulfametoxazol – Trimetoprim 24h
Trimetoprim 6 a 20 mg/ 6 a 20 mg/ 3 a 5 mg/kg 3 a 5 mg/kg
IV kg/dia kg/dia 8 Evitar ___
12 a 24 h 12 a 24 h
Trimetoprim Trimetoprim
120 a 150 DH DH DH
Sulfadiazina VO 1a2g 4a8 50% DH
mg/kg/dia 8h 12h 24h
Adaptada de: Anvisa (2007e).
133
Unidade II
Lembrete
Pelas análises de muitas sulfonamidas, foi possível concluir sobre a

relação estrutura/atividade. O grupo amina na posição 4, o anel aromático
e o grupo sulfamídico na posição 1 são essenciais para a atividade.
6.6.3 Mecanismo de ação
O mecanismo de ação das sulfonamidas é bastante conhecido. O componente principal envolvido

é o ácido para-aminobenzoico (PABA), essencial na síntese do ácido di-hidrofólico (AFH2). O ácido
di‑hidrofólico (AFH2) é necessário para o crescimento normal das células bacterianas, bem como das
células dos mamíferos, pois é utilizado para síntese de DNA e RNA. Os animais superiores (seres humanos)
não são capazes de realizar a biossíntese do AFH2 e devem obtê-lo na forma de folato através de fontes
exógenas da alimentação. O folato obtido na ingesta atravessa a membrana celular por um mecanismo
de transporte ativo e é convertido em AFH2 no meio intracelular.
No entanto, as bactérias não são capazes de obter o AFH2 da mesma forma que os animais
superiores. Então tem a necessidade de sintetizar esse componente através da reação que envolve o
ácido para-aminobenzoico (PABA), 2-amino-4-hidroxi-6-hidroximetil-di-hidropteridina difosfato e ácido
glutâmico. As sulfonamidas são análogas do PABA e, portanto, exercem o seu efeito através do papel
de antimetabólito. Elas interferem no crescimento bacteriano por afetar a produção de AFH2 de duas
maneiras: inibição enzimática da di-hidroperoato sintetase e formação de pseudometabólito, sendo a
inibição enzimática o principal modo de ação (HOLF, 2008).
O O
H2N S NH2 H2N C OH
O
Sulfanilamida Ácido p-aminobenzoico (PABA)
OH
O COOH
N
N CH2N C N CH
CH2
H H
H2N N N
CH2 Ácido
PABA glutâmico
Pteridina
COOH
Figura 172 – Relação estrutural entre a sulfanilamida e o PABA
134
6.6.4 Síntese das sulfonamidas
Veremos na sequência a síntese das sulfonamidas:
• Processo direto: parte-se do cloreto de p-nitrobenzenossulfonila (I) e obtém-se uma

amina intermediária (II), que por reação de redução produz a sulfonamida (sulfa), conforme
equação a seguir:
H2N-R
O2N SO2CI O2N SO2NHR H2N SO2NHR
(I) (II)
Figura 173 – Um dos processos de síntese direta das sulfonamidas
• Processo industrial: condensação de cloreto de sulfonila substituído (R) na posição para (I),
com uma amina heterocíclica (II), em piridina anidra ou mistura de bases pirimídicas que possam
captar o ácido clorídrico que se libera no processo de condensação, conforme equação a seguir:
R SO2CI + H2N-R R SO2NHR’
(II)
(I)
R = NO2, NHCOCH3, NHCOOC2H3

R’ = heterociclo H2N SO2NHR’
Figura 174 – Um dos processos industriais de síntese de sulfonamidas heterocíclicas
H H H H H H H H
N N N N
6,7 6,69 6,88 6,9
C C S S
O O O O O O O O
(a) 2,3 (b) 2,22 (b) 2,49 (a) 2,4
Figura 175 – Distâncias interatômicas, em Ângstroms, no ácido p-aminobenzoico

e na sulfanilamida: (a) segundo Bell e Roblin; (b) segundo Korolkovas
135
Unidade II
Figura 176 – Síntese e funções do folato
Assim, as sulfonamidas agem bloqueando a biossíntese do ácido fólico na célula bacteriana, inibindo
a enzima (di-hidroperoato sintetase) responsável pela ligação dos componentes do ácido fólico,
substância essencial para a célula bacteriana. São inibidores competitivos reversíveis. Certos organismos
resistentes sintetizam mais PABA para competir com as sulfonamidas inibidoras. São inócuas para
humanos porque estes não sintetizam ácido fólico, adquirindo-o pela alimentação. Por sua vez, as
bactérias não consomem ácido fólico da dieta humana, uma vez que não possuem proteínas para
transportá-lo através da membrana celular.
Síntese do DNA
PABA
Di-hidroperoato
sintase Sulfonamidas
Ácido di-hidrofólico
Di-hidrofolato
redutase
Ácido tetra-hidrofólico
Síntese do timidilato
PABA
Essencial na síntese
do ácido fólico
DNA
Figura 177 – Bloqueio da síntese do ácido fólico (bacteriostático)
136
Como antimetabólitos de uso médico, diferentes das sulfonamidas, podemos citar dois compostos:
trimetoprima e sulfonas. A trimetoprima, um antimalárico, interfere na enzima di-hidrofolato redutase,
responsável pela redução do ácido fólico, inibindo a síntese do DNA e o crescimento da célula. Geralmente
é administrada em associação com o sulfametoxazol, para inibir as duas enzimas. A di-hidrofolato redutase
está presente na célula dos mamíferos e das bactérias e realiza a mesma espécie de reação. Mas, por
mutação, tem resultado em uma diferença estrutural significante, de tal maneira que a trimetoprima
reconhece e inibe a enzima bacteriana e não a enzima do mamífero. As sulfonas são empregadas para o
tratamento da hanseníase e parecem apresentar o mesmo mecanismo de ação das sulfonamidas.
A teoria de Seydel presume que as sulfonamidas e o PABA não competem na mesma reação e que o
antagonismo competitivo entre eles não é direto. O efeito bacteriostático resulta da inibição da biossíntese
da coenzima F, formando bases de Schiff com a formiltetra-hidropteridina, conforme equação a seguir:
Lembrete
O mecanismo de ação das sulfonamidas é bem conhecido. O componente

principal envolvido é o ácido para-aminobenzoico (PABA), que é essencial
na síntese do ácido di-hidrofólico (AFH2).
OH H
H O
N
N O + H2N NHR
S
H2N N N O
H
OH O
H
N N S NHR
N
O
H2N N N Base de Schiff
H
Figura 178 – Teoria de Seydel
6.7 Agentes antimicrobianos: tetraciclinas

A descoberta do primeiro membro da família das tetraciclinas em 1945 por Benjamin Duggar, a
clortetraciclina, que é um produto da fermentação natural de uma bactéria do solo, Streptomyces
aureofaciens, provocou corrida na pesquisa e obtenção de novas tetraciclinas com grande sucesso.
Assim, de 1950 a 1970, vários membros da família das tetraciclinas haviam sido desenvolvidos, uns
como produtos naturais, outros como produtos semissintéticos e, no mesmo período, as tetraciclinas
figuraram entre os antibióticos mais usados nos Estados Unidos (PEREIRA-MAIA et al., 2010).
137
Unidade II
H CH3 OH H N(CH3)2
H H
OH
OH NH2
OH O OH O O
Figura 179 – Estrutura química da clortetraciclina
Antimicrobianos primariamente bacteriostáticos, quando em concentrações terapêuticas, apresentam

amplo espectro de ação, incluindo bactérias gram-positivas, gram-negativas aeróbias e anaeróbias,
espiroquetas, riquétsias, micoplasma, clamídias e alguns protozoários (ANVISA, 2007i).
As tetraciclinas são antibióticos bacteriostáticos, classificados em:
• Primeira geração (curta ação): tetraciclina (Tetrex®) e oxitetraciclina (Terramicina®).
H CH3 OH OH N(CH3)2
H H
OH
OH NH2
OH O OH O O
Figura 180 – Estrutura química da tetraciclina
H CH3 OH OH N(CH3)2
H H
OH
OH NH2
OH O OH O O
Figura 181 – Estrutura química da oxitetraciclina
• Segunda geração (longa ação): doxiciclina (Vibramicina®); minociclina (Minomax®). As tetraciclinas

de segunda geração são classificadas como de longa ação, porque requerem intervalos maiores
entre as doses. Elas ainda apresentam maior poder de penetração nos tecidos corporais, devido à
sua maior lipossolubilidade (BIBLIOMED, [s.d.]).
H CH3 H OH N(CH3)2
H H
OH
OH NH2
OH O OH O O
Figura 182 – Estrutura química da doxiciclina
138
N(CH3)2 CH H H N(CH3)2
3
H H
OH
OH NH2
OH O OH O O
Figura 183 – Estrutura química da minociclina
As relações entre estrutura química e atividade das tetraciclinas são estudadas desde a década de
1960. Colaizzi, Knevel e Martin (1965) desenvolveram um estudo utilizando como modelo para o sítio
receptor das tetraciclinas a enzima NADH-citocromo-c oxirredutase.
R4 R3 R2 R1 N(CH3)2
H H
OH
OH NHR5
OH O OH O O
Figura 184 – Estrutura química geral das tetraciclinas
H CH3 Cátion amônio

R1 O R 2 H R3 H N CH3 pKa = 9,5
6a 5a 4a
4 O
8 6 5 3 H
H H O
9
10 10a 11 11a 12 12a
2 O
C Tricarbonilmetano
H pKa = 3,5
O O O O N
H H H H
Fenoldicetona
pKa = 7,7
Figura 185 – Configuração absoluta das tetraciclinas, mostrando as frações responsáveis

pelos diversos pKas e os grupos envolvidos nas pontes de hidrogênio
H H N
7 6
4 OH
8 4a
D C B A
12a 2 O
9
R 11 12
OH
OH O OH O NH2
Figura 186 – Anéis das tetraciclinas A, B, C e D
139
Unidade II
De acordo com as conclusões obtidas, a configuração absoluta natural do átomo de carbono C4 é

requisito essencial para a ação farmacológica desses compostos. A presença do grupamento amida em
C2 foi também considerada como aspecto estrutural necessário para a ação biológica das tetraciclinas.
Outra observação importante relacionada ao aumento da potência inibitória enzimática foi a ausência
dos grupos metila e hidroxila na posição C6. A princípio, as observações e hipóteses levantadas no
trabalho de Colaizzi, Knevel e Martin (1965) foram correlacionadas com informações obtidas de estudos
envolvendo inibição do crescimento celular. Atualmente, novos aspectos que versam sobre a relação
estrutura-atividade têm surgido. Incluindo glicilciclinas, sabe-se que a manutenção do núcleo tetracíclico
(anéis A, B, C e D), a influência dos substituintes nas posições C7, C8 e C9, a conservação do sistema
cetoenólico (posições C11, C12 e C12a) e a configuração α nas posições 4a e 12a são essenciais para
a manutenção da atividade farmacológica das tetraciclinas e, neste aspecto, a estrutura da 6-desoxi-
6-desmetiltetraciclina pode ser considerada uma estrutura mínima para a manutenção da atividade
farmacológica das tetraciclinas (PEREIRA-MAIA et al., 2010).
Configuração
estereoquímica-α é
importante para a N(CH3)2 Remoção da dimetilamina
atividade H H reduz atividade. Adição
7 6
OH de alquilaminas maiores
8 5 4 reduz atividade
3
D C B A
9
1 O
2 C
R 10 11 12
OH
OH O OH O NH2
Substituição da amida por
Sistema cetoenol próximo ao anel D é importante aldeídos ou nitritos reduz
para a atividade. Configuração estereoquímica-α a atividade. A coordenação
na posição C-12a é importante para a atividade. dos metais platina e paládio
Modificações nas posições 1, 3, 4a e 10 resultam em no anel A da tetraciclina
perda de atividade e doxiciclina aumenta a
O atividade
R= N
N
H
Derivados de glicilamido Nitrogênio básico no grupo

adicionados na posição C-9 da glicil é essencial para a
minociclina gera as glicilciclinas atividade antibacteriana
O Substituição por outros
H aminiácidos gera perda
R= N de atividade
N
H
Tigeciclina é formada pela
adição de (t-butilglicilamido)
na posição C-9
R= H PTK-0796 entrou no ano de 2005 em fase I de

N testes clínicos, sendo o primeiro representante da
classe das aminometilcilinas
Figura 187 – Aspectos relacionados à relação entre estrutura atividade das tetraciclinas
140
Lembrete
Existem cinco pontos diferentes na molécula da tetraciclina que são

essenciais para a atividade antibacteriana desta molécula.
As tetraciclinas entram na célula por difusão, em um processo dependente de gasto de energia.

Ligam-se, de maneira reversível, à porção 30S do ribossomo, bloqueando a ligação do RNA transportador,
impedindo a síntese proteica.
Tabela 7 – Tetraciclinas

Dose
Antimicrobiano Via de Intervalo conforme CC (mL/min) Suplementar
Tetraciclina VO 25 a 50 mg/kg/dia 250 a 500 mg 6 DH Evitar Evitar ___
Sulfadiazina VO 2 a 4 mg/kg/dia 100 mg 12 DH DH DH ___
Adaptada de: Anvisa (2007f).
6.8 Agentes antimicrobianos: quinolonas
As quinolonas representam uma classe de antimicrobianos sintéticos composta de fármacos

estruturalmente semelhantes e altamente eficazes no tratamento de uma série de infecções, sobretudo
as de origem bacteriana.
As primeiras quinolonas foram utilizadas no início dos anos 1960, com a introdução do ácido
nalidíxico na prática clínica.
O O
OH
N N
Figura 188 – Estrutura química do ácido nalidíxico
141
Unidade II
No início dos anos 1980, com o acréscimo de um átomo de flúor na posição 6 do anel quinolônico,
surgiram as fluorquinolonas (principal representante: ciprofloxacina), com aumento do espectro, para os
bacilos gram-negativos e boa atividade contra alguns cocos gram-positivos, porém, pouca ou nenhuma
ação sobre Streptococcus spp., Enterococus spp. e anaeróbios.
O O
F
OH
N N
HN
Figura 189 – Estrutura química do ciprofloxacino
Esse foi um dos principais motivos para o desenvolvimento das novas quinolonas: levofloxacina,
gatifloxacina, moxifloxacina e gemifloxacina.
Recentemente, foram descritas alterações nos níveis de glicemia com o uso dessas quinolonas
mais associadas com a gatifloxacina, sobretudo em pacientes idosos e diabéticos, motivo pelo qual
tal quinolona foi retirada de mercado. As novas quinolonas têm espectro de ação contra a maioria
dos bacilos gram-negativos, superponível ao das fluorquinolonas. Entretanto, nenhuma é mais potente
contra Pseudomonas aeruginosa que a ciprofloxacina (ANVISA, 2007j).
H
CH3
H3C
O N
N N
HO
F
O O
Figura 190 – Estrutura química da levofloxacina
O O
F
OH
N N
HN O
Figura 191 – Estrutura química da gatifloxacina
142
H
OCH3
HN
N N
H
OH
F
O O
Figura 192 – Estrutura química da moxifloxacina
O O
F
OH
O
N N N
N
H2N
Figura 193 – Estrutura química da gemifloxacina
Apresentamos na sequência as principais relações entre estrutura química e atividade biológica

das quinolonas.
R5 O O
R6
5 4 3 Anel
6 OH pirimidônico
7 8 1 2X
R7 Y N
R8 R1
Figura 194
• Grupos nas posições 6 e 7: são responsáveis pela interação com as enzimas alvo.
• Anel pirimidônico: com grupo carboxílico, α-insaturado na posição 3, é essencial para interação
com o DNA bacteriano.
143
Unidade II
R5 O O
Região
R6 quelatogênica
5 4 3 OH
6
7
8 1 2X
R7 Y N
R8 R1
Figura 195
• Região quelatogênica: problemas de interações com metais (antiácidos inorgânicos e

suplementos minerais).
R5 O O
R6
5 4 3 OH
6
7
8 1 2X
R7 Y N
R8 R1
Figura 196
• Posição 6: a inserção de átomo de flúor eleva a atividade devido ao aumento da lipofílico, maior
permeação de membranas e inibição da enzima alvo.
R5 O O
R6
5 4 3 OH
6
7
8 1 2X
R7 Y N
R8 R1
Figura 197
• Posição 7: grupo piperazino amplia espectro para espécies gram-negativas, mas aumenta afinidade
pelos receptores de GABA. A presença de grupos metila ou etila no nitrogênio piperazino; já em
N-1 reduz efeitos no SNC.
144
Figura 198 – Grupo piperazino
Grupo como NH2 ou um átomo

de F conferem atividade biológica C=S ou O conduzem a perda
de atividade biológica
Grupos como NO2, NH2 e R4 O Importante para a atividade
principalmente um átomo de F biológica
conferem atividade biológica 5
R3 CO2H
4
6 3
Grupos como piperazila, 1
pirrolidinas substituídas ou não, 7 N
2
conferem atividade biológica R2 8
Átomos como C ou O conduzem
à perda da atividade biológica
O átomo de N confere R1 R
atividade biológica Grupos como ciclopropil, tercbutil, etil,
m-fluorbenzeno, 2-4-difluorbenzeno,
Átomos como H, CI, OCH3, NCH3 conferem atividade
F ou OMe conferem biológica
atividade biológica
Figura 199 – Resumo das relações entre estrutura e as atividades biológicas das quinolonas
Essencial para interação

O com receptor
*Substituições em
6 por F: atividade R6 COOH Pró-fármacos:
antibacteriana X 5
ésteres, amidas
1
*Substituições R7 Y N
possíveis
R8 R1
Fator estérico importante: subst. por alquila
é essencial
*Absorção oral *Alquilas menores (Me, Et): ↑potência
*Espectro de ação *Arilas: 2,4-fluorofenil (ótimo)
*Fototoxicidade (halogênio)
Figura 200 – Relação estrutura–atividade nas quinolonas
145
Unidade II
Lembrete
Os grupos essenciais para atividade das tetraciclinas são: anel

pirimidônico, região quelatogênica, inserção de átomo de flúor na posição
6 e grupo piperazino na posição 7.
As quinolonas inibem a atividade da DNA girase ou topoisomerase II, enzima essencial à sobrevivência
bacteriana. A DNA girase torna a molécula de DNA compacta e biologicamente ativa. Ao inibir essa
enzima, a molécula de DNA passa a ocupar grande espaço no interior da bactéria e suas extremidades
livres determinam síntese descontrolada de RNA mensageiro e de proteínas, determinando a morte das
bactérias. Também inibem, in vitro, a topoisomerase IV, porém não é conhecido se este fato contribui
para a ação antibacteriana (ANVISA, 2007k).
Saiba mais
Com a finalidade de observar mais a fundo a respeito do tema estudado,

leia o artigo a seguir:
DUARTE, S. M. S. et al. Revisão sistemática da resistência e farmacodinâmica

de antibióticos. Brazilian Journal of Development, Curitiba, v. 5, n. 10,
p. 21476-21489, out. 2019. Disponível em: http://www.brjd.com.br/index.
php/BRJD/article/view/4068/3852. Acesso em: 11 ago. 2020.
Resumo
Nesta unidade foram abordados os fármacos capazes de produzir

diminuição da pressão arterial por diferentes mecanismos, os agentes
anti-hipertensivos.
Tratamos a respeito das classes de diuréticos, que são compostos capazes

de aumentar o fluxo urinário, diminuindo o volume de fluido extracelular.
Eles podem produzir efeitos por ação direta ou indireta. Classificam-se de
acordo com suas estruturas em tiazídicos, diuréticos de alça, osmóticos,
inibidores da anidrase carbônica e poupadores de potássio.
146
Vimos também que os anti-hipertensivos podem gerar ação bloqueando

canais de cálcio, produzindo vasodilatação ou através da atuação no
sistema renina-angiotensina-aldosterona, bloqueando receptores de
angiotensina II ou inibindo a enzima conversora de angiotensina. Estes
compostos apresentam estruturas químicas diversas, com os requisitos
estruturais específicos para produção da ação anti-hipertensiva, como
demonstrado em cada classe.
Outra classe abordada foi a dos antibióticos de origem natural e seus

derivados semissintéticos, que compreendem a maioria dos antibióticos
em uso clínico e podem ser classificados em β-lactâmicos (penicilinas,
cefalosporinas, carbapeninas, oxapeninas e monobactamas), tetraciclinas,
aminoglicosídeos, macrolídeos, peptídicos cíclicos (glicopeptídeos,
lipodepsipeptídeos), estreptograminas, entre outros (lincosamidas,
cloranfenicol, rifamicinas). Os antibióticos de origem sintética são
classificados em sulfonamidas, fluoroquinolonas e oxazolidinonas.
Destacamos ainda os seguintes agentes antimicrobianos: penicilinas,
cefalosporinas, sulfonamidas, tetraciclinas e quinolonas, cada uma
com suas classificações como, por exemplo: penicilinas (naturais e
semissintéticas) e cefalosporinas (cinco gerações diferentes) com suas
estruturas betalactâmicas, e mecanismo de ação por inibição da síntese da
parede celular bacteriana.
Já as sulfonamidas ou sulfas com estrutura semelhante ao PABA com

mecanismo de ação tem como componente principal envolvido o ácido
para-aminobenzoico (PABA), que é um componente essencial na síntese do
ácido di-hidrofólico (AFH2).
Explicamos que as tetraciclinas, com sua estrutura bastante particular,

com quatro anéis cíclicos condensados e mecanismo de ação ligando-se,
de maneira reversível, à porção 30S do ribossomo, bloqueiam a ligação do
RNA transportador, impedindo a síntese proteica bacteriana.
Por fim, analisamos as quinolonas com estrutura particular bem‑definida,

com vários pontos na estrutura que são essenciais para atividade
antibacteriana, inibindo a atividade da DNA girase ou topoisomerase II,
enzima essencial à sobrevivência bacteriana.
147
Unidade II
Exercícios
Questão 1. (Iades 2017) Em relação aos aspectos quantitativos associados à interação

farmacorreceptor, assinale a alternativa correta.
A) A afinidade de um fármaco com o receptor é determinada pela intensidade das interações

eletrostáticas, pela concentração do fármaco e pela disponibilidade de receptores.
B) A potência, a eficácia e a afinidade são parâmetros empregados para estimar a interação entre
fármaco e receptor.
C) A eficácia refere-se à capacidade de um fármaco de ativar diferentes receptores ao mesmo tempo,

a fim de potencializar a resposta celular.
D) A concentração eficaz de um fármaco capaz de produzir 50% da respectiva resposta máxima (EC50)
é um parâmetro utilizado na definição da eficácia e da afinidade de um fármaco; no entanto, ela
não se aplica na determinação da potência dele.
E) Os fármacos ditos potentes necessitam de concentrações plasmáticas altas para a produção dos
efeitos terapêuticos.
Resposta correta: alternativa B.
Análise das alternativas
A) Alternativa incorreta.
Justificativa: a afinidade de um fármaco com o receptor é determinada pela intensidade das

interações eletrostáticas, pela concentração do fármaco e pela disponibilidade de receptores.
B) Alternativa correta.
Justificativa: a afinidade é a atração mútua ou força de ligação entre um fármaco e o seu objetivo,
ou seja, um receptor ou uma enzima. A potência refere-se à quantidade de fármaco (geralmente
expressa em miligramas) de que se necessita para produzir um efeito. A eficácia refere-se à resposta
terapêutica potencial máxima que um fármaco pode induzir. Por exemplo, o diurético furosemida
elimina muito mais sal e água através da urina que o diurético clorotiazida. Por isso a furosemida
tem maior eficácia, ou efeito terapêutico, que a clorotiazida. Dois parâmetros importantes, potência
e eficácia, podem ser deduzidos a partir da curva de dose resposta graduada. A potência (EC50) de um
fármaco refere-se à concentração em que o fármaco produz 50% de sua resposta máxima. A eficácia
(Emáx.) refere-se à resposta máxima produzida pelo fármaco.
148
C) Alternativa incorreta.
Justificativa: a eficácia refere-se à capacidade de um fármaco de ativar diferentes receptores ao

mesmo tempo, a fim de potencializar a resposta celular.
D) Alternativa incorreta.
Justificativa: a concentração eficaz de um fármaco capaz de produzir 50% da respectiva resposta

máxima (EC50) é um parâmetro utilizado na definição da eficácia e da afinidade de um fármaco; no
entanto, ela não se aplica na determinação da potência dele.
E) Alternativa incorreta.
Justificativa: os fármacos ditos potentes necessitam de concentrações plasmáticas altas para a

produção dos efeitos terapêuticos.
Questão 2. (FGV/Fiocruz 2010, adaptada) Os rins têm papel na regulação de água e dos sais do corpo.
Por isto, os fármacos diuréticos são usados no tratamento de doenças como hipertensão, insuficiência
cardíaca congestiva e edema. Sobre os diuréticos, assinale a alternativa incorreta.
A) Os diuréticos osmóticos são relativamente inertes, são filtrados livremente no glomérulo, e

reabsorvidos no néfron.
B) O mecanismo principal dos diuréticos de alça é a inibição do cotransportador de Na+/K+/2Cl- na

membrana luminal da porção ascendente da alça de Henle.
C) A perda de K+ pode ser evitada pelo uso de fármacos que ajam principalmente nos túbulos coletores.
D) A hidroclorotiazida aumenta o débito urinário, pela inibição do cotransportador de Na+/Cl-

presente na membrana luminal do túbulo contornado distal.
E) A furosemida é um exemplo de diurético de alça.
Resposta correta: alternativa A.
Análise das alternativas
A) Alternativa incorreta.
Justificativa: os diuréticos osmóticos chegam ao túbulo por filtração glomerular e praticamente

não são reabsorvidos. A sua pressão osmótica dentro do túbulo impede a reabsorção passiva de água,
por exemplo, o manitol.
149
Unidade II
B) Alternativa correta.
Justificativa: a inibição do NaK2Cl resulta em aumento acentuado da excreção de sódio e cloro,

indiretamente de Ca e Mg e com a queda de concentração de solutos no interstício medular diminui a
reabsorção de água no túbulo coletor, aumentando a sua eliminação.
C) Alternativa correta.
Justificativa: a eliminação de sódio e água aumenta a eliminação de K+ e H+, processo acelerado

pela aldosterona.
D) Alternativa correta.
Justificativa: hidroclorotiazida é uma medicação diurética normalmente utilizada para o tratamento

da hipertensão arterial e inchaço devido à acumulação de fluidos.
E) Alternativa correta.
Justificativa: os principais diuréticos de alça são a furosemida e a bumetanida. Dos tiazídicos,

os mais empregados são a hidroclorotiazida e a clortalidona.
150

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QUÍMICA FARMACÊUTICA

O desenvolvimento dos primeiros fármacos utilizados na terapia anti-hipertensiva ocorreu entre os

• Simpatolíticos de ação central.

• Vasodilatadores de ação direta.

• Agonistas de canal de potássio.

• Bloqueadores de canal de cálcio etc.

As características estruturais, bem como as propriedades moleculares de alguns destes compostos,

A ativação dos receptores β-adrenérgicos no coração promove aumento da frequência e força de

São utilizados no tratamento de angina, infarto do miocárdio, arritmias e, principalmente,

A atividade anti-hipertensiva de tais fármacos se deve aos seguintes efeitos:

• diminuição do débito cardíaco.

• redução da liberação renal de renina, que catalisa a formação de angiotensina I, a qual é

Os betabloqueadores de 1ª geração apresentam diversos efeitos colaterais, como: broncoconstrição

Os bloqueadores β1 adrenérgicos apresentam maior afinidade aos receptores β1 do coração e baixa

Estruturalmente eles são similares ao agonista fisiológico noradrenalina, com a diferença da

Noradrenalina Grupo extensor polar

O propranolol é um exemplo de betabloqueador que apresenta o núcleo ariloxipropanolamina em

• É essencial a presença de substituinte alquilico volumoso e ramificado (isopropil ou t-butil) ligado

• A presença de cadeia ariloxipropanolamina é importante para o bloqueio dos receptores

• Os betabloqueadores apresentam alto grau de estereosseletividade, sendo o isômero S mais ativo

• A introdução de radicais alquílicos na cadeia lateral promove diminuição de atividade.

A utilização de substituintes de tamanho adequado (aceptores de ligação de hidrogênio) na

Figura 93 – Betabloqueadores de 2ª geração

Os betabloqueadores em geral apresentam longa duração de ação e

A introdução de extensores que promovam a formação de ligação de hidrogênio ao radical alquílico

A introdução de substituinte alquílico em N-2 diminui a polaridade e aumenta a duração de ação.

Já a substituição ou remoção da sulfonamida em C-7 leva à obtenção de compostos sem

Esses compostos não são extensivamente metabolizados e são excretados de maneira

5.2.2 Derivados tiazídicos

5.2.3 Diuréticos de alça

A furosemida é um diurético de alça derivado do ácido antranílico. A presença de sulfonamida e

A bumetamida é outro representante dessa classe, na qual ocorreu a substituição do átomo de

Outro derivado estrutural da furosemida é a torsemida, que apresenta grupo sulfonilureia em

5.2.4 Diuréticos osmóticos

5.2.5 Inibidores da anidrase carbônica

Os inibidores da anidrase carbônica são derivados estruturalmente das sulfonamidas antibacterianas.

Os inibidores da anidrase carbônica devem possuir grupo sulfonamida

Vários dos compostos apresentam anel aromático ou heteroaromático ligado diretamente ao

A acetazolamida, um derivado tiadiazólico, foi o primeiro diurético da classe de compostos introduzido

A metazolamida apresenta um grupo metil em substituição a um hidrogênio do anel tiadiazólico,

A etoxzolamida tem um grupo sulfonamida ligado a um anel 1,3-benzotiazólico.

5.2.6 Diuréticos poupadores de potássio

Um potente mineralocorticoide chamado aldosterona é secretado no córtex da adrenal, que promove

A espironolactona e a eplerenona são exemplos de fármacos diuréticos poupadores de potássio.

A atividade antagonista ao receptor mineralocorticoide é dependente da presença de anel lactônico

A presença de grupo epóxi na molécula da eplerenona diminui a afinidade ao receptor

5.3 Bloqueadores de canal de cálcio

5.3.1 Relação estrutura-atividade (REA/SAR) – 1,4-Di-hidropiridinas

5.4 Nitratos orgânicos

5.5 Agentes que atuam no sistema renina-angiotensina-aldosterona

Fármacos que atuam inibindo a enzima conversora de angiotensina ou bloqueando os receptores de

5.5.1 Inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA)

Posteriormente comprovou-se que a ação deles era proveniente da inibição da degradação de

Um nonapeptídeo isolado do veneno da jararaca (teprotideo) apresentou maior potência em testes

Estrutura geral inibidores da ECA COOH

• Anéis heterocíclicos volumosos aumentam a potência e alteram parâmetros farmacocinéticos.

• A esterificação do grupo carboxilato ou fosfinato origina compostos com biodisponibilidade oral.

• A presença de metil como substituinte em R promove aumento da atividade na série dos

Pró-fármacos ocasionam a esterificação do ácido carboxílico ou do ácido

5.5.2 Antagonistas de angiotensina II

Figura 115 – Comparação estrutural entre a angiotensina II e o análogo S-8038

Losartano Irbesartano Valsartano

A fim de melhor compreender a importância dos agentes anti-hipertensivos,