FARMACOLOGIA

Unidade III
7 FÁRMACOS ANTIVIRAIS

O termo vírus origina-se do latim e significa veneno ou toxina. Hoje sabemos que os vírus não são
venenos, e sim pequeninos agentes infecciosos que agem nas células humanas infectando-as, causando
uma série de problemas à saude. Trata-se de parasitas intracelulares, que não apresentam parede ou
membrana celular e são incapazes de se reproduzir, ou mesmo, de efetuarem reações metabólicas sem
o auxílio da célula do hospedeiro.

Os vírus podem ser classificados como vírus de DNA (herpes-vírus, adenovirus, vírus da hepatite B
e bacteriófagos) e vírus de RNA (retrovírus, por exemplo, o HIV), influenza, vírus da hepatite A, C e D,
vírus da febre hemorrágica (ebola, hantavírus, dengue). Estruturalmente, os vírus são constituídos de
material genético: RNA ou DNA em fita dupla ou simples, protegido por um capsídeo (envoltório proteico)
e/ou envelope (membrana lipídica). Na superfície da partícula viral, podem também ser encontradas
glicoproteínas e lipídios, ancorados ao envelope.

A figura a seguir ilustra as principais estruturas de uma partícula viral tendo como exemplo a estrutura
do vírus da imunodeficiência humana, ou HIV. A partícula viral é constituída por moléculas mantidas
unidas. Uma partícula viral completa é denominada virion. Além dos diferentes componentes estruturais,
os virions podem apresentar diversos formatos, existindo vírus icosaédricos, helicoidais e vírus complexos.
Alguns tipos de vírus icosaédricos ou helicoidais podem ser envelopados, enquanto outros não.

gp120

RNA
Membrana
gp41 lipídica
Capsídeo
Matrix

Transcriptase
reversa

Figura 86 – Esquema da estrutura viral, no caso, do vírus HIV. De forma geral, os vírus são constituídos de material genético
composto de ácido nucleico, RNA ou DNA, em fita dupla ou simples, protegido por um envoltório proteico denominado
capsídeo e/ou um envelope formado por membrana lipídica. Na superfície da partícula viral, podem também ser
encontradas glicoproteínas e lipídios, ancorados ao envelope

221
 Unidade III

O primeiro evento para que ocorra a infecção viral é a adsorção do vírus à superfície da célula
hospedeira. Essa adsorção se dá por meio de proteínas virais que reconhecem moléculas da
superfície celular do hospedeiro através de interações iônicas. Após a ligação, o vírus penetra na
célula do hospedeiro através de dois processos diferentes: por fusão, em que o envelope viral se
funde à membrana celular, permitindo a entrada do vírus no citosol, essa entrada é mediada por
uma proteína, denominada proteína F; e por invaginação (viropexia), mediada por uma proteína
denominada clatrina.

Após a entrada da partícula viral no citoplasma das células hospedeiras, os lisossomos do hospedeiro
removem o capsídeo viral (desnudamento), expondo assim o material genético do vírus (DNA ou RNA).
Com o material genético e inserido no hospedeiro, novas proteínas e partículas virais, tanto de vírus
de DNA quanto de RNA, serão montadas e liberadas da célula hospedeira por brotamento ou por lise
celular. Essa liberação resulta em contaminação de outras células. Para a sobrevivência e proliferação
do vírus, é vital que ele sofra um ciclo intracelular na célula do hospedeiro. Esse ciclo, denominado de
replicação viral, é composto de etapas: adsorção, penetração, desnudamento, transcrição e tradução,
maturação e liberação.

A figura a seguir ilustra o ciclo geral de replicação no interior da célula hospedeira e pontos para
intervenção farmacológica. Os antivirais são, em sua maioria, análogos de nucleosídios cujo alvo é a
replicação do genoma, atuando na inibição da DNA polimerase ou a transcriptase reversa viral, outros
fármacos são orientados para a fixação e entrada do vírus na célula do hospedeiro, desnudamento,
montagem e maturação da partícula viral e liberação.

Um fármaco antiviral ideal deve interromper a replicação do vírus sem afetar o metabolismo
do hospedeiro. Espera-se que esse medicamento tenha um amplo espectro, iniba completamente a
replicação do vírus, sem causar danos ao hospedeiro.

222
FARMACOLOGIA

Bloqueio por
enfuvirtida (HIV); Bloqueio por
docosanol (HSV), amantadina,
palivizumabe (VSR) rimantadina
(influenza)

Fixação e Penetração Desencapsu-

entrada lamento
do vírus Bloqueio por
interferona α
(HBV, HCV) Síntese de
proteína precoce
Célula de
mamífero Bloqueio por INTR
Síntese de ácidos (HIV, HBV),
Bloqueio por INNTR (HIV),
inibidores da nucleicos
aciclovir (HSV),
neuraminidade, Acondicionamento foscarnete (CMV)
(influenza) e montagem
Integração
Liberação no genoma
do vírus
Síntese e
processamento de Bloqueio por IINTF (HIV)
proteína tardia

Bloqueio por IP
(HIV, HCV)

Figura 87 – Ciclo geral de replicação no interior da célula hospedeira e pontos para bloqueio farmacológico. O ciclo viral é composto
e ilustrado por uma sequência de etapas em que cada uma representa um alvo para intervenção farmacológica. Os antivirais são,
em sua maioria, análogos de nucleosídios cujo alvo é a replicação do genoma, atuando na inibição da DNA polimerase, ou a
transcriptase reversa viral. Existem ainda outros fármacos orientados para a fixação e entrada do vírus na célula do
hospedeiro, desnudamento, montagem e maturação da partícula viral, e liberação

Normalmente, o tratamento das doenças virais inicia-se tardiamente, com o aparecimento dos
primeiros sinais clínicos, momento em que o vírus já infectou o paciente e começou a sua replicação.
Dessa maneira, o tratamento é basicamente sintomático, de potencialização do sistema imune, e com
o uso de fármacos antivirais que irão bloquear a replicação do vírus. No quadro a seguir, os principais
fármacos antivirais.

Quadro 44 – Resumo do uso clínico de fármacos antivirais

Anti-herpes-vírus Aciclovir, cidofovir, fanciclovir, foscarnet, ganciclovir, penciclovir, valganciclovir

Anti-influenza Amantadina, oseltamivir, rimantadina, zanamivir
Anti-hepatite Adefovir, lamivudina, entricitabina
Amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavoir
Antirretrovirais Inibidores de protease nelfinavir, ritonavir, saquinavir
Adefovir, delavirdina, didanosina, efazvirenz,
Inibidores da transcriptase estavudina, lamivudina, neviparina, tenofovir,
reversa zalcitabina, zidovudina

223
 Unidade III

Lembrete

As figuras do texto ilustram de forma rápida e pontual o ciclo

geral de replicação viral no interior da célula hospedeira e pontos para
bloqueio farmacológico.

Melhor que o tratamento com antiviral seria se a população adotasse medidas e atitudes para prevenir
uma infecção viral tanto no âmbito pessoal, como nutrição adequada, higiene pessoal, vacinação;
como no âmbito de saúde pública, tratamento de água e esgotos, controles de insetos, práticas clínicas
apropriadas e informação. Nesse sentido, vale a pena destacar a importância da vacinação, que fornece
ao indivíduo proteínas do envelope viral, para o qual ele irá gerar anticorpos. Eles irão bloquear a fixação
e a entrada das partículas virais nas células, facilitando assim a eliminação.

A vacinação pode erradicar infecções virais, como varíola, poliomielite, sarampo, caxumba e rubéola.
Mas, infelizmente, existem outras doenças virais em que a vacinação não funciona. Nesse sentido,
há a necessidade de tratar os pacientes com medicamentos antivirais, como é o caso da maioria das
infecções pelo vírus do trato respiratório (adenovírus, rinovírus, vírus da influenza e vírus sincicial
respiratório – VSR), o vírus do papiloma humano, o herpes-vírus, vírus varicela-zóster, vírus Epstein-Barr,
citomegalovírus, herpes-vírus humano e a vasta gama de vírus da febre hemorrágica.

7.1 Vírus da influenza

As infecções virais mais comuns são as respiratórias causadas pelo vírus da influenza (H1N1, H2N2,
H3N2, H3N8). Os vírus respiratórios, que causam a gripe, são transmitidos por gotículas geradas pela
fala, tosse e espirros e também por contato com superfícies e mãos contaminadas por partículas virais. A
prevenção para a gripe é realizada através da imunização por vacinação, higiene pessoal e manutenção
de locais com ventilação adequada. As gripes são normalmente sazonais, com maior probabilidade de
ocorrência de epidemias no inverno, geralmente limitadas a uma região.

As gripes normalmente são agudas e autolimitadas, podendo se agravar em idosos, crianças e doentes
crônicos. Os sintomas da gripe acabem não sendo específicos a ponto de estabelecer um diagnóstico
definitivo: febre alta, calafrios, tosse, cefaleia, mialgia, coriza, rouquidão, cansaço e dor torácica.
Pacientes saudáveis têm a sintomalogia tratada com antitérmico, analgésicos e descongestionantes
nasais. Por outro lado, crianças com idade inferior a dois anos, pacientes com doenças crônicas (por
exemplo, cardiopatias, hepatopatias, imunossuprimidos) são candidatos à terapia antiviral.

Para infectar uma célula, o vírus da influenza se fixa na célula hospedeira através da ligação de
uma proteína denominada hemaglutinina, existente no envelope viral, e ácido siálico, existente nas
glicoproteínas da membrana celular. Ao fim do ciclo de replicação do vírus da influenza, a mesma molécula
de hemaglutinina que auxiliou no processo de adsorção irá impedir a liberação viral. Para prosseguir
com a liberação viral, o vírus da influenza tem uma enzima localizada no envelope viral, denominada
de neuraminidase, que tem como papel clivar a ligação entre o ácido siálico e as glicoproteínas de

224
FARMACOLOGIA

membrana, liberando, desse modo, novas partículas virais. A figura a seguir ilustra o ciclo de vida do
vírus da influenza e os alvos para intervenção terapêutica.
Liberação da zanamivir
partícula viral oseltamivir

Vírus se liga à célula

(hemaglutinina)
Endocitose Sialidase

Montagem da
H+ partícula viral

Canal iônico M2

amantadina
rimantadina

Síntese de cRNA e mRNA

Figura 88 – Ciclo de vida do vírus influenza e alvos para intervenção terapêutica. A superfície do vírus da influenza A apresenta uma
proteína do canal iônico M2, a lectina hemaglutinina e a enzima sialidase. Inicialmente, o vírus da gripe adere à célula hospedeira
através de sua glicoproteína de superfície, a hemaglutinina, para reconhecer glicoconjugados, como GD1a. O vírus endocitado
acopla-se à maquinaria da célula hospedeira para produzir as proteínas virais necessárias para sua sobrevivência, replicação e
infecção de outras células hospedeiras. A ação da sialidase permite que a prole do virion agregado na superfície da célula hospedeira
sofra o processo de brotamento para sair da célula hospedeira e busque novas células hospedeiras para infectar. A enzima sialidase
cliva os resíduos terminais α-Neu5Ac das glicoproteínas da progênie de virions recém-sintetizadas, bem como da superfície da célula
hospedeira. Tanto a hemaglutinina como a sialidase foram propostas como possíveis alvos de descoberta de medicamentos anti-
influenza. O zanamivir e o oseltamivir bloqueiam a ação da sialidase e inibem o mecanismo de liberação viral.
Medicamentos denominados adamantanes, que incluem amantadina e rimantadina, atuam na proteína do canal
iônico M2 do vírus influenza A e, por último, a ribavirina inibe a replicação do vírus, inibindo a RNA polimerase

7.1.1 Inibidores da neuraminidase

A terapia antiviral específica para o vírus da influenza consiste nos inibidores de neuraminidase:
oseltamivir (Tamiflu®) e zanamivir (Relenza®), que inibem a neuraminidase viral impedindo, assim, a
infecção e a disseminação das partículas virais célula a célula. Estudos que abordam o uso de inibidores
de neuraminidase em pacientes com infecção por influenza indicam redução na duração da gripe quando
se inicia precocemente a terapia. Os inibidores da neuraminidase, se administrados antes da exposição
ao vírus, previnem a infecção, principalmente, na população suscetível. Dessa maneira, recomenda-se
não aguardar a confirmação laboratorial de influenza para iniciar o tratamento com antivirais.

Estudos mostram que tanto o oseltamivir como o zanamivir também diminuem a intensidade
dos sintomas de pacientes infectados pelos vírus do tipo influenza. Para que ocorra esse benefício, é
necessário que o início do tratamento seja de até dois dias após o aparecimento dos sintomas. Apesar
225
 Unidade III

de o benefício diminuir o estado gripal do paciente, esses medicamentos apresentam um custo elevado
e efeitos adversos potenciais, o que justifica uma análise cautelosa de sua aplicação e dos riscos e
benefícios ao paciente.

O zanamivir, por apresentar baixa biodisponibilidade oral, é administrado por inalador. Devido à
via de administração, pode promover irritação do trato respiratório e deve ser usado com prudência
nos pacientes acometidos por doenças respiratórias, tais como DPOC e asma, pois há a possibilidade
de o fármaco provocar broncoespasmo. Em contraponto, o oseltamivir é administrado por via oral e é
rapidamente biotransformado nos hepatócitos para a sua forma ativa, ou seja, ele é um pró-fármaco.
Apresenta como efeitos adversos náuseas, desconforto abdominal e vômito, que podem ser aliviados
pela ingestão concomitante do fármaco com alimento.

Já foram identificadas mutações na neuraminidase da influenza em pacientes tratados com os

inibidores de neuraminidase. Contudo, os vírus mutantes são menos infectantes e virulentos que o
vírus selvagem.

7.1.2 Derivados de adamantano

O espectro terapêutico dos derivados de adamantano, amantadina (Symetrel®) e rimantadina

(Flumadina®) é limitado a infecções por influenza A (H1N1). Ambos os fármacos agem inibindo o
desnudamento do vírus da influenza A através do bloqueio da proteína viral M2, um canal de prótons
que acidifica o interior do vírus. Essa acidificação é necessária para que a proteína da matriz viral se
dissocie da ribonucleoproteína viral. Tanto a amantadina como a rimantadina podem interagir com os
canais iônicos celulares, bloqueando-os. Isso explica parte dos efeitos adversos observados nos pacientes.

A amantadina é administrada por via oral com uma ótima absorção no trato gastrintestinal e
consegue atravessar a barreira hematencefálica atingindo assim o SNC. Ela é excreta inalterada pela
urina, sendo necessário ajuste de dose na presença de algum problema renal.

Do ponto de vista farmacocinético, a principal diferença da amantadina para a rimantadina é que

a última não atravessa a barreira hematoencefálica, é biotransformada hepaticamente e é excreta
renalmente na forma de metabolitos e do fármaco inalterado. A rimantadina é também utilizada no
tratamento da doença de Parkinson.

Os principais efeitos adversos da amantadina são neurológicos, ocorrem em cerca de 20% dos
pacientes, como cefaleia, tontura, insônia, nervosismo e dificuldade de concentração. Por outro lado, a
rimantadina provoca menores efeitos no SNC.

Estudos indicam que os derivados do adamantano podem ser usados na profilaxia de infecções do
vírus influenza A. O tratamento, quando iniciado entre 24 a 48 horas após o surgimento dos sintomas,
diminui a duração da infecção e os seus sintomas, mas não reduz significativamente as complicações da
doença. Existem relatos do desenvolvimento de resistência do vírus da gripe A, devido a mutações em
um resíduo de aminoácidos da proteína viral M2.

226
FARMACOLOGIA

7.1.3 Ribavirina

A ribavirina é um análogo sintético do nucleosídeo guanosina, inibindo a replicação de vírus

tanto de RNA como de DNA. Apesar de ser um agente viral de amplo espectro, a ribavirina é
utilizada no tratamento da hepatite C crônica em associação com interferon α e nos casos de
infecção grave pelo VSR.

A ribavirina é administrada oralmente ou por via inalatória. Quando administrada oralmente à

ingesta de alimentos gordurosos, aumenta a sua biodisponibilidade. O fármaco e os seus metabolitos
são eliminados através da urina.

O fármaco, após a sua absorção, é fosforillado e irá inibir a formação do GTP (trifosfato de guanosina)
através da inibição da inosina monfosfato deshidrogenase, enzima viral. Dessa maneira, a ribavirina irá
bloquear a atividade da RNA-polimerase dependente de RNA, inibindo a síntese de RNA, DNA e de
proteínas, impedindo, dessa maneira, a replicação viral.

Com efeitos adversos, a ribavirina apresenta anemia e elevação de bilirrubina não conjugada, que
tendem a desaparecer com a suspensão do fármaco. O paciente também pode apresentar cefaleia,
cólicas e fadiga. Embora em forma de aerossol a ribavirina seja mais segura, em crianças, pode ocorrer
uma queda da função respiratória ao início do tratamento. A ribavirina não deve ser usada na gestação.
O fármaco apresenta uma toxicidade mínima na síntese de DNA celular e ainda não foram observados
casos de resistência viral.

7.2 Herpes‑vírus

Os vírus herpes simples 1 e 2 humanos (HSV-1, HSV-2) apresentam alta prevalência na população
humana e podem causar infecções ao longo da vida e recorrências esporádicas devido à infecção.
A infeção por HSVs pode ser sintomática ou assintomática, a contaminação ocorre principalmente por
fluidos corporais das mucosas, resultando em ferimentos bucais, encefalite viral e infecções genitais
que podem acometer recém-nascidos. O HSV-1 produz aftas, e o HSV-2 é um agente do herpes genital.
Após a infecção primária, tanto o HSV-1 quanto o HSV-2 permanecem latentes em seus hospedeiros.
O genoma do HSV-1 permanece latente nos neurônios sensoriais do gânglio trigêmeo, enquanto o
genoma do HSV-2, nos gânglios sacrais. A latência pode ser ativada por imunossupressão ou outros
estímulos, dando origem às infecções herpéticas secundárias.

Os fármacos eficazes contra os herpes-vírus atuam na fase aguda da infecção viral, não sendo eficazes
na fase latente da doença. Com exceção do foscarnete e do fomivirseno, todos os outros fármacos são
análogos da purina ou da pirimidina, que inibem a síntese de DNA viral. Atualmente, existem variantes
do HSV resistentes aos antivirais existentes, especialmente em indivíduos imunossuprimidos. Assim,
novos antivirais que podem reduzir a gravidade e a duração dessas manifestações cutâneas certamente
seriam bem-vindos.

227
 Unidade III

7.2.1 Análogos nucleosídeos e nucleotídeos anti-herpes-vírus

Aciclovir

O aciclovir (acicloguanosina) é um fármaco análogo da guanosina, usado contra o vírus herpes

simples (VHS), o vírus zóster da varicela (VZV) e algumas infecções ocasionadas pelo vírus Epstein-Barr.
Tanto o vírus herpes como o zóster produzem uma enzima do tipo timidina quinase, que fosforila o
aciclovir transformando-o em sua forma ativa o aciclovir GTP (aciclovir-guanosinatrifosfato), que irá
inibir ou servir de substrato a DNA polimerase viral: se o aciclovir for incorporado ao DNA viral, teremos
uma finalização da síntese da fita de DNA. A afinidade do aciclovir a timidina quinase viral é muito
superior a qualquer outra enzima de células de mamíferos, superior a 300 vezes, tornando o fármaco
muito mais seletivo às células infectadas.

O aciclovir pode ser administrado pelas vias oral, intravenosa ou tópica. A molécula possui boa
distribuição no organismo, inclusive no líquido cefalorraquidiano. Deve-se ter cautela com pacientes
com insuficiência renal, pois esses podem apresentar acúmulo do fármaco no organismo devido a sua
menor taxa de filtração glomerular e, consequentemente, excreção renal da substância.

O aciclovir apresenta baixa toxicidade e um alto índice terapêutico, principalmente, em virtude

da sua seletividade. Quando administrado topicamente, bem tolerado, sem apresentar um potencial
sensibilizante. Na administração por via oral, há a ocorrência de efeitos adversos leves, tais como náuseas,
diarreia, êmese e cefaleia. Por outro lado, quando administrado pela via intravenosa, principalmente de
forma rápida e em bolus (alta dose), pode ocorrer alteração da função renal e nefropatia obstrutiva
devido à formação de cristais do fármaco nos túbulos e ductos renais.

Existe uma molécula que é o pró-fármaco do aciclovir, o valaciclovir (ester L-valil do aciclovir),
que apresenta uma maior biodisponibilidade, cerca de cinco vezes maior que o aciclovir, quando
administrado oralmente. Pacientes com Aids (ou síndrome da imunodeficiência adquirida) apresentam
problemas do trato gastrintestinal e púrpura trombocitopênica trombótica, quando expostos a altas
doses de valaciclovir.

Ocorre resistência ao aciclovir principalmente por mutação e/ou baixa expressão das proteínas
virais alvos: timidina quinase e a DNA polimerase. Essa resistência é mais comum em pacientes
imunocomprometidos.

O vírus do herpes simples ancora-se à membrana da célula hospedeira, funde-se com a membrana
celular e libera os capsídeos e o DNA viral. O DNA viral será direcionado para o núcleo da célula, onde
será sintetizado um novo DNA viral utilizando-se da maquinaria de replicação do hospedeiro.

O aciclovir penetra através da membrana celular e, no citoplasma da célula hospedeira, o aciclovir é

convertido a monofosfato de aciclovir pela timidina quinase induzida por vírus. Outros dois grupamentos
fosfatos serão adicionados formando o trifosfato de aciclovir, molécula que será direcionada ao núcleo.
No núcleo, a DNA polimerase do herpes cliva o pirofosfato do trifosfato de aciclovir, a polimerase do
DNA viral insere o monofosfato de aciclovir em vez do monofosfato de 2’-desoxiganosina no DNA viral.
228
FARMACOLOGIA

O alongamento adicional da cadeia torna-se impossível, porque o monofosfato de aciclovir não possui
o grupo hidroxila 3’ necessário para a inserção de um nucleotídeo adicional, e a exonuclease associada à
polimerase de DNA viral não pode remover a fração de aciclovir. A figura a seguir detalha o mecanismo
de ação do aciclovir.
A) O
O N NH
N Timidina cinase do
NH
HSV ou do VZV N N NH2
OH
N N NH2 HO O
P O
HO
O O
Aciclovir Monofosfato de aciclovir

Cinase celular

O O
N NH N NH

N N NH2 N N NH2
OH OH OH Cinase celular OH OH
HO O O O HO O O
P P P O P P O
O O O O O
Trifosfato de aciclovir (pppACV) Difostato de aciclovir

DNA polimerase viral

B) pppACV ACV ACV
pppdG
pppdC
dC dG dC dG dC dG

1- A ligação do pppACV à DNA 2- O ACV é incorprado à cadeia 3- Quando ocorre a ligação

polimerase viral compete com do DNA em crescimento, do próximo trifosfato de
a ligação de pppdG. bloqueando o crescimento desoxinucleosídio, a DNA
adicional da cadeia. polimerase viral é “congelada“.

Figura 89 – Mecanismo de ação do aciclovir. Parte A: O aciclovir é fosforilado no interior da célula hospedeira pelas enzimas virais
(timidina quinase do HSV) gerando o monofosfato de aciclovir e em seguida o trifosfato de aciclovir (pppACV). Parte B: O trifosfato
de aciclovir que será incorporado à nova fita de DNA viral, que está sendo sintetizada pela DNA polimerase viral. A incorporação do
pppACV fará com que: se impeça a incorporação de dGTP, funcionando como um inbidor competititvo (1); realizará um pareamento
com uma citosina (dC), impedindo o crescimento da cadeia de DNA viral – terminação da cadeia (2); e pode-se incorporar um novo
desoxinucleosídeo, bloqueando a ação da DNA polimerase viral (3)

O ganciclovir e o penciclovir têm um grupo hidroxila 3’; portanto, é possível uma síntese adicional
do DNA viral na presença desses medicamentos. O foscarnet atua no local de ligação à pirofosfato da
polimerase de DNA viral e evita a clivagem do pirofosfato dos trifosfatos de nucleosídeos, impedindo,
assim, a extensão do modelo de iniciador.
229
 Unidade III

Fanciclovir

O fanciclovir é um pró-fármaco que, após a administração oral e absorção, sofre ação das esterases
e oxidases e é transformado no penciclovir, sua forma ativa. Bem absorvido oralmente, apresenta uma
biodisponibilidade de cerca de 70%. O mecanismo de ação do penciclovir é semelhante ao do aciclovir,
com diferenças em relação à atividade: o penciclovir é mais ativo contra a timidina quinase e um inibidor
menos seletivo das DNA polimerase virais, isso quando comparado ao aciclovir. Utilizado principalmente
no caso de infeções pelo vírus do herpes simples e herpes-zóster. Pode causar cefaleia.

7.3 Citomegalovírus (HCMV)

O citomegalovírus humano (HCMV) é um vírus disseminado na população adulta, estabelecendo

uma infecção persistente, mas assintomática na maioria dos indivíduos, apresenta períodos de ciclos
produtivos de reativação, o que contribui para a sua disseminação.

O citomegalovírus (CMV) consegue infectar e replicar uma ampla variedade de células humanas,
sendo este mais um fator facilitador da sua disseminação.

A infecção por CMV pode causar febre de origem desconhecida, pneumonia, hepatite, encefalite,
mielite, colite, uveite, retinite e neuropatia. Particularmente em indivíduos imunocomprometidos, o CMV
pode gerar infecções oportunistas e graves. O CMV é transmitido pela placenta, transfusão sanguínea,
transplante de órgãos, relação sexual e amamentamento materno. Outra relevância desse vírus é que ele
promove defeitos congênitos em crianças (doença neurológica congênita), através da sua transmissão
pela placenta da mãe.

A figura a seguir ilustra o ciclo de vida do HCMV. Pode-se observar que a infecção por HCMV se
inicia com a entrada dos virions na célula hospedeira pela interação com os receptores celulares.
Essa interação resulta na entrada das proteínas do tegumento e do capsídeo ao citoplasma da célula
hospedeira. O capsídeo dirige-se ao núcleo, juntamente com os genes que são circularizados. As
proteínas tegumentares regulam as respostas das células hospedeiras e iniciam a cascata temporal
da expressão dos genes virais imediatos, seguidos pelos genes iniciais retardados, que iniciam a
replicação do genoma viral e os genes tardios. A expressão tardia do gene inicia a montagem do
capsídeo no núcleo, seguida pela saída nuclear para o citosol. Os capsídeos se associam às proteínas
do tegumento no citoplasma e são trafegados para o complexo de montagem viral que contém
componentes do retículo endoplasmático, aparelho de Golgi e maquinaria endossômica. Os capsídeos
adquirem mais tegumento e envelope viral e brotam em vesículas intracelulares. Partículas infecciosas
envelopadas são liberadas junto com corpos densos não infecciosos. A figura a seguir mostra os
principais mecanismos de ação dos fármacos utilizados no tratamento das infecções por HCMV.

230
FARMACOLOGIA

O
HN N

H2N N
N
O OH Célula infectada
ATP pelo HCMV
O Quinases
pUL97
Ganciclovir HCMV
(GCV) ADP

NH2 P Análogo de nucleosídeo

N
O P
O N
O P OH Quinases
OH OH
P celulares
Cidofovir
(GDV)
P P P Análogo de nucleosídeo

O
HO
Análogo de pirofosfato
DNA
HO P OH polimerase
pUL54
O HCMV
Foscarnet
(FOS) P P
Incorporação no DNA viral

Figura 90 – Ciclo de vida do HCMV. Alvos moleculares dos fármacos usados no tratamento do HCMV. O ganciclovir (GCV) é
fosforilado por uma enzima viral, uma proteína quinase denominada de pUL97. O cidofovir (CDV) não precisa da ação da quinase
viral (pUL97), mas ambos são fosforilados por quinases da célula hospedeira formando suas formas de trifosfato de ganciclovir e de
cidofovir. Os análogos trifosfatos de nucleosídeos (pppCDV e pppGCV) competiram com os nucleotídeos trifosfatos celulares pela
DNA polimerase viral (pUL54) e serão incorporados ao DNA viral, recém-sintetizado. O foscarnet (FOS) inibe diretamente a DNA
polimerase viral, bloqueando a ligação do pirofosfato

7.3.1 Inibidores nucleosídeos de DNA polimerase

Ganciclovir

O ganciclovir é um análogo do aciclovir que apresenta uma atividade biológica maior contra o
HCMV, cerca de dez vezes. Ele foi o primeiro agente viral aprovado para o uso contra o HCMV, sendo
indicado para o tratamento de retinite por CMV em pacientes imunocomprometidos. Outra indicação
do ganciclovir ocorre em pacientes que realizaram transplante hepático para diminuir o risco de doença
pelo HMCV. O seu principal mecanismo de ação é a inibição da síntese de DNA viral através da ativação
realizada pela fosfotransferase do HCMV.

Administrado pela via intravenosa, ele se distribui por todo o corpo, incluindo o líquido cefaloespinhal.
Pacientes com insuficiência renal apresentam um acúmulo do fármaco devido à excreção renal. Existe
também o valganciclovir, um pró-fármaco do ganciclovir que apresenta uma maior biodisponibilidade
oral que o ganciclovir.

A mielossupressão é o efeito adverso mais importante do ganciclovir, sendo que pelo menos 15% dos
pacientes apresentam neutropenia. Alterações comportamentais, cefaleia, convulsões e coma podem
também ocorrer. Em ensaios com animais, o ganciclovir é carcinogênico, embriotóxico e teratogênico.

231
 Unidade III

Cidofovir

O cidofovir é um análogo nucleotídico da citosina, que não necessita da fosforilação viral. Apresenta
atividade inibitória contra o vírus herpes humano, papiloma, polioma, varicela e adenovírus, inibindo a
síntese do DNA viral. Também seu uso é aprovado em pacientes com HIV/Aids que apresentam retinite
causada pelo HCMV.

O fármaco apresenta biodisponibilidade oral baixa, mas ele é eficaz quando administrado pela
via intravenosa, intravitrea (usado no tratamento de retinite) e por via tópica, na forma de gel. Com
uma eliminação lenta do metabolito intracelular, permite um maior intervalo entre as doses, quando
comparado com o ganciclovir.

Apresenta toxicidade renal significativa e deve ser evitado em pacientes que têm problemas
renais, em uso de fármacos nefrotóxicos, incluindo os AINEs (anti-inflamatórios não esteroidais).
Neutropenia, acidose metabólica, cicloplegia, uveíte e reações de hipersensibilidade são apresentados
por alguns pacientes em uso do cidofovir. Para reduzir a nefrotoxicidade, em conjunto com o cidofovir,
é administrada a probenecida, que inibe um determinado transportador de aníons no túbulo proximal,
diminuindo assim a excreção renal do cidofovir.

Fomivirseno

O formivirseno é um oligonucletotídeo antisense que interage com o RNAm do HCMV. Normalmente,

ele é administrado em pacientes que têm retinite por CMV e não toleraram outros medicamentos ou que
não obtiveram resultados. Administrado pela via intravireal, seus efeitos adversos incluem irite, vitrite e
alterações na visão.

7.3.2 Inibidores não nucleosídeos da DNA polimerase

Foscarnete

O foscarnete (ácido fosfonoformico, PFA) é pirofosfato não nucleotídeo, que não requer ativação
por quinases virais e irá inibir a DNA polimerase e RNA polimerase dos vírus de DNA, em especial HSV e
HCMV, principalmente quando a terapia com aciclovir ou ganciclovir não obteve o resultado desejado.

Pouco absorvido oralmente, o foscarnete deve ser administrado intravenosamente e apresenta uma
boa distribuição corporal, inclusive com uma parcela do fármaco, cerca de 10%, penetrando na matriz
óssea. Ele é eliminado por filtração glomerular e secreção tubular.

Entre os efeitos adversos, os pacientes apresentam nefrotoxicidade, hipocalemia, anemia, náuseas e

febre, além de efeitos centrais (cefaleia, tremores, convulsões e alucinações).

7.4 Vírus da imunodeficiência humana (HIV)

Os fármacos antirretrovirais são utilizados no tratamento de infecções causadas por retrovírus, que
nada mais são do que vírus cujo material genético é o RNA. Dessa classe de vírus, se destaca o HIV (do inglês
Human immunodeficiency virus ou vírus da imunodeficiência humana), que, quando infecta o organismo

232
FARMACOLOGIA

humano, causa a Aids (do inglês: acquired immunodeficiency syndrome ou síndrome da imunodeficiência
adquirida). O objetivo da terapia antirretroviral contra o HIV é reduzir a carga viral (medida através do
número de cópias do RNA viral no plasma) e restaurar a contagem de linfócitos do tipo CD4.

O HIV é um retrovírus que infecta células CD4+. A infeção de linfócitos CD4+ depende da fixação
do vírus à gp160 (composta pelas proteínas gp41 e gp120) e os receptores CD4 e da célula hospedeira.
A fixação do vírus na célula hospedeira resulta na fusão do envelope viral à membrana plasmática da célula
hospedeira e a entrada do genoma do HIV e proteínas do virion. O desnudamento permite a transcrição do
RNA de fita simples (RNAFS) do genoma do HIV pela transcriptase reversa em DNA de fita dupla. O DNA
do HIV é integrado no genoma da célula hospedeira, numa reação que depende da integrase codificada
pelo HIV. Essa integração resulta na produção de RNA do HIV genômico e mRNA viral. O mRNA viral é
traduzido em proteínas nos ribossomos da célula hospedeira e na sequência são formadas proteínas e
virions imaturos, que sofrem brotamento a partir da membrana celular do hospedeiro. Os virions sofrem
clivagem proteolítica, com maturação em virions totalmente infecciosos. A figura a seguir ilustra o ciclo de
vida do HIV e alvos da terapia anti-HIV, incluindo proteínas envolvidas na ligação do HIV às células CD4+ e
integrasses, proteínas importantes na integração do DNA do HIV no genoma da célula hospedeira.

1 Ligação 2 Fusão
HIV
RNAfs
gp120
gp41
Protease
Proteína da matriz
Integrase Receptor de
quimiocinas
Proteína do ceme CD4

Transcriptase reversa 3 Transcrição

reversa

DNA
Integrase 5 Transcrição
4 Integração
RNA (genômico e mRNA)
Protease 6 Tradução
Integrase
Proteína do cema
Transcriptase reversa

7 Montagem e
brotamento
do virion

8 Maturação
(Protease)

Figura 91 – Ciclo de vida do HIV

Os agentes anti-HIV são dirigidos contra a fusão, a transcrição reversa e a maturação virais. Existem
cinco classes de fármacos antirretrovirais: os inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosideos
233
 Unidade III

ou nucleotídeo (ITRNs); ou inibidores de transcriptase reversa não análagos de nucleotídeos (ITRNNs); os

inibidores de protease (IP); os inibidores de entrada e os inibidores de integras.

O tratamento de escolha envolve o uso de associações de fármacos antirretrovirais, de modo a impedir

a replicação viral, restabelecer as células CD4 e tornar o paciente imunocompetente. O regime múltiplo
de tratamento, utilizando-se de mais de um fármaco, é denominado de tratamento antirretroviral
altamente ativo, ou TARAA (ou HAART, do inglês, highly active antiretroviral therapy). O tratamento
envolve a administração de dois fármacos da classe dos ITRNs com outro fármaco antirretroviral
(IPs, ITRNNS ou inibidor da integrasse).

A preferência de escolha da terapia se baseia em:

• evitar o uso de dois fármacos que são análogos do mesmo nucleosideo (ou nucleotídeo);

• evitar o aumento de toxicidade do tratamento e alterações no genoma e fenótipo do vírus;

• considerar o estado do paciente: seus sintomas e doenças presentes;

• considerar o impacto da associação farmacológica;

• facilitar a adesão ao regime terapêutico.

O desenvolvimento de resistência aos fármacos pode ser significativamente retardado com o uso de
combinações de fármacos dirigidos contra uma única etapa (por exemplo, dois ou mais inibidores da transcrição
reversa) ou mais de uma etapa no ciclo de vida do HIV (por exemplo, inibidores da transcriptase reversa
e inibidores da protease).

A zidovudina foi o primeiro antirretroviral aprovado para o tratamento da infecção por HIV, isso em
1987. Antes dessa data, o tratamento dos pacientes infectados tinha como objetivo apenas diminuir a
incidência de infecções oportunistas, que levava a um elevado índice de morbidade e mortalidade em
pacientes com Aids.

O Brasil se destaca na luta contra a Aids. Desde os anos 1990, o Brasil distribui gratuitamente,
através do SUS, medicamentos antirretrovirais aos portadores de HIV e pacientes com Aids, desde que
obedeçam ao consenso terapêutico do Ministério da Saúde. Em nosso país, estima-se que cerca de 866 mil
pessoas estão infectadas com o HIV.

Apesar da distribuição gratuita dos antirretrovirais, há uma significativa não adesão por parte
dos pacientes. Os motivos são os mais variados, desde o número excessivo de comprimidos, os efeitos
colaterais dos antirretrovirais, por motivos psicológicos (lembrança do HIV) e ausência de sintomas
físicos da doença. Pacientes portadores do vírus HIV que fazem o uso de antirretrovirais possuem uma
maior tendência a desenvolver hipertensão, diabetes, dislipidemia e infarto do miocárdio, quando
comparado a pessoas sem o HIV. Essa incidência é maior em idosos e pacientes que fazem o uso da
terapia há muitos anos.
234
FARMACOLOGIA

7.4.1 Inibidores da transcriptase reversa (agentes nucleosídicos) – ITRNs

Os inibidores da transcriptase reversa (ITRNs) se dividem em duas categorias: agentes nucleosídicos

e agentes não nucleosidicos. Os ITRNs são análogos dos nucleosídeos nativos, desprovidos da ligação
3’-OH (hidroxila).

Todos os fármacos da classe dos ITRNs têm mecanismos de ação semelhantes: ao serem
incorporados na célula, eles vão ser fosforilados por enzimas a uma nucleosídeo análago trifosfatado
e será incorporado ao DNA viral através da transcriptase reversa. Devido à ausência da hidroxila no
carbono 3’, não haverá a formação da ligação fosfodiéster entre o nucleosídeo e a cadeia do DNA,
interrompendo assim a síntese do DNA.

Ocorre resistência aos ITRNs através de mutação na transcriptase reversa viral. Como há resistência
cruzada entre os ITRNs, não se recomenda o uso simultâneo contra o mesmo alvo. A seguir, iremos
apresentar os fármacos dessa classe.

Zidovudina (AZT)

A zidovudina (AZT) é um análogo sintético da timidina, em que há uma alteração na ribose: em vez de
ter uma hidroxila na posição 3’, o AZT tem um grupamento azido, que, quando incorporado, promove a
terminação da cadeia de DNA. A zidovudina foi o primeiro fármaco utilizado para o tratamento da infecção
por HIV, apresentando atividade contra o HIV-1, HIV-2 e o HTLV-I e II (vírus linfotrópico de célula T).

O AZT é bem absorvido oralmente, apresenta o pico plasmático em torno de uma hora, com uma
meia-vida plasmática de 1,5 horas, e penetra na barreira hematoencefálica e placentária (por isso é
indicado para evitar a transmissão vertical da mãe para o filho, durante a gestação). Boa parte do AZT é
biotransformada nos hepatócitos (sofre glicuronização) e então eliminada pela urina.

Dentro da célula, a zidovudina é fosforilada pela timidina quinase, se transformando no 5-trifosfato

de zidovudina, que será agora incorporado à cadeia de DNA em síntese pela transcriptase reversa do
vírus. A incorporação do metabolito do AZT impede o alongamento da cadeia de DNA, além de inibir
também a DNA polimerase celular e a polimerase mitocondrial.

Ao contrário de outros antivirais (aciclovir e ganciclovir), não há uma seletividade na etapa de

ativação do AZT e, desse modo, todas as células do corpo que estiverem em divisão celular serão afetadas
pelo metabólito.

Como efeitos adversos, se caracterizam por anorexia, fadiga, cefaleia, mialgia e insônia. O AZT
apresenta uma mielossupressão: anemia acomete cerca de 7% dos pacientes tratados, neutropenia
também pode se apresentar no início do tratamento. Pacientes tratados cronicamente com AZT podem
apresentar miopatia, hiperpigmentação da unha, hepatotoxicidade e acidose láctica. Os efeitos adversos
da zidovudina são causados tanto pelo trifosfato de AZT agindo nas polimerases celulares como pelo
monofosfato de AZT que age sobre a timidilato quinase, enzima essencial para a replicação. Limitações
na eficiência clínica do AZT e a sua toxicidade e resistência levaram ao desenvolvimento de outros
235
 Unidade III

fármacos contra o vírus HIV e ao uso de associações de fármacos contra o vírus, normalmente, se utiliza
de um fármaco inibidor de protease e um nucleotídeo análogo ou com inibidor da transcriptase reversa
não nucleotídeo e nucleosídeo análogo.

Estavudina

A estavudina (d4T) é um análogo da timidina usado no tratamento da infecção pelo HIV. O fármaco
é bem absorvido quando administrado oralmente, atinge o pico de concentração plasmática em
aproximadamente 1 hora e penetra na barreira hematoencefalica. A estavudina é excretada pela urina,
na sua forma ativa e exigindo cuidados em pacientes que apresentam insuficiência renal. Seu principal
efeito adverso é a neuropatia periférica, mas tem-se descrito cefaleia, urticária, diarreia, lipoatrofia,
pancreatite e acidose láctica.

Didanosina

A didanosina (ddI) é um análogo de nucleosideo purínico que, ao entrar na célula hospedeira,

se transforma em ddATP (didesoxiadenosina trifosfato), sendo incorporado à cadeia de DNA viral e
interrompendo a sua síntese (alongamento).

Em pH extremamente baixo, a didanosina sofre degradação, portanto a sua melhor absorção se dá

quando ingerida em jejum. O fármaco é excretado na sua forma ativa pela urina.

O seu efeito adverso mais comum é a diarreia, mas apresenta como efeitos tóxicos a neuropatia
periférica e a pancreatite, que pode ser fatal, devendo, durante o tratamento, o paciente ter monitoradas
as suas enzimas pancreáticas (amilase e lipase).

Tenofovir

O tenofovir (TDF) é um análogo nucleotídeo da adenosina 5’-monofosfato, que, dentro do citoplasma

celular, é convertida em um difosfato, que tem a capacidade de inibir competitivamente a transcriptase
reversa viral do HIV e também de ser incorporado no DNA viral, causando a interrupção da sua síntese.

Cineticamente, o tenofovir tem uma meia-vida longa, permitindo uma única tomada diária, ele é
excretado na sua forma inalterada pela urina, de modo que pacientes com problemas renais devem ter
a sua creatinina sérica monitorada.

O tenofovir é bem tolerado pelos pacientes, sendo que os problemas gastrintestinais (náuseas,
flatulência e diarreia) são os principais efeitos adversos. Pode ocorrer resistência especifica ao tenofovir
e também resistência cruzada com os outros ITRNs, como a zidovudina.

Lamivudina

A lamivudina (3TC) é um análogo pirimidínico, inibindo assim o alongamento da cadeia de cDNA

do vírus através da formação de um composto trifosfatado que irá inibir a transcriptase reversa
tanto do HIV como do HBV.
236
FARMACOLOGIA

A lamivudina apresenta alta biodisponibilidade oral, um pico plasmático em torno de uma hora e
sofre excreção renal.

Como a lamivudina não interfere na síntese do DNA mitocondrial ou das células da medula óssea,
ela apresenta menor toxicidade e seus efeitos adversos mais comuns são a cefaleia e náuseas.

A monoterapia com lamivudina é pouco eficaz, mas a sua combinação com outros fármacos antivirais
é aprovada no tratamento da infecção pelo HIV. Pode-se usar também a lamivudina em pacientes com
infecções causadas pelo HBV e em situações de evidências de replicação viral ativa.

Entricitabina

A partir da modificação (fluoração) da lamivudina, surgiu a entricitabina (FTC), um análogo da

citosina. Tem um mecanismo de ação semelhante aos outros inibidores da transcriptase reversa
viral. O fármaco é bem absorvido pela via oral, apresenta elevada biodisponibilidade e sua meia-vida
plasmática é de aproximadamente 10 horas. Ele é eliminado pela urina sem sofrer biotransformação.
Considerado como um dos mais seguros antirretrovirais, apresenta pouco efeitos adversos: cefaleia,
diarreia, náusea e urticária. O seu uso prolongado causa uma hiperpigmentação da pele (pés e mãos
principalmente). Casos de hepatite e pancreatite já foram relatados, mas sempre quando o fármaco é
utilizado em associação com outros agentes antivirais.

Abacavir (ABC)

O avacavir (ABC) é um análogo da guanosina. Bem absorvido por via oral, apresenta uma alta
biodisponibilidade e é biotransformado pelo álcool desidrogenase em metabolitos inativos. Seus efeitos
adversos mais comuns são náusea, vômito, diarreia, cefaleia e insônia.

Zalcitabina

A zalcitabina (ddC) é um análogo da citosina, apresenta alta biodisponibilidade oral e é excretado

pela urina na sua forma inalterada. Seus principais efeitos adversos são a neuropatia, estomatite e
pancreatite. O seu uso é indicado em infecções por HIV em associação com zidovudina e saquinavir
(inibidor de protease).

7.4.2 Inibidores da transcriptase reversa (agentes não nucleosídicos)

Essa classe de fármacos, que engloba o efavirenz, nevirapina e etravirina, age inibindo de maneira
não competitiva a transcriptase reversa viral. Nenhum desses fármacos necessita de ativação celular e
apresenta algumas características comuns: resistência cruzada entre eles, interações farmacológicas e
reações de hipersensibilidade.

Nevirapina (NVP)

A neviparina (NVP) foi o primeiro inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa (ITRNN) usado no
tratamento de infecções pelo HIV, agindo diretamente no sítio catalítico da enzima.
237
 Unidade III

Farmacocineticamente, a neviparina é bem absorvida pela via oral, sem a interferência de alimentos.
Por causa da sua natureza lipídica, consegue ampla distribuição no corpo, atingindo o SNC e a placenta.
O fármaco sofre biotransformação hepática em duas fases: primeiro, sofre uma hidroxilação e depois
uma conjugação com glicuronídeos; e tem os seus metabolitos eliminados pela urina.

A neviparina é um indutor do sistema enzimático do CYP450, dessa maneira, diminuindo

drasticamente a meia-vida de fármacos que são substratos desse sistema, como contraceptivos orais,
cetoconazol, quinidina e varfarina.

Seus efeitos adversos consistem em febre, fadiga, cefaleia, sonolência, náuseas, elevação das
enzimas hepáticas e hepatotoxicidade. Há relatos de problemas dérmicos, incluindo a síndrome de
Stevens-Johnson.

A resistência a nevirapina está associada a mutações na transcriptase reversa viral.

Efavirenzo (EFV)

O efavirenzo (EFV) é um inibidor não competitivo da transcriptase reversa do HIV, apresentando

mecanismo de ação, perfil de toxicidade e resistência semelhantes à neviparina. O fármaco é administrado
oralmente, tem uma boa distribuição no organismo, atingindo o SNC. Preferencialmente, ele deve ser
ingerido em jejum, ou seja, com o estômago vazio.

A ocorrência dos efeitos adversos no SNC atinge quase 50% dos pacientes, na forma de sonolência,
insônia, tontura, disforia, depressão e alucinações. Cerca de 25% dos pacientes apresentam erupção
cutânea. Ele é contra-indicado em mulheres grávidas.

O efavirenzo foi o primeiro antirretroviral aprovado para o uso em dose única diária e com eficiência
na redução da carga do HIV, mas, para diminuir a chance de resistência, recomenda-se a associação com
outros fármacos.

Etravirina (ETR)

A etravirina (ETR) é um ITRNN de segunda geração, ativo apenas contra o HIV-1. Cepas de HIV
resistentes aos ITRNNs de primeira geração são suscetíveis à etravirina.

Quando ingerida com alimentos gordurosos, a sua biodisponibilidade aumenta. Apesar de ter uma
elevada meia-vida (cerca de 40 horas), são indicadas 2 tomadas diárias. A etravirina é extensamente
biotransformada a produtos inativos e excretada pelas fezes. Por ser um indutor das enzimas do CYP450,
há um grande risco de interações farmacodinâmicas. Seus efeitos adversos é a urticária (rush cutâneo).

7.4.3 Inibidores da protease do HIV

No caso do vírus do HIV, para montar uma nova partícula viral infecciosa, é necessário, além de
montar as proteínas e o seu ácido nucleico, que o vírus passe por uma etapa denominada de maturação.
238
FARMACOLOGIA

Nessa etapa, o vírus produz uma protease viral, fundamental para clivagem de proteínas precursoras
da sua estrutura e enzimas essenciais ao seu metabolismo. Esse papel é essencial para a finalização da
montagem da partícula viral.

Os inibidores da protease do HIV foram introduzidos na terapia em meados dos anos 1990, mais
precisamente em 1995. A sua introdução mudou o paradigma do tratamento da Aids: a partir
desse evento, o número de mortes de pacientes HIV positivos diminui drasticamente. Depois da
mudança desse paradigma, diversos fármacos antivirais com alvo nas proteases do HIV foram aprovados:
saquinavir, ritonavir, amprenavir, indinavir, nelfinavir, lopinavir, atazanavir, tipranavir e darunavir.

Diversos fatores explicam o porquê de a protease do HIV ser o alvo mais utilizado no tratamento da
Aids, entre eles, pode-se citar:

• essa protease é essencial para a replicação do vírus do HIV (etapa de maturação);

• mutações pontuais acabam inativando a enzima, sugerindo que pequenas moléculas podem
funcionar como um inibidor;

• os substratos da enzima (protease do HIV) são conservados e incomuns entre outras espécies,
sugerindo uma alta especificidade do complexo enzima-substrato.

Todos esses fatores associados à possibilidade de expressar a protease em laboratório aumentaram

as chances de acertos no desenvolvimento dos inibidores da protease do HIV.

De modo geral, os inibidores da protease do HIV apresentam algumas características comuns, entre elas:

• O alvo farmacológico dessas moléculas é a retropepsina (aspartil protease) do HIV, que irá clivar
a proteína viral originando diversas enzimas essencias ao vírus, como a transcriptase reversa,
protease e integrasse; impedindo assim a maturação das partículas virais.

• Todas as moléculas se ligam às proteínas plasmáticas e são substratos da CYP3A4, apresentando

uma alta taxa de biotransformação, de modo que a maioria não é excretada inalterada na urina,
a menos em uso de dosagens altas ou no caso do paciente apresentar insuficiência renal.

• Distúrbios metabólicos (diabetes, hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia) são comuns. Ocorre

também redistribuição de gordura, de modo que o paciente apresente o pescoço de búfalo
(acúmulo de gorduras abdominais e na base do pescoço).

• Acabam apresentando um grande número de interações medicamentosas, já que os inibidores de

protease também inibem as isoenzimas do CYP450.

Saquinavir (SQV)

O saquinavir (SQV) é um inibidor de protease que, para aumentar a sua biodisponibilidade, sempre
é associado com uma baixa dose de ritonavir ou com uma refeição rica em lipídeos. O fármaco, após a

239
 Unidade III

sua absorção, apresenta uma meia-vida de sete a 12 horas, sofre biotransformação hepática seguida por
excreção biliar. O seu uso apresenta como principais efeitos adversos, náuseas, diarreia e outros distúrbios
do trato gastrintestinal. Considerando o sistema nervoso, o mesmo apresenta cefaleia. Pacientes em
tratamento com saquinavir apresentam elevação das transaminases hepáticas, principalmente se
estiverem infectados com os vírus da hepatite B ou C.

Ritonavir (RTV)

A partir do planejamento racional de fármacos, surgiu o ritonavir, um peptidomimético (com

estrutura similar a um peptídeo) inibidor da protease do HIV. Hoje o ritonavir (RTV) não é empregado
isoladamente como um inibidor da protease, e sim para aumentar a absorção de outros inibidores
(reforçador farmacocinético ou booster). Por ser um potente inibidor da CYP3A, o ritonavir consegue
aumentar a biodisponibilidade de outro inibidor de protease do HIV, de modo a diminuir as tomadas
do IP por parte do paciente. Além disso, mesmo em doses baixas, o ritonavir diminui a possibilidade de
desenvolvimento de resistência por parte do vírus.

O ritonavir apresenta uma meia-vida de aproximadamente quatro horas, sofre biotransformação

hepática e a excreção é preferencialmente biliar. Existem inúmeras interações farmacológicas, visto que
o ritonavir é um inibidor de enzimas do CYP450. Entre os efeitos adversos mais comuns, foram achados
cefaleia, parestesia circumoral, náuseas, êmese e diarreia.

Indinavir

O indinavir (IDV) é um inibidor de protease que é bem absorvido quando administrado oralmente
e encontra condições ácidas no ambiente gástrico. Dos IPs utilizados nas clínicas, o indinavir é o que
apresenta a menor meia-vida, inferior a duas horas. Por causa do tempo de meia-vida curto, o indinavir
é associado com ritonavir, que aumenta a meia-vida do IDV e, desse modo, permite a tomada do fármaco
duas vezes ao dia. Após a absorção, o indinavir é biotransformado, e os metabolitos são eliminados
através das fezes e urina. Os efeitos adversos mais comuns são a cefaleia e problemas gastrintestinais,
mas pacientes também demonstram nefrolitíase e hiperbilirrubinemia. Os pacientes em uso desse
fármaco devem ingerir dois litros de água por dia, de modo a diminuir a probabilidade de formação de
cálculos renais. Outro aspecto é que o indinavir altera a redistribuição de gordura corporal.

Nelfinavir (NFV)

O nelfinavir (NFV) é um inibidor de protease que é bem absorvido, não sendo necessário realizar
associações como outros fármacos ou alimentos para a sua absorção. O NFV é biotransformado pelo
complexo enzimático das CYP450. Sua meia-vida é estimada em cinco horas e apresenta como principal
efeito adverso a diarreia, que pode ser controlada com o uso da loperamida.

Atazanavir (ATV)

O atazanavir (ATV) é um inibidor de protease administrado oralmente em conjunto com a refeição,

para, desse modo, ter a sua absorção e biodisponibilidade aumentadas. O fármaco apresenta uma
240
FARMACOLOGIA

boa ligação com as proteínas plasmáticas e com uma meia-vida de aproximadamente sete horas.
Sofre biotransformação pela enzima CYP3A4 e é eliminado pela bile. Seus efeitos adversos são a
hiperbilirrubinemia e icterícia. Além disso, o atazanavir promove um prolongamento do intervalo PR da
contração cardíaca. Deve-se evitar por pelo menos uma hora a administração de antiácidos, bloqueadores
do receptor H2 e dos inibidores de bomba prótons, antes da tomada do atazanavir.

Darunavir (DRV)

O darunavir (DRV) é um dos inibidores de protease aprovado para o tratamento inicial de pacientes
infectados recentemente com o HIV, bem como para pacientes que apresentam resistência aos outros
IPs. O darunavir é administrado junto com uma baixa dose de ritonavir e com alimentos, de modo a
aumentar a sua absorção. Sua meia-vida é de aproximadamente 15 horas, o fármaco é biotransformado
hepaticamente pelas enzimas CYP3A, mas o DRV também é um inibidor da CYP3A4. Seus efeitos adversos
são semelhantes aos outros IPs e existe o relato de urticária em alguns pacientes.

Fosamprenavir (FPV)

O fosamprenavir é um pró-fármaco, administrado oralmente, que será biotransformado em

amprenavir. Normalmente ele é administrado em conjunto com o ritonavir, de modo a aumentar a sua
meia-vida plasmática e diminuir a sua dosagem diária total. Seus efeitos adversos mais comuns incluem
cefaleia, fadiga, parestesia e distúrbios gastrintestinais (náuseas, êmese e diarreia).

Lopinavir (LPV)

A lopinavir (LPV/r) é um inibidor de proteases que normalmente é associado ao ritonavir em

baixa concentração. Essa associação permite aumentar a biodisponibilidade do lopinavir, que é
extremamente baixa. Apresenta como efeitos adversos mais comuns distúrbios do trato gastrintestinal
e hipertrigliceridemia. A solução oral de lopinavir contém álcool, portanto os pacientes não devem usar
concomitantemente dissulfiram ou metronidazol.

Tipranavir (TPV)

O tipranavir (TPV) é um inibidor de protease, não peptídico, que inibe a protease do HIV. Normalmente,
ele é utilizado quando o vírus começa a apresentar resistência aos outros inibidores de protease.
O fármaco, ao ser ingerido com alimentos, melhora a sua absorção, apresentando uma meia-vida de
seis horas. Os efeitos adversos são semelhantes aos outros inibidores de protease, acrescidos de hepatite
grave e fatal, além de alguns pacientes apresentarem hemorragia intracranial.

7.4.4 Inibidores de fusão

Enfuvirtida (T20)

A enfuvirtida (T20) é um peptídeo sintético de 36 aminoácidos com alta similaridade de sequência

com proteínas virais do HIV-1, que age como um inibidor de fusão.
241
 Unidade III

Para que o vírus HIV infecte a célula hospedeira, é necessário que ocorra a fusão entre a membrana da
célula hospedeira e o envelope viral. A glicoproteína gp41 do HIV-1 é responsável pela ligação da partícula
viral à membrana da célula e, por consequência, à infecção viral. E nesse painel que a enfuvirtida
apresenta o seu mecanismo de ação: o fármaco se liga à glicoproteína viral gp41, evitando a sua
mudança conformacional, essencial para a infecção, e, desse modo, impede a infecção viral.

Por ser um peptídeo, a enfuvirtida deve ser administrada subcutaneamente. O fármaco apresenta boa
biodisponibilidade, cerca de 84%; se liga a proteínas plasmáticas, entre elas, a albumina, e apresenta como
metabolito um composto inativo.

Os principais efeitos adversos se relacionam a reações no local de aplicação do medicamento: dor,

eritema, endurecimento e nódulos.

O vírus HIV pode desenvolver resistência à enfurvitida através de mutações no domínio de ligação
da glicoproteína gp41. O seu uso clínico, sempre feito em associação, é reservado para pacientes que
apresentam replicação persistente, mesmo com o uso de outros antivirais.

Saiba mais

O site a seguir aborda vídeos e outros materiais produzidos pelo

Departamento de Vigilância Prevenção e Controle das Infecções Sexualmente
Transmissíveis em relação ao HIV/Aids e às hepatites virais.

BRASIL. Ministério da Saúde. Vídeos. Brasília, [s.d.]. Disponível em:

http://www.aids.gov.br/pt-br/centrais-de-conteudos/videos. Acesso em:
25 jun. 2020.

7.5 Hepatites

De uma maneira simples podemos descrever a hepatite como um processo inflamatório hepático
que pode ser causado por vírus, pelo uso de determinadas substâncias químicas (álcool, drogas de abuso
e medicamentos), bem como problemas metabólicos e genéticos, além de doenças autoimunes.
Na maioria das vezes, a hepatite cursa nos pacientes de maneira assintomática.

As hepatites virais, que iremos abordar agora, são causadas por diferentes vírus e denominadas por
letras maiúsculas do alfabeto: A, B, C, D e E. Os vírus da hepatite B (VHB) e da hepatite C (VHC) possuem
semelhanças quanto à transmissão: são transmitidos por via parenteral, transcutânea e transmucosa;
sendo que a hepatite B é considerada como doença sexualmente transmissível (DST).

Há uma importância no diagnóstico laboratorial precoce, principalmente, quando o paciente

apresenta algum sinal clínico ou pertence a um grupo de risco: uso de drogas injetáveis, sexo sem
proteção (preservativo), tatuagem e piercing. Dessa maneira, evita-se a evolução da patologia para
cirrose ou câncer hepático.
242
FARMACOLOGIA

A maneira mais eficaz de prevenir a hepatite A e B é a vacinação, essa vacina essa protege o
indivíduo da hepatite D. A vacinação contra a hepatite A faz parte do calendário vacinal e é oferecida
para crianças até 5 anos de idade. Já contra a hepatite B, são fornecidas quatro doses para as crianças
até os 6 meses de idade. Para a hepatite C, não existe vacina, e a prevenção deve ser feita evitando o
contato com sangue contaminado.

Apesar da vacinação e de existirem meios de evitar a contaminação, segundo o Boletim

epidemiologico: hepatites virias (BRASIL, 2019), do Ministério da Saúde, nos últimos 20 anos, foram
notificados 230.000 novos casos da hepatite B e 360.000 novos casos da hepatite C.

Observação

O Boletim epidemiológico: hepatites virais (BRASIL, 2019c) mostra

que, no Brasil, há cerca de 40.000 novos casos por ano. Também ocorrem
aproximadamente 33.000 mortes devido a hepatites, sendo a grande
maioria dos pacientes contaminada pela hepatite C (70%) e B (22%).

O vírus da hepatite B (VHB), da família Hepadnaviridae, é composto de uma dupla hélice de DNA,
e uma parcela, cerca de 10% dos pacientes infectados e diagnosticados, evoluem para uma forma
crônica da patológica: cirrosse ou hepatocarcinoma. O objetivo do tratamento farmacológico é impedir
a replicação viral, já que o vírus se incorpora ao DNA do hospedeiro e dificilmente será erradicado.
Caso o paciente apresente o VHB, o tratamento indicado é o uso da lamivudina associada ou não ao
inteferon-α. Não podemos esquecer que a melhor maneira de se prevenir é a vacinação, que é eficaz e
sem efeitos colaterais importantes.

O tratamento medicamentoso é o uso de interferons (peguilhado ou não) em associação com um

análogo de nucleotídeo (lamivudina, adefovir, dipivoxila, tenofovir, entecavir e telbivudina) de modo a
reduzir a probabilidade do desenvolvimento de resistência farmacológica por parte do vírus VHB, apesar
de o tratamento de primeira linha incluir apenas os análogos de nucleotídeos.

Por outro lado, o vírus causador da hepatite C (VHC) pertence à família Flaviviridae, é um vírus de
RNA que tem diversos genótipos. O objetivo do tratamento medicamento é a erradicação do vírus,
apesar de alguns pacientes apresentarem recidiva da infeção, algo em torno de 5% dos que têm uma
ausência de viremia por 24 semanas após o término da terapia (RVS: resposta viral sustentada).

O tratamento da hepatite C é realizado com inferferon associada com ribavirina (inibidor não
nucleosídeo da transcrição, inibindo a RNA polimerase viral). Outros fármacos, como o telaprevir ou
bocepravir, podem ser utilizados – ambos são inibidores de protease NS3/4A. A escolha do tratamento
medicamentoso depende da genotipagem do vírus, VHC do genótipo 1 são mais suscetíveis ao bocepravir.
De modo geral, a associação dos inibidores de protease ao tratamento clássico (interferon mais ribavirina)
aumenta substancialmente a taxa de eliminação viral em pacientes com VHC do genótipo 1.

243
 Unidade III

Interferons

Os interferons são proteínas (glicoproteínas) produzidas pelas células do sistema imune em resposta
a vírus, parasitas, bactérias e células tumorais.

Existem duas classes de interferon. Os interferons do tipo I (interferons α e β), que têm uma maior
atividade antiviral e são produzidos por todas as células do sistema imune em resposta à infecção viral
e interagem com o mesmo receptor celular. Já os inteferons do tipo II (interfereon γ) são produzidos
somente pelos linfócitos T e células NK (natural killers) em resposta à liberação de citocinas.

Os interferons interagem com os seus receptores específicos presentes na membrana celular,

ativando as vias de sinalização intracelular que aumentam a atividade e/ou expressão de proteínas que
combatem as infecções virais: inibindo a penetração, tradução, transcrição, processamento da proteína
viral, maturação e liberação do vírus. Além de aumentar a expressão de antígenos do MHC (Complexo
principal de histocompatibilidade; do inglês major histocompatibility complex), há o aumento da
atividade dos macrófagos e células T citotóxicas. Uma dessas proteínas é denominada de proteína
quinase R (PKR), ativada por RNA de dupla fita, produzida nas infecções virais.

Do ponto de vista farmacocinético, os interferons não são ativos quando administrados por via oral,
devido a sua baixa biodisponibilidade (inferior a 1%), desse modo, são administrados pela via
intravenosa ou subcutânea; possuem boa distribuição, exceto no SNC, e sua meia-vida plasmática
varia de uma a quatro horas – a sua baixa meia-vida se deve ao metabolismo hepático e renal e pela
captação celular. As moléculas de interferon podem ser modificadas através da ligação covalente com
o polietilenoglicol (PEG), formando a interferon α-2ª peguilhada, aumentando assim o tamanho da
molécula e, desse modo, melhorando o perfil farmacocinético, retardando a absorção, prolongando o
seu efeito e diminuindo a sua eliminação renal.

Os principais efeitos dos interferons são semelhantes a um quadro de infecção viral, como a gripe:
febre, calafrios, mialgia, dores nas articulações e distúrbios do trato gastrintestinal, que normalmente
se apresentam após a administração do fármaco. Com o uso do fármaco, parte dos sintomas tende a
diminuir. Letargia, anorexia e sonolência podem aparecer após uma semana de administração. Além dos
seus efeitos adversos, os interferons podem causar toxicidade que se apresenta na forma de supressão
da medula óssea (linfocitopenia, granulocitopenia e trombocitopenia), neurotoxicidade, doenças
autoimunes, alterações do estado mental, transtorno psicótico e depressão.

Pacientes com descompensação hepática, que apresentam doença autoimune ou arritimias cardíacas,
devem evitar o uso do interferon α. A presença de outras patologias, como doenças psiquiátricas,
epilepsia, insuficiência renal, inspiram cuidados na administração de interferon α. Grávidas também
devem evitar o seu uso, visto que em primatas o interferon α é abortivo.

O interferon α é usado como fármaco no tratamento da hepatite viral (HBV e HCV), no sarcoma
de Kaposi (causado por herpes-vírus), além de alguns tipos de tumores raros, como, por exemplo, a
leucemia de células pilosas e o carcinoma de células renais. No paciente com hepatite B crônica, o
uso da terapia com interferons limita a infectividade do portador e pode erradicar a infecção crônica.
244
FARMACOLOGIA

Já o interferon β é usado principalmente no tratamento da esclerose múltipla. Os interferons também

mostram benefícios em pacientes infectados com rinovírus do tipo 4 e varicela.

Adefovir

Desenvolvido inicialmente para o tratamento da infecção por HIV, o adefovir dipivoxila foi aprovado
para a terapia do VHB, em doses menores e por consequência menor toxicidade. Ele é um análogo
nucleotídico fosforilado pelas quinases celulares, transformando-o no difosfato de adenovir, que será
incorporado à cadeia do DNA viral e, desse modo, interrompe a síntese do DNA viral (replicação) através
da inibição do seu alongamento.

Administrado uma vez ao dia, oralmente, o adefovir apresenta uma biodisponibilidade de 60% e
não sofre interferências da ingesta ou não de alimentos. Após a absorção, o fármaco apresenta baixa
ligação às proteínas plasmáticas e uma meia-vida suficiente para ser administrado uma única vez ao
dia (meia-vida entre 5 a 18 horas). Eliminado pela via renal, o fármaco sofre tanta filtração glomerular
como secreção tubular, precisando de ajustes na presença de doença renal.

Efeitos colaterais podem ocorrer, mas são tolerados pelos pacientes: cefaleia, diarreia, astenia e
dor abdominal. A interrupção rápida do uso do adefovir pode causar um agravamento do quadro da
hepatite, além de promover nefrotoxicidade no seu uso crônico. O uso concomitante com o tenofovir
deve ser evitado devido ao aumento da toxicidade.

Não há relatos de resistência cruzada do adefovir com a lamivudina ou entecavir. Grávidas devem
ter extremo cuidado, já que o adefovir é embriotóxico em altas doses em ratos e genotóxico em
estudos clínicos.

Entecavir

O entecavir é um análogo do nucleosídeo de guanosina, utilizado no tratamento de infecções pelo

VHC, que inibe competitivamente três funções da DNA-polimerase viral: a iniciação, a transcrição e a
síntese da nova fita de DNA viral.

Administrado oralmente, o entecavir deve ser ingerido de estômago vazio para evitar a diminuição
da biodisponibilidade causada pela ingesta de alimentos. Apresenta uma meia-vida acima de 15 horas,
possibilitando a administração de uma única dose diária ao paciente. Excretado de maneira inalterada
pela urina, deve ter a sua dose ajustada em pacientes que apresentam alguma nefropatia, do mesmo
modo que não deve ser utilizado em associação com outros fármacos nefrotóxicos.

Intracelularmente, o fármaco é fosforilado na sua forma ativa trifosfatada e compete com o substrato
natural da transcriptase reversa viral: o trifosfato de desoxiguanosina.

Bem tolerado, o entecavir apresenta como efeitos adversos cefaleia, fadiga, tontura, náuseas,
exantema e febre. Ensaios realizados em camundongos e ratos demonstram que há maior ocorrência de
adenomas e carcinomas pulmonares, hepáticos e gliomas.
245
 Unidade III

Na clínica, o entecavir apresenta uma melhor supressão nos níveis do VHB, quando comparado
ao uso da lamivudina ou adefovir em ensaios clínicos, como também é eficaz contra cepas do VHB
resistentes a lamivudina.

Telbivudina

A telbivudina é um nucleosideo análogo da timidina com atividade contra o vírus da hepatite B (VHB).
Intracelularmente, o fármaco é fosforilado à forma de trifosfato, que irá competir com o trifosfato de
timidina na incorporação do DNA viral, onde irá interromper o alongamento da cadeia de DNA.

Administrada oralmente uma vez ao dia, a telbivudina apresenta uma baixa ligação a proteínas
plasmáticas, uma ampla distribuição corporal, com uma meia-vida aproximada de 15 horas. Eliminada
por filtração renal, pacientes com insuficiência renal precisam de ajuste de doses.

Reações adversas comuns são leves e incluem fadiga, cefaleia, tosse, náuseas, diarreia, exantema,
febre e elevação das transaminases.

Apesar de a telbivudina não ser ativa contra o HIV-1, o fármaco apresenta uma maior resposta
virológica ao VHB do que o tratamento com lamivudina ou adefovir, dados obtidos de ensaios clínicos
comparativos. Em pacientes que apresentam resistência ao tratamento com lamivudina, a telbivudina
não é eficaz.

Boceprevir e telaprevir

Os primeiros antivirais destinados ao tratamento das infecções por hepatite C foram o boceprevir
e o telaprevir. Ambos os fármacos são inibidores da serino protease do VHC NS3/4A, que inibem a
replicação viral.

Ambos os fármacos são administrados oralmente e a ingesta de alimentos aumenta a absorção, no

caso do telaprevir com alimentos gordurosos. A ligação a proteínas plasmáticas é semelhante em ambos
os fármacos, em torno de 75%. A metabolização é realizada pelas enzimas do CYP450 e atua como
inibidor da CYP3A4 e da glicoproteína P.

O boceprevir apresenta como efeitos adversos anemia e disgeusia, e o telaprevir é associado a

urticária, exantema, anemia, fadiga, prurido, náuseas e desconforto anorretal.

Tanto o boceprevir e o telaprevir não devem ser usados de maneira isolada, em esquema de
monoterapia, pois o VHC desenvolve rapidamente resistência. Normalmente, eles são associados na
farmacoterapia com o interferon-α e/ou a ribavirina, de modo a diminuir a possibilidade de resistência
e aumentar a eficiência do tratamento.

Há necessidade de aumentar a dose do telaprevir quando administrado em associação com

o efavirenz.

246
FARMACOLOGIA

8 FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS

O primeiro conceito que precisamos rever é o de câncer. O câncer é uma doença genética, não
necessariamente, hereditária. Ou seja, alterações em genes resultam na expressão erronêa de proteínas,
que levam a um conjunto de doenças em que a principal característica é o crescimento desordenado
e potencialmente ilimitado de células existentes em um tecido ou órgão. As células cancerosas violam
as regras mais básicas de comportamento celular, por exemplo: elas perdem a inibição por contato,
apresentam um aumento na secreção dos fatores de crescimento e de oncogenes e têm a diminuição na
expressão dos genes supressores de tumores.

O câncer abrange doenças com característica distintas. A grande variabilidade biológica dos tipos de
cânceres dificulta a redação de uma abordagem terapêutica única para todos os pacientes, uma vez que
existem diferenças na sintomatologia clínica, impacto no hospedeiro e possibilidade de cura ou controle.
O êxito terapêutico depende de uma série de fatores, como tecido afetado, extensão do problema,
doenças de base do paciente, idade do paciente, entre outros. Embora o objetivo do tratamento do
câncer seja a cura, na maioria das vezes, ela ainda não é possível, porém, com o tratamento, pode-se
obter prolongamento da sobrevida e qualidade de vida.

Os fatores de risco podem ser encontrados no ambiente físico, herdados ou resultado de hábitos ou
costumes próprios de um determinado ambiente social e cultural. Didaticamente, os riscos envolvidos na
carcinogênese são os de natureza química (consumo exagerado de álcool, tabaco, contato com agentes
alquilantes), viral (HPV, hepatite, HIV) e físicos (energia irradiante, UVA, UVB, raios X, raios gama), além
de predisposição genética, estresse, envelhecimento. O tabagismo está fortemente relacionado com
o câncer de pulmão, faringe e bexiga, e a irradiação solar (raios UVA, UVB e UVC) está diretamente
relacionada com os cânceres de pele.

Diferentes fatores de risco podem estar envolvidos na origem de uma mesma doença. Estudos
mostram, por exemplo, a associação entre álcool, tabaco e o câncer da cavidade oral. O tabagismo e a
obesidade, por exemplo, são fatores de risco para diversos cânceres, além de doenças cardiovasculares,
metabólicas e respiratórias. No câncer, as primeiras manifestações podem surgir após muitos anos de
uma exposição única (radiações ionizantes, por exemplo) ou contínua (no caso da radiação solar ou
tabagismo) aos fatores de risco. A exposição solar prolongada sem proteção adequada durante a infância
pode ser uma das causas do câncer de pele no adulto. O quadro a seguir mostra alguns dos fatores de
risco associados ao desenvolvimento de um câncer.

Quadro 45 – Relação entre determinados tipos de

cânceres e os seus principais fatores de risco

Câncer de pulmão, laringe e bexiga Fumo

Câncer de mama
Câncer de colo de útero
Câncer de cólon e reto
Histórico familiar (câncer de mama)
Mulheres que nunca engravidaram
Mulheres que tiveram o primeiro filho após os 30 anos
Vida sexual precoce e parceiros múltiplos
Histórico familiar (câncer de intestino, pólipo ou colite ulcerativa)

247
 Unidade III

Conhecer o perfil dos diferentes tipos de cânceres e caracterizar possíveis mudanças de cenário ao
longo do tempo são elementos norteadores para ações de vigilância do câncer – componente estratégico
para o planejamento eficiente e efetivo dos programas de prevenção e controle de câncer no Brasil.

Saiba mais

O Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva (Inca) em

seu site disponibiliza a publicação:

BRASIL. Ministério da Saúde. ABC do câncer: abordagens básicas para

o controle do câncer. Rio de Janeiro: Inca, 2019. Disponível em: https://
www.inca.gov.br/sites/ufu.sti.inca.local/files//media/document/livro-abc-5-
edicao_2.pdf. Acesso em: 25 jun. 2020.

A obra compartilha o conhecimento da instituição nas politicas públicas

de prevenção, detecção e controle do câncer com alunos dos cursos da área
da saúde.

A incidência, a morbidade hospitalar e a mortalidade são medidas de controle para a vigilância

epidemiológica que permitem analisar a ocorrência, a distribuição e a evolução das doenças. A base para
a construção desses indicadores são os números provenientes, principalmente, dos registros de câncer e
do Sistema de Informações sobre Mortalidade (SIM) do Ministério da Saúde. A tabela a seguir ilustra a
incidência estimada conforme a localização primária do tumor e sexo no Brasil em 2020.

Tabela 4 – Incidência estimada conforme a localização

primária do tumor e sexo, no Brasil em 2020

Homens Mulheres
Localização primária Casos (%) Localização primária Casos (%)
Próstata 65.840 (29,2%) Mama feminina 66.280 (29,7%)
Traqueia, brônquio e pulmão 20.520 (9,15) Cólon e reto 20.470 (9,2%)
Cólon e reto 17.760 (7,9%) Colo do útero 16.590 (7,4%)
Estômago 13.360 (5,9%) Traqueia, brônquio e pulmão 12.440 (5,6%)
Cavidade oral 11.180 (5,0%) Glândula tireoide 11.950 (5,4%)

Adaptada de: Inca (2020).

No tratamento do câncer, pode-se utilizar diferentes métodos:

• tratamento com o uso de radiação (radioterapia);

• transplante de medula óssea (aplicado nos casos de anemia aplástica grave, mielodisplasias,
leucemia mieloides e linfoide);
248
FARMACOLOGIA

• tratamento com hormônios;

• uso de fármacos antineoplásicos (quimioterapia).

A teleterapia ou braquiterapia parte do princípio de usar radiação para destruir células tumorais e/ou
impedir o seu crescimento com o objetivo de melhorar a qualidade de vida do paciente. Por outro lado,
a radioterapia apresenta como efeitos colaterais cansaço, perda de apetite e reação na pele.

Um dos objetivos primordiais da quimioterapia antineoplásica é criar um evento citotóxico e

antiproliferativo na célula tumoral, como a inibição de uma via metabólica essencial à célula tumoral
ou a interferência nos processos de tradução, transcrição e replicação do seu código genético (DNA).
A alteração nesse ciclo proliferativo da célula tumoral leva-a a apoptose.

De modo geral, a terapia antineoplásica apresenta como características a interferência no crescimento

tanto em células neoplásicas como normais (geralmente apresentam baixa especificidade) e devem
causar um maior dano às células malignas.

Observação

Segundo a revista The Economist (2017), o gasto do sistema público de saúde

brasileiro com o tratamento de câncer (cirurgia, quimioterapia e radioterapia)
tende a crescer e alcançou cerca de um bilhão de dólares em 2015.

8.1 Tipos e finalidades da quimioterapia

A farmacologia antineoplásica pode ser considerada curativa, adjuvante, neoadjuvante (prévia) e

paliativa, dependendo do seu objetivo e do quadro clínico do paciente. A terapia é considerada curativa
quando consegue um controle completo do tumor, eliminando a totalidade das células neoplásicas
e gerando ao paciente uma maior sobrevida livre da doença. A terapia antineoplásica adjuvante é
realizada após uma cirurgia inicial e terá como objetivo erradicar as células tumorais residuais, locais
ou circulantes, muitas vezes, indetectáveis, diminuindo assim a probabilidade de metástases. O uso
da terapia antineoplásica adjuvante se baseia em critérios como o grau de extensão do tumor, a
existência de neoplasias em linfonodos e características histológicas do tumor. De modo geral, a terapia
antineoplásica adjuvante tem aumentado a sobrevida dos pacientes livres da doença e o índice de cura
em cânceres de mama e coloretal.

Outro tipo de tratamento antineoplásico é a terapia neoadjuvante. Nesse caso, a quimioterapia é

realizada antes da cirurgia. O princípio do tratamento é ter diminuição da massa tumoral e, desse modo,
poder preservar pelo menos parcialmente a função do órgão, devido a uma menor remoção subsequente
do órgão. O uso da terapia neoadjuvante tem melhorado a sobrevida dos pacientes com cânceres de
mama, cabeça e pescoço, câncer esofágico, de pulmão, bexiga e reto. A terapia neoadjuvante pode
apresentar como vantagem a avaliação à resposta ao tratamento: se um tumor primário não responder
à terapia, é bem provável que um novo esquema terapêutico deverá ser empregado após a cirurgia, com
o objetivo e erradicar possíveis micrometástases.
249
 Unidade III

A terapia antineoplásica paliativa é aplicada em estágios avançados do câncer, em que a

probabilidade de controlar a doença está fora do alcance médico e farmacológico e, nesse caso, o
objetivo da terapia não é a cura, mas sim diminuir os sintomas, melhorar a qualidade de vida do
paciente e a sobrevida.

A
1012 Câncer detectável Morte
Número de células cancerosas

1010 Tratamento local

Paliação
108 Câncer
não detectável D
106
Resistência
104 ou toxicidade

102 B C
Cura Cura
Cirurgia Radioterapia

Tempo

Figura 92 – Modelo de matança celular logarítmica do crescimento e regressão tumorais. De acordo com o modelo de matança
celular logarítmica, os efeitos da quimioterapia antineoplásica podem ser considerados como um processo de primeira ordem,
isto é, uma determinada dose de fármaco mata uma fração constante de células tumorais, e o número de células destruídas
irá depender do número total de células remanescentes. As quatro curvas representam quatro possíveis desfechos da terapia
antineoplásica. A curva A é a curva de crescimento do câncer não tratado. O câncer continua crescendo com o decorrer do
tempo, levando finalmente à morte do paciente. A curva B representa o tratamento local curativo (cirurgia e/ou radioterapia)
antes da disseminação metastática da neoplasia maligna. A curva C representa o tratamento local do tumor primário, seguido
imediatamente de quimioterapia sistêmica administrada em ciclos (setas para baixo) para erradicar as células cancerosas
metastáticas remanescentes. Observe que cada ciclo de quimioterapia reduz o número de células cancerosas por uma fração
constante (aqui, em cerca de dois “logs”, ou aproximadamente 99%) e que ocorre algum crescimento do câncer na medida
em que os tecidos normais têm tempo para se recuperar entre os ciclos de quimioterapia. A curva D representa o tratamento
local seguido de quimioterapia sistêmica, que falha quando o tumor torna-se resistente aos fármacos utilizados ou quando
surgem efeitos tóxicos dos fármacos que são intoleráveis para o paciente. Observe que, tipicamente, é necessária a presença
de 109 a 1010 células cancerosas para que um tumor se torne detectável; por esse motivo, são necessários múltiplos ciclos de
quimioterapia para erradicar o câncer

Para aumentar a eficiência do tratamento antineoplásico, muitas vezes, utiliza-se da associação

de fármacos, em que aqueles com toxicidades e mecanismo de ação diferentes são administrados aos
pacientes, resultando em uma melhor resposta clínica (adição ou potencialização de efeitos) e com uma
toxicidade de menor intensidade. Essa associação permite também o aumento de morte celular das
células tumorais, principalmente em populações celulares heterogêneas, além de diminuir a possibilidade
de resistência tumoral à terapia.

Outra característica do tratamento antineoplásico é que é realizado em ciclos, descontínuos, de modo

que o paciente consiga se recuperar dos efeitos tóxicos e recompor a população de células normais que
possam ser atingidas com o uso do fármaco, principalmente, nos casos de o medicamento induzir à
mielossupressão.

250
FARMACOLOGIA

8.2 Toxicidade dos fármacos antineoplásicos

Um dos maiores problemas relacionados à terapia antineoplásica é a sua toxicidade. A base da

terapia com os antineoplásicos é atingir as células malignas que apresentam um ciclo celular ou uma
divisão celular mais rápida. O problema é que células normais que se dividem rapidamente, ou seja,
apresentam uma alta taxa de renovação, também serão afetadas, como as células da medula óssea, da
mucosa gastrintestinal e os folículos pilosos.

As células normais apresentam um tempo de recuperação previsível, sendo possível que a

quimioterapia seja aplicada repetidamente, desde que observado o intervalo de tempo necessário para
a recuperação da medula óssea e da mucosa do tubo digestivo (ciclos periódicos).

A maioria dos fármacos antineoplásicos apresenta um baixo índice terapêutico e a maioria deles
tem como efeito adverso êmese, estomatite, supressão da medula óssea e alopecia. A mieolossupressão
predispõe o paciente a infecções oportunistas comuns durante o tratamento quimioterápico.
Outros fármacos apresentam toxicidades específicas, como a ciclofosfamida com toxicidade
vesical, a doxorrubicina com cardiotoxicidade e a bleomicina com fibrose pulmonar. A duração
dos efeitos varia, podendo ser desde temporária (alopecia) a irreversíveis, como as toxicidades
cardíaca e pulmonar, do mesmo modo que o surgimento desses efeitos podem acontecer logo após
a administração ou surgir meses ou anos após o tratamento (quadro a seguir).

Quadro 46 – Efeitos tóxicos dos quimioterápicos, conforme

a época em que se manifestam após a aplicação

Precoces: de 0 a 3 dias Ultratardios

(Síndrome da toxicidade Imediatos de 7 a 21 dias Tardios (meses) (meses ou anos)
precoce)
• Náuseas Mielossupressão, Miocardiopatia devido Infertilidade,
granulocitopenia, aos antracícliclos e outros, carcinogênese,
• Vômitos plaquetopenia, anemia, hiperpigmentação e mutagênese, distúrbio
• Mal-estar mucosites, cistite esclerodermia causadas do crescimento em
hemorrágica devida pela bleomicina, alopecia, crianças, sequelas no
• Adinamia à ciclofosfamida, pneumonite devido à SCN, fibrose/cirrose
• Artralgias imunossupressão, bleomicina, imunossupressão, hepática devido ao
potencialização dos neurotoxidade causada pela metotrexato
• Agitação efeitos das radiações vincristina, pela vimblastina e
• Exantemas devido à actinomicina pela cisplatina, nefrotoxidade
D, à adriamicina e ao devido à cisplatina
• Flebites 5-fluoruracil

Adaptado de: Universidade Federal do Ceará ([s.d.], p. 9).

Algumas estratégias podem ser usadas para minimizar os efeitos adversos, como introduzir o fármaco
no local do tumor, usar citoprotetores, promoção da diurese evitando a toxicidade vesical e a remoção
da medula antes de um tratamento intensivo e sua reimplantação após o tratamento.

Não podemos esquecer que o tratamento antineoplásico tem características mutagênicas, de modo
que podem surgir novas neoplasias em um período de 10 anos após o uso de determinados fármacos.
A boa noticia é que a maioria desses tumores é sensível aos fármacos e tratamentos existentes.
251
 Unidade III

8.3 Fármacos antineoplásicos

Existem diversas classificações para os fármacos antineoplásicos, uma delas, que pode ser vista no
quadro a seguir, classifica os fármacos em função da sua estrutura e mecanismo de ação, a nível celular.
Tradicionalmente, os fármacos são divididos em agentes alquilantes, antimetabólicos, derivados de
produtos naturais, fármacos diversos e hormônios.

Quadro 47 – Classificação dos antineoplásicos

conforme a estrutura e função em nível celular

Classe dos Mecanismo de ação Fármacos

antineoplásicos
Ciclo-inespecíficos, agem em todas
Alquilantes
as fases do ciclo celular
Ciclo-específicos, fase-específicos,
Antimetabólicos
agem na fase de síntese
Ciclo-específicos, fase-específicos,
Alcaloides agem na fase da mitose
Antibióticos - Ciclo-específicos, fase
Antimicrobianos inespecíficos, agem em várias fases
antitumorais do ciclo celular
Medicamentos de composição
Miscelâneas química e mecanismos de ação
pouco conhecidos
Ciclofosfamida, dacarbazina, lamustina
Azacitidina, capecitabina,
ciclofosfamida, citarabina, gencitabina,
5-fluoruracila, metotrexato
Etoposido, paclitaxel, teniposido,
vincristina e vimblastina
Bleomicina, dactinomicina,
daunorrubicina, doxorrubicina,
epirrubicina, idarrubicina, mitomicina
Hidroxiureia, procarbazina lasparaginase

8.3.1 Fármacos antimetabólitos usados no tratamento da neoplasia

Os fármacos antimetabólitos utilizados no tratamento das neoplasias são estruturalmente

direcionados aos nucleotídeos de purina ou pirimidina, ou seus percursores, de modo a inibirem a síntese
de DNA ou RNA, inviabilizando o crescimento celular e levando a célula à morte celular. De modo geral,
o efeito citotóxico vai ser maior na fase S do ciclo celular, fase de síntese de ácidos nucleicos, e, desse
modo, essa família de fármacos é considerada ciclo celular específica.

Metotrexato, pemetrexede e pralatrexato

O metotrexato tem uma semelhança estrutural com o ácido fólico, elemento essencial para o
crescimento e divisão celular. A ação do metotrexato se dá através da inibição da enzima di-hidrofolato
redutase (DHRF), enzima que converte o ácido fólico em ácido tetra-hidrofólico (FH4).

Administrado tanto pela via oral como intramuscular e intravenosa, o metotrexato é absorvido pelo
trato gastrintestinal. Por não atravessar a barreira hematoencefalica, administramos o metotrexato
pela via intratecal para que possa destruir as células neoplásicas do SNC. No metabolismo hepático,
o metotrexato se transforma no 7-hidroximetotrexato, por hidroxilação, e esse metabolito, por ser
insolúvel, pode gerar no paciente cristalúria. Por isso, recomenda-se que o paciente se hidrate para
evitar a toxicidade renal.

252
FARMACOLOGIA

Como efeitos adversos, manifestam-se através de dano hepático (hepatotoxicidade, com elevação
das enzimas hepáticas e fibrose), dano renal (cristalúria) e problemas gastrintestinais (mucosites). Quando
utilizado por via intratecal aparecem sinais de neurotoxicidade, como disfunção motora, paralisão dos
nervos cranianos, convulsão e coma.

O principal uso do metotrexato é no tratamento das leucemias agudas, linfomas malignos, cânceres
de mama, bexiga e carcinomas de cabeça e pescoço. O metotrexato em baixas doses também é utilizado
no tratamento de certas doenças inflamatórias, como psoríase e atrite reumatoide.

Existem alguns análogos do metotrexato, como o permetrexede e o pralatrexato. Ambos os fármacos

apresentam toxicidade hematológica e por isso devem ser administrados com suplementação de ácido
fólico e vitamina B12. O pemetrexede é usado no tumor de pulmão de células não pequenas e o
pralatrexato, em linfomas.

A resistência de tumores ao metotrexato e seus análagos está relacionada ao aumento da

expressão do gene que codifica a DHFR (enzima di-hidrofolato redutase) e, desse modo, aumentando
os níveis da enzima. Outro mecanismo de resistência está associado à diminuição da afinidade
da enzima pelo metotrexato devido a uma mutação na enzima DHFR, e também pode ocorrer a
alteração no transporte do fármaco para o citoplasma da célula.

Mercaptopurina (6-MP)

A mercaptopurina (6-MP) e seu derivado a azatioprina (AZA) são análogos de purinas com
função antineoplásica. A azatioprina é um imunossupressor, que é convertido em 6-MP nos tecidos.
Intracelularmente, a 6-mercaptopurina é convertida pela enzima HGPRT (hipoxantina-guanina
fosforribosil transferase) em um nucleotídeo, o 5-monofosfato de 6-tiosina (T-IMP), que irá inibir a
síntese de nucleotídeos de purina através:

• da inibição das enzimas que convertem o IMP em AMP e GMP;

• do T-IMP, que é um inibidor da primeira etapa da síntese de nucleotídeos derivados de purinas,

envolvendo a enzima glutamina fosforribosil pirofosfato amidotransferase;

• do T-IMP incorporado ao RNA, resultando na interrupção da síntese de RNA (figura a seguir).

Adenilsuccinato Adenilato
(AMP)

- Marcaptopurina
-
Inosinato Hidroxiureia DNA
(IMP)
-
Marcaptopurina
- Tioguanina

Xantilato Gunilato
(XMP) (GMP)

Figura 93 – Mecanismo de ação da 6-mercaptopurina e da 6-tioguanina

253
 Unidade III

Administrada oralmente, a 6-MP é bem absorvida, amplamente distribuída, exceto para o líquido
cerebrospinal (LCS). O fármaco sofre biotransformação de primeira passagem, tornando-se uma molécula
inativa (6-metilmercaptopurina ou ácido tioúrico). Sua excreção é basicamente renal.

Sua toxicidade apresenta-se na forma de depressão da medula óssea e hepatotoxicidade reversível.

Deve-se tomar cuidado com os pacientes que utilizam o alopurinol, fármaco utilizado no tratamento
da gota. Pelo fato do alopurinol inibir a xantina oxidase, haverá uma menor biotransformação da
mercaptopurina, ficando o fármaco um maior tempo na corrente sanguínea, sendo mais eficiente, mas,
por outro lado, tendo a sua toxicidade potencializada. Para evitar a toxicidade, normalmente, se reduz
a dose da mercaptopurina.

Utiliza-se principalmente a 6-MP no tratamento de manutenção das leucemias agudas

(leucemia linfoblástica aguda – LLA) e como imunossupressor, visto que o fármaco mostra‑se
ativo contra os linfócitos normais do paciente. Também há utilização desses fármacos no
tratamento da doença de Crohn.

A resistência a 6-mercaptopurina está relacionada a problemas metabólicos (baixa presença de

HGPRT), aumento da desfosforilação celular e aumento da biotransformação hepática, que leva à
inatividade do fármaco.

Fludarabina

O fosfato de fludarabina (5′-fosfato do arabinosídeo 2-fluoroadenina) é um nucleotídeo de purina,

incorporado na cadeia de DNA e RNA, resultando no término da cadeia. Ocorre também uma inibição da
ribonucleotideo redutase e da DNA polimerase, que leva à inibição da síntese de nucleotídeos e dos ácidos
nucleicos intracelularmente. Esse fármaco é administrado por via intravenosa. Quando administrado por
via oral, a flora intestinal do paciente quebra o carboidrato associado, de modo a formar um metabólico,
a fluoroadenina, que é extremamente tóxica.

A fludarabina é utilizada no tratamento de leucemias linfocitica crônica (LCC), na leucemia de células

pilosas e no linfoma não Hodgkin. Em geral, a resistência ao fármaco está relacionada à dimuição da
captação celular, à ausência de uma enzima, à desoxicitidina quinase, e à diminuição da afinidade pela
DNA polimerase.

Cladribina

A cladribina (2-clorodesoxiadenosina) é um análogo de purina clorado, que, ao ser metabolizado

intracelularmente, apresenta o seu efeito citotóxico, causando as quebras das fitas de DNA, devido a sua
incorporação. Semelhante à fludarabina, a cladribina também afeta a ação da ribonucleotideo redutase.
Administrada por infusão contínua, o fármaco se distribui bem pelo organismo, atravessando a barreira
hematoencefálica. Ela é aprovada para o uso na leucemia de células pilosas, leucemia linfocítica crônica
e linfoma não Hodgkin.

254
FARMACOLOGIA

8.3.2 Análogos da pirimidina

Os análogos da pirimidina apresentam a capacidade de impedir a biossíntese das pirimidinas ou de

se assemelhar estruturalmente aos metabolitos naturais e serem incorporados nos ácidos nucleicos,
interferindo nas atividades celulares, encaminhando, na maioria das vezes, a célula a um processo de
morte celular.

5-Fluoruracila

Um análogo de pirimidina usado no tratamento de neoplasias é a 5-fluoruracila (5-FU). A modificação

na molécula do fármaco, tendo um átomo no flúor, na posição 5 do anel de uracila, faz com que ocorra
uma interferência na síntese de ácido timidílico (dTMP), que leva à privação de timidina, essencial para
a síntese de DNA. Essa falta de timidina ocorre por inibição da timidilato sintase.

A 5-fluoruracila é administrada preferencialmente pela via intravenosa. Ocorre uma boa penetração
nos tecidos, incluindo o cerebral. A 5-FU sofre biotransformação hepática e é convertida a um metabolito
inativo (fluoro-β-alanina), eliminado renalmente. Pacientes com problemas hepáticos precisam ter a
sua dose ajustada. Mutações ou alterações na atividade da timidilato sintase têm sido relacionadas com
a resistência tumoral.

Usado amplamente no tratamento de carcinomas de mama de trato gastrintestinal, a 5-fluoruracila

também é utilizada no tratamento de tumores de pele (ceratoses pré-malignas ou carcinomas de células
basais superciais), nesse caso, aplicada topicamente. Como a depleção de timidilato ocorre também em
células normais, esse fármaco apresenta alta toxicidade e deve ser prescrito com cautela.

Seus principais efeitos tóxicos se concentram no epitélio gastrintestinal e na medula óssea,

levando ao surgimento de mielossupressão, estomatites e diarreias. Sinais neurológicos, como ataxia,
têm sido relatados.

Capecitabina

A capecitabina (N4-pentoxicarbonil-5´-fluorocitidina) é um pro-fármaco da 5-fluoruracila (5-FU)

disponível para uso por via oral. Sendo bem absorvido, o fármaco tem uma biodisponibilidade entre
70 a 80%. A capecitabina, após a absorção, sofre uma série de reações, até ser transformada em
5-fluoruracila (5-FU). A última reação dessa biotransformação é catalisada pela timidina fosforilase,
uma enzima encontrada principalmente em tumores. Ensaios clínicos demonstraram que a eficácia da
capecitabina oral é semelhante a 5-FU administrada intravenosamente.

O mecanismo de ação da capecitabina é o mesmo da 5-FU, ou seja, inibição da timidilato sintetase.

O principal uso desse fármaco é no tratamento do câncer colorretal (tratamento de primeira linha) e de
mama metastático (tratamento de segunda linha).

255
 Unidade III

Citarabina

A citarabina (1-B-D-arabinofuranosilcitosina, citosina arabinosídeo ou ara-C) é um análogo da

citidina, atuando como um antagonista da síntese de pirimidinas. O fármaco (citarabina) penetra
nas células através de transportadores e sofre uma fosforilação para formar o nucleotídeo ara-CTP
(trifosfato de citocina arabinosídeo) e assim apresentar a sua atividade citotóxica. O ara-CTP é um
inibidor da DNA-polimerase e também pode ser incorporado ao DNA, bloqueando o alongamento
da fita. Desse modo, a citarabina apresenta especificidade à fase S do ciclo celular, sendo assim, um
fármaco ciclo celular específico.

A principal via de administração da citarabina é através de vias parenterais (subcutânea ou intravenosa)

devido à baixa absorção pelo trato gastrintestinal e pela desaminação que ocorre na mucosa intestinal,
transformando o fármaco em um composto não citotóxico (uracil-arabinosídeo, ara-U). De modo geral,
apresenta boa distribuição no organismo, mas não consegue penetrar no SNC em uma concentração
adequada. Existe uma preparação lipossomal para administração intratecal, proporcionando uma
liberação lenta diretamente no SNC.

Mielossupressão é um dos efeitos tóxicos mais comuns, gerados pelo uso da citarabina. Alterações
gastrintestinais: náuseas, vômitos e diarreia também ocorrem. Alguns pacientes apresentam
hepatotoxicidade, com elevações pequenas de suas enzimas hepáticas, não obrigando a descontinuidade
do tratamento. Altas doses do fármaco podem provocar disfunção do SNC, ataxia e conjuntivites.

Usada principalmente no tratamento de leucemias agudas (por exemplo, leucemia não linfocítica
aguda – LMA), normalmente, em associação com a 6-tioguanina e a daunorrubicina.

Existem relatos de resistência à citarabina, normalmente, em decorrência de um defeito no sistema

de transporte de nucleotídeos, alterações nas enzimas fosforiladores (desoxicitidina quinase), aumento
na desaminação da citarabina ou um aumento nas reservas do nucleotídeo original dCTP.

Azacitidina

Azacitidina (5-aza-c) é um nucleosídeo análogo da citidina, administrado pela via intravenosa

na forma de infusão contínua. Intracelularmente, o fármaco é transformado e ativado na forma de
trifosfato de azacitidina, que será incorporado ao DNA e RNA, inibindo a sua síntese, processamento e
função. Por causa do seu mecanismo de ação, a 5-azacitidina é considerada um fármaco ciclo celular
específico para fase S do ciclo.

Os principais efeitos adversos são náuseas, vômitos e diarreias intensas, que acontecem
principalmente na administração rápida do fármaco. Pacientes com disfunção hepática apresentam
hepatotoxicidade. Raramente ocorrem rush cutâneo, febre e hipotensão. A azacitidina é usada no
tratamento da mielodisplasias e nas leucemias mieloides agudas (AML), nesse caso, como fármaco de
segunda escolha.

256
FARMACOLOGIA

Gencitabina

A gencitabina (2, 2 difluorodeoxicitidina, dFdC) é um análogo da citidina fluorado, que tem um

papel antimetabólito: intracelularmente, o fármaco é convertido na forma de trifosfato de gencitabina
através da desoxicitidina quinase, e é incorporado nos ácidos nucleicos (DNA), interferindo na replicação
e levando a célula a um dos processos de morte celular.

Normalmente, ela é administrada por via intravenosa, sofre metabolização à difluorodesoxiuridina,

que não apresenta atividade citotóxica e é excretada renalmente.

Seus efeitos adversos mais comuns são a mielossupressão que ocorre em infusões prolongadas;
astenia e alterações das enzimas hepáticas. Alguns pacientes apresentam um quadro de pneumonite intersticial.

O fármaco é considerado de primeira escolha no tratamento do câncer de pâncreas. Pode também

ser utilizado no câncer pulmonar.

8.3.3 Antimicrobianos antitumorais

Os antimicrobianos antineoplásicos interagem principalmente com o ácido nucleico (DNA) levando-o

a sua desorganização e perda da função. Essa interação pode ocorrer através do intercalar de bases,
como também através da inibição da topoisomerases do tipo I e II. Alguns desses fármacos também têm
a capacidade de produzir radicais livres e, desse modo, apresentar um efeito citotóxico. A maioria desses
fármacos é ciclo celular inespecífico, com exceção da bleomicina.

Actinomicina D

A actinomicina é um composto derivado do Streptomyces parvullus e foi o primeiro antimicrobiano

utilizado no tratamento de neoplasias. Capaz de se ligar ao DNA, o fármaco inibe a transcrição, e com a
síntese de mRNA prejudicada, ocorre por consequência uma inibição da síntese proteica da célula.

Administrado pela via intravenosa, a actinomicina apresenta como efeito adverso mais comum a
mielossupressão. Problemas gastrintestinais também são comuns: anorexia, náuseas, vômitos, diarreia,
estomatites, queilites e proctites. Alopecia e hiperpigmentação da pele podem ocorrer e a actinomicina
é irritante localmente, caso ela seja aplicada em tecido subcutâneo. O principal uso da actinomicina D é
no tratamento da rabdomiossarcoma, no tumor de Wilms, sarcomas de Ewing.

Antraciclinas

As antraciclinas são antibióticos naturais isolados do fungo Streptomyces e que interferem nas
enzimas envolvidas na cópia do material genético durante o ciclo celular. Pertencem a classes das
antraciclinas a daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina e a idarubicina.

257
 Unidade III

As moléculas das antraciclinas intercalam-se entre as bases do DNA, interferindo na ação da

topoisomerase II, levando a lesões no DNA, como a ruptura das fitas e, por consequência, morte celular.
A citotoxicidade pode ser induzida também por radicais livres que levam à peroxidação da membrana
celular e à oxidação direta das bases purícas e pirimídicas.

As antraciclinas são administradas intravenosamente, pois são inativadas no trato gastrintestinal. Deve‑se
ter cuidado na administração, pois o extravasamento do fármaco leva à necrose tissular. Essa classe de
medicamento tem uma boa distribuição no corpo, mas não consegue atravessar a barreira hematoencefálica.
Pacientes com disfunção hepática precisam de ajuste de dose devido às antraciclinas sofrerem intensa
biotransformação hepática. Devido à coloração vermelha do medicamento, tanto as veias ao redor do local
da infusão podem ser tornar visíveis, bem como a urina pode adquirir uma cor avermelhada.

Um dos efeitos colaterais mais graves das antraciclinas é a cardiotoxicidade, que está relacionada com
a dose administrada e a dose cumulativa do fármaco. Acredita-se que a formação dos radicais livres no
miocárdio acabe lesionando as células cardíacas. Uma estratégia para evitar esse dano é a coadministração
de dexrazoxana, um quelante de ferro, que inibe a formação de radicais livres. A cardiotoxicidade é mais
comum com a daunorrubicina e doxorrubicina do que com a idarrubicina e a epirrubicina. A associação
da trastuzumabe (Herceptin®, um anticorpo utilizado em câncer de mama HER-2 positivo) aumenta a
incidência da insuficiência cardíaca nos pacientes. A exemplo de muitos outros agentes antineoplásicos,
as antraciclinas também apresentam problemas gastrintestianais, mielossupressão, alopecia e mucosites,
entre outros efeitos.

As antraciclinas são utilizadas nos esquemas de quimioterapia de neoplasias hematológicas

(leucemias e linfomas). A doxorrubicina é extremamente ativa em tumores sólidos, como os carcinomas
de mama, ovário, bexiga, tireoide e nos sarcomas de Ewing e neuroblastoma.

Bleomicina

A bleomicina é um glicopeptídio natural produzido por uma cepa de Streptomyces. O fármaco

tem a capacidade de se ligar ao DNA e de ser um quelante de ferro (Fe2+), resultando na formação
de radicais livres que levam a uma cisão na estrutura do ácido nucleico (nas ligações fosfodiéster)
através de um processo oxidativo. De todos os antimicrobianos usados no tratamento de neoplasias,
a bleomicina é um ciclo celular que especifica e bloqueia a progressão do ciclo na fase G2.

Administrada por diversas vias, a bleomicina perde uma parcela significativa do próprio fármaco
através da excreção renal, sem que o fármaco sofra alterações metabólicas. Desse modo, pacientes com
insuficiência renal precisam de um ajuste de dose. Em diversos tecidos, há uma enzima hidrolase que
inativa a bleomicina, mas que nos tecidos pulmonares e na pele praticamente inexiste, explicando parte
da toxicidade do fármaco. Além da bleomicina hidrolase, parece que o aumento dos sistemas de efluxo
em células tumorais é responsável por diminuir a sensibilidade do tumor ao fármaco.

Como efeitos adversos, a bleomicina causa uma discreta mielotoxicidade. O efeito adverso mais
grave é a toxicidade pulmonar, caracterizada por uma pneumonite que pode progredir para uma fibrose,
que pode ser fatal ao paciente. Essa fibrose é denominada de pulmão bleomicina.
258
FARMACOLOGIA

Boa parte dos pacientes tratados com a bleomicina apresenta uma toxicidade cutâneomucosa:
eritema, endurecimento da pele, hiperpigmentação em estrias, escurecimento da pele e lesões ulcerativas
na pele, além de mucosites e alopecia.

O uso da bleomicina é efetivo no tratamento de canceres de testículos, de linfomas (Hodgkin),

carcinomas de cabeça e pescoço, esôfago e pele. Muitas vezes, o fármaco faz parte de esquemas de
quimioterapia de combinação, potencialmente curativos, em associação com a vimblastina e a cisplatina.

Mitomicina C

A partir das cepas de Streptomyces caespitosus, a mitomicina C foi isolada em 1958. Esse fármaco é
um antibiótico alquilante que atua contra as células tumorais hipóxicas, que normalmente se localizam
no interior de um tumor sólido.

A mitomicina C é administrada por via intravenosa, seus principais efeitos adversos é a mielossupressão
que surge após quatro semanas de tratamento. Também são observados distúrbios do trato intestinal,
como náuseas, vômitos, diarreia e estomatites. Principalmente utilizada no tratamento paliativo de
adenocarcinoma gástrico, de cólon, reto, pâncreas, bexiga, normalmente, em associação com outros
agentes, como a 5-FU e a adriamicina.

8.3.4 Inibidores da polimerização dos microtúbulos

O fuso mitótico (ou acromático) é uma estrutura celular que desempenha o papel de fornecer suporte
estrutural à célula, constituído de microtúbulos (tubulina), essa estrutura está envolvida nos processos
de divisão celular: mitose e meiose. Várias substâncias extraídas ou derivadas de plantas são utilizadas
como fármacos antineoplásicos, bloqueando a progressão da célula pela fase M do ciclo celular, ou seja,
inibindo a mitose. Entre essas substâncias, se destacam os alcaloides da vinca, que inibem a polimeração
dos microtúbulos; e os taxanos, que inibem a despolimerização dos microtúbulos. Essa mudança no
deslocamento das formas polimerizadas e despolimerizadas dos microtúbulos causa citotoxicidade às
células que estão progredindo pelo ciclo celular.

Alcaloides da vinca

A partir do extrato de uma planta, a Vinca rosea, descobriu-se dois alcaloides, a vimblastina e a
vincristina (alcaloides da vinca), que têm importância no tratamento das neoplasias. Ambos os alcaloides
se ligam à tubulina, na região de ligação do GTP (trifosfato de guanosina), inibindo a polimeração
da proteína, impedindo a formação dos microtúbulos; paralisando, assim, o ciclo celular na metáfase,
impossibilitando a separação dos cromossomos homólogos e a proliferação celular.

Ambos os alcaloides da vinca (vimblastina e vincristina) são administrados intravenosamente e são

biotransformados no fígado, através do CYP450 e eliminados pela bile e fezes. Pacientes com disfunções
hepáticas e biliares comprometidas precisam ter suas doses ajustadas.

259
 Unidade III

Além de náuseas e vômitos, a vincristina apresenta como efeito adverso o surgimento de neurotoxicidade,
que, por muitas vezes, limita a oferta do fármaco. Também há a ocorrência de mielossupressão, em menor
grau do que a vimblastina.

O uso da vincristina no tratamento de linfomas, incluindo a doença de Hodgkin; no tratamento de

crianças portadoras de leucemia linfática aguda (em associação com prednisona, um glicocorticoide),
no tratamento do tumor de Wilms e no sarcoma de Ewing, bem como em neoplasias de proliferação
intensa é efetivo.

Deve se ter extremo cuidado na administração da vimblastina (via intravenosa), pois o extravasamento
durante a aplicação pode levar a danos teciduais severos. O seu principal efeito adverso é a mielossupressão
(leucopenia). Alterações do trato gastrintestinal (náuseas, vômitos e diarreias) são comuns, bem como
mucosites. Alguns pacientes relatam manifestações neurológicas, tais como depressão, perda de reflexos,
convulsões e psicose.

O uso principal da vimblastina é no seguimento da terapia de tumores testiculares, normalmente

associada à cisplatina e bleomicina. Apresenta também atividade nos tratamentos de linfomas (doença
de Hodgkin), coriocarcinoma feminino, neuroblastoma e carcinoma de mama.

Outro alcaloide da vinca utilizado na prática clínica é a vinorelbina, que apresenta uma menor
neurotoxicidade, sendo utilizado no tratamento do câncer pulmonar de células não pequenas, associado
ou não à cisplatina.

Taxanos

Os taxanos são produtos naturais extraídos da casca do teixo europeu, que incluem os paclitaxel e o
docetaxel usados na quimioterapia do câncer. Ambos os fármacos são ativos na fase G2/M do ciclo celular,
promovendo a polimerização e estabilização dos microtúbulos, de modo a inibir a despolimerização
e, por consequência, a separação dos cromossomos, resultando no acúmulo dos microtúbulos e, por
consequência, a morte celular por apoptose.

Os taxanos são biotransformados hepaticamente (CYP450) e são excretados pela bile. Pacientes com
disfunção hepática devem ter sua dose reduzida.

Como efeitos adversos, o paclitaxel e o docetaxel apresentam mielossupressão (neutropenia) e

mialgias. Êmese e diarreia são incomuns, mas pacientes tratados com paclitaxel podem ter uma resposta
de hipersensibilidade aguda e são pré-medicados com dexametasona, difenidramina e um bloqueador de
receptor de histamina H1. O docetaxel também pode provocar retenção líquida nos pacientes tratados,
devido a um aumento da permeabilidade capilar.

Tanto o paclitaxel como o docetaxel são utilizados no tratamento de tumores sólidos, como, por
exemplo, no câncer de mama, ovário e de pulmão de células não pequenas.

260
FARMACOLOGIA

Foi desenvolvido um paclitaxel ligado à albumina (Abraxane®), que apresenta como vantagem uma
menor mielossupressão do que o paclitaxel e não provoca reações de hipersensibilidade, não exigindo,
assim, a adoção de uma pré-medicação (glicocorticoides e anti histamico) antes da terapia. O abraxane
também apresenta uma maior atividade antineoplásica no câncer de mama metastático quando
comparado com o paclitaxel.

Ciclofosfamida

A ciclofosfamida é um agente alquilante, inativo in vitro, mas que se torna ativo nos hepatócitos
através de reações de hidroxilação catalisadas pelo CYP450. Apresentam um amplo espectro de utilização
clínica, sendo um dos fármacos mais utilizados na terapia antineoplásica, seja na forma isolada ou
combinada com outros fármacos. Usa-se a ciclofosfamida em diversas doenças neoplásicas, tais com o
linfoma não Hodgkin, leucemias, câncer de mama e pulmão, neuroblastoma, retinoblastoma e outras
neoplasias infantis.

Após a ativação hepática, a ciclofosfamida é transformada em compostos ativos, como a mostarda

fosforamida e a acroleína. Administrada pelas mais diversas vias, sendo as mais comuns a oral e a
intravenosa, a ciclosfosfamida e seus metabolitos são eliminados pela urina.

O seu efeito adverso mais peculiar é a cistite hemorrágica estéril, que acomete cerca de 10% dos
pacientes, essa cistite pode levar à fibrose da bexiga. Apresenta também náuseas, vômito, mielossupressão
e alopecia.

8.3.5 Compostos de platina: cisplatina e carboplatina

Compostos coordenados de platina são utilizados como antineoplásicos há um bom tempo. A

cisplatina foi o primeiro membro dessa classe, mas o fármaco apresenta uma elevada toxicidade. Devido
a isso, foram desenvolvidos outros fármacos, como a carboplatina e a oxiplatina.

A cisplatina foi usada nos tratamentos de tumores sólidos, tais como os carcinomas testiculares
(normalmente em associação com a vimblastina e a bleomicina), carcinomas ovarianos (em associação
com a ciclofosfamida) e no carcinoma de bexiga. Uma das condições básicas no uso da cisplatina é
manter o paciente vigorosamente hidratado. Quando isso não for possível, ou o paciente apresentar
disfunção renal, utiliza-se a carboplatina.

No interior do núcleo celular, a cisplatina se liga à guanina presente no DNA e forma ligações
cruzadas entre e intra as fitas, gerando uma lesão citotóxica que irá impedir a replicação e a transcrição
do DNA. A toxicidade pode ocorrer em qualquer fase do ciclo, mas ela é mais efetiva nas fases G1 e S.

Administrados pela via intravenosa em solução salina, boa parte da cisplatina se liga às proteínas
plasmáticas. Já a carboplatina apresenta uma baixa ligação às mesmas proteínas. Fígado, rins, intestino,
testículos e ovários são os tecidos nos quais encontramos a maior concentração do fármaco. Ambos os
fármacos podem ser administrados pelas vias intraperitoneal e intra-arterial.

261
 Unidade III

A êmese ocorre após a administração da cisplatina e pode perdurar por até cinco dias, sendo que
o uso de antieméticos previamente pode ser útil. Apresenta também nefrotoxicidade, que pode ser
amenizada por hidratação. Hipomagnesemia, hipocalemia, ototoxicidade, depressão da medula óssea,
neurotoxicidade (parestesia e perda de propriocepção) podem acontecer nos pacientes tratados com
os compostos de platina. Os efeitos adversos da carboplatina são mais moderados, sendo que náuseas,
êmese e mielossupressão são os mais comuns.

Há uma diminuição da eficiência desses fármacos (resistência) quando as células têm elevados níveis
de glutationa ou um aumento na atividade do sistema de reparo. Presença de grupos tióis (-SH) em
excesso também pode diminuir a eficácia dos compostos de platina.

8.3.6 Hormônios na terapia antineoplásica

O hormônio na terapia está bem estabelecido no tratamento de algumas neoplasias (câncer

de mama, endométrio e próstata), mas de forma paliativa após a utilização de outros tratamentos
cirúrgicos e/ou radioterápicos.

Aminoglutetimida

A aminoglutetimida foi utilizada inicialmente como agente anticonvulsivante e com o uso

descobriu‑se que ela inibia a síntese de esteroides da adrenal, passando a ser o primeiro inibidor de
aromatase utilizado no câncer de mama metastático em mulheres pós-menopausa.

Seu mecanismo de ação baseia-se na inibição da síntese de pregnenolona na adrenal. A pregnenolona

é um percursor de estrógeno. A aminoglutetimida acaba inibindo as hidroxilases da adrenal e, por
consequência, bloqueia também a síntese de hidrocortisona, por isso há a necessidade da associação
com hidrocortisona (cortisol) para inibir o aumento da secreção de ACTH induzida pelo antineoplásico.
Há também o bloqueio do sistema aromatase, responsável pela transformação da androstenediona
em estrona, principal fonte de estrógenos na mulher pós-menopausa. Outros usos terapêuticos da
aminoglutetimida é no tratamento do carcinoma adrenocortical e síndrome de Cushing.

Modulares seletivos do receptor de estrógeno (MSRE): tamoxifeno

O tamoxifeno é um estrógeno sintético, antagonista do estradiol endógeno, capaz de se ligar aos

receptores de estrógeno, mas não sendo capaz de formar um complexo (substância – receptor ácido
nucleico) efetivo. O tamoxifeno é classificado como um modulador seletivo do receptor de estrógeno
(MSRE ou SERM). É o fármaco de escolha na terapia hormonal do câncer de mama ER positivo, diminuindo
a incidência de metástases.

O complexo tamoxifeno, receptor de estrógeno, acaba não sendo funcional, de modo que os genes
estrogênio responsivos não têm a sua síntese induzida (diminuição da transcrição, síntese do RNAm).
Por consequência, os receptores de estrogênio ficam ocupados de forma inativa e não induzem o
crescimento celular.

262
FARMACOLOGIA

Administrado por via oral, o tamoxifeno sofre biotransfomação hepática, produzindo metabólitos
com atividade antagonista e outros agonistas do receptor de estrógeno. Tanto o tamoxifeno como os
seus metabolitos são excretados preferencialmente pela bile.

Seus efeitos colaterais são similares ao uso do estrogênio: folgachos (ondas de calor), problemas
do trato gastrintestinal (náuseas e êmese), sangramento vaginal, corrimento e urticária. Pode também
ocorrer hipercalemia, que provocará a interrupção do tratamento; aumento da dor, principalmente em
casos em que o paciente apresenta metástases ósseas; aumento na probabilidade do surgimento do
câncer endometrial.

Existe um derivado do tamoxifeno, o toremifeno, que apresenta um perfil farmacológico similar e é

utilizado no tratamento de câncer de mama com ER (receptor de estrógeno) positivo.

Análogos e antagonistas do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH)

Essa classe de fármacos antineoplásicos é utilizada no tratamento do câncer de próstata e mama.

Seus principais fármacos são busserelina, gosserelia, histrelina, leuprolida e triptorelina. Seu mecanismo
de ação está na no aumento da secreção do LH (hormônio luteinizante) pela glândula pituitária,
promovendo uma inibição da esteroidogênese.

Já os antagonistas do GnRH (abarelix, cetrorelix, degarelix e ganirelix) diminuem os níveis de

testosterona de forma rápida e segura, e são usados principalmente no tratamento de câncer de próstata
sensível a hormônios.

8.3.7 Enzimas (L-asparaginase)

O fato de as células neoplásicas terem um processo de divisão celular mais rápido leva a um consumo
maior de nutrientes que serão utilizados para a geração de energia e síntese de ácidos nucleicos, proteínas
e lipídeos essenciais para o crescimento e divisão celular.

Devido à maior atividade metabólica das células neoplásicas, elas precisam de uma fonte externa
do aminoácido asparigina. Existe uma enzima sintética, a L-asparaginase, que catalisa a desaminação
da asparagina, transformando-a em ácido aspártico e amônia. Administrada através da via intravenosa
ou intramuscular, a L-asparaginase hidrolisa a asparagina existente na circulação sistêmica, diminuindo
assim a sua concentração plasmática e a fonte externa do aminoácido para as células neoplásicas.

Sua toxicidade inclui uma maior sensibilidade imunológica (reação de hipersensibilidade), pelo fato
de se administrar uma proteína no-self ao organismo. Disfunções hepáticas estão presentes em 50%
dos pacientes tratados com a L-asparaginase. Problemas de ordem pancreática são comuns, parte dos
pacientes tem uma diminuição da síntese de insulina, o que leva a apresentarem hiperglicemia, e uma
pequena parcela, cerca de 5%, apresenta pancreatite que pode evoluir para a forma hemorrágica e por
consequência a morte. O lado bom é que praticamente não causa alterações na medula óssea, nem
alterações significativas no trato gastrintestinal e nos folículos pilosos.

263
 Unidade III

Clinicamente, a L-asparaginase é usada no tratamento de pacientes de leucemia linfática aguda em

crianças associada normalmente à vincristina e prednisona. Crianças com linfomas do tipo não Hodgkin
também podem ser beneficiadas com o uso da L-asparaginase.

8.3.8 Anticorpos monoclonais

Com o avanço da biotecnologia, foi possível desenvolvermos anticorpos monoclonais direcionados

contra alvos específicos e que, devido a sua especificidade, apresentam poucos efeitos adversos. Muitas
vezes, esses anticorpos monoclonais são associados a alguma outra molécula para melhorar o seu
endereçamento ou aumentar a sua citotoxicidade.

Rituximabe

O rituximabe foi o primeiro anticorpo monoclonal utilizado para a terapia antineoplásica. Ele é um
anticorpo monoclonal que se liga ao antígeno CD20 presente na membrana dos linfócitos B. O antígeno
CD20 participa do processo de ativação e diferencial celular. O rituximage induz uma fosforilação das
proteínas quinases e induz a eliminação de c-myc, um oncogene, e aumenta a expressão do MHC do
tipo II.

Administrado pela via intravenosa de maneira lenta, o rituximabe causa rápida redução no
número dos linfócitos B malignos e normais. Normalmente, ele é associado a outros fármacos como a
ciclofosfamida, doxorrubicina, vincrista e prednisona.

Reações do tipo de hipersensibilidade são comuns, principalmente, devido à característica

recombinante do anticorpo, bem como à imunossupressão ocasionada pela diminuição no número de
linfócitos B.

Hipotensão, broncoespasmo e angioedema são efeitos adversos comuns, além do fato de que, na
primeira infusão, pacientes se queixam de calafrios e febre, esse evento normalmente está associado
a um número elevado de células neoplásicas circulantes. A rápida ativação do sistema complemento
eleva os níveis de inteleucinas e de TNF (fator de necrose tumoral), que geram uma resposta do tipo
inflamatória. Nessa situação, a pré-administração de difenidramina, paracetamol e broncodilatores
pode reduzir esses sintomas.

O uso do rituximabe é eficaz no tratamento de linfomas indolentes, nos linfomas de linfócitos B e

na leucemia linfocítica crônica. Também pode ser como um complemento na quimioterapia do linfoma
não Hodgkin.

Trastuzumabe (Herceptin®)

O trastuzumabe é um anticorpo monoclonal humanizado que reconhece o domínio extracelular

do receptor HER2/neu (human epidermal growth fator receptor-type 2 ou receptor tipo 2 do fator de
crescimento epidêmico humano), um receptor da família das tirosinas quinases. Ao se ligar ao receptor,
o anticorpo inibe a proliferação celular, principalmente, nas que superexpressam HER2 (figura a seguir).
264
FARMACOLOGIA

A) B)

HER2 HER2

Núcleo Núcleo

C) D) E)

Figura 94 – Mecanismo de ação do Trastuzumabe (Herceptin®). O trastuzumabe (Herceptin®) foi o primeiro anticorpo monoclonal
aprovado pelo FDA usado em tumores que apresentam superexpressão do receptor de HER2. Em A, temos uma célula normal
ou tumoral sem a superexpressão do receptor de HER2. Em B, uma célula tumoral com superexpressão do receptor de HER2.
Essa mutação pode ser encontrada no adenocarcinoma de mama. O receptor de HER2 ao ser ativado aciona uma cascata de
sinalização intracelular que leva a célula à proliferação. Quanto mais receptores de HER2, maior será o sinal para a proliferação
celular, promovendo, no caso dos tumores, um rápido crescimento celular. Na parte inferior da figura, temos um par de
receptores HER2 sem nenhum ligante (C), nessa situação, não há ativação da sinalização intracelular; mas quando um ligante
(EGF – epidermal growth fator, ou fator de crescimento epidérmico, representado como uma bola rosa) se liga ao receptor, há
uma dimerização dos receptores e a ativação da cascata de sinalização (D). O trastuzumabe (representado em verde) reconhece
o receptor de HER2 no seu domínio extracelular, impedindo a sinalização proliferativa da célula tumoral, além de aumentar o
reconhecimento da célula tumoral pelo sistema imune (E)

Inicialmente utilizado para o tratamento de tumores sólidos, o transtuzumabe foi também

introduzido no tratamento de câncer de mama metastático que apresenta superexpressão do fator de
crescimento epidermal (HER2), encontrado em cerca de 25 a 30% dos pacientes. Em geral, o anticorpo
é administrado com paclitaxel.

Administrado intravenosamente, o trastuzumabe é, geralmente, administrado em conjunto com

outros fármacos antineoplásicos, entre eles, o paclitaxel. Apesar de ter uma boa distribuição, o anticorpo
não penetra no líquido cerebrospinal.

Sua toxicidade mais severa é o aparecimento de insuficiência cardíaca congestiva, que se

agrava quando ocorre a administração de antraciclinas. Pacientes com disfunção cardíaca devem
ser monitorados, é preciso avaliar a relação risco/benefício da utilização do trastuzumabe. Febre e
calafrios relacionados com a infusão também são relatados. Cefaleia, tonturas, náuseas, vômitos,
êmese, dor abdominal e nas costas também podem ocorrer, mas de modo geral são bem tolerados
pelos pacientes em terapia.

265
 Unidade III

Gentuzumabe

O gentuzumabe é um anticorpo direcionado à proteína CD33, encontrada nas membranas das células
hematopoiéticas. O anticorpo é sempre conjugado a um antimicrobiano denominado caliqueamicina ou
ao seu derivado semissintético, a ozogamicina. O gentuzumabe, ao se ligar ao CD33, sofre endocitose
e, no interior do lisossomo, sofre a quebra da molécula, de modo que o antibiótico pode penetrar no
núcleo celular e induzir a quebra da molécula de ácido nucleico (DNA) e a apoptose da célula. O seu
principal uso terapêutico é nos pacientes com leucemia mieloide aguda (LMA).

Outros anticorpos

Existem outros anticorpos utilizados na terapia antineoplásica. O alentuzumabe é um anticorpo

monoclonal que reconhece o antígeno CD50 presente na membrana das células B e T presentes nos
linfomas. Ele também demonstrou atividade no tratamento das leucemias linfocíticas crônicas quando
não responsiva a outros fármacos.

Para o reconhecimento do antígeno CD20, existem dois anticorpos monoclonais: o ofatumumabe e

o ritumaxabe. Eles reconhecem domínios diferentes da glicoproteína CD20 e acabam tendo indicações
diferentes. O rituximage é usado para o tratamento de linfomas, e o ofatumumabe foi aprovado para o
tratamento de leucemia linfócita crônica (LLC).

Outro anticorpo conjugado é a denileucina diftitox, a porção do anticorpo reconhece o CD25 do

receptor de IL-2 (interleucina 2) e é fusionada a fragmentos da toxina diftérica. A denileucina diftitox é
usada no tratamento de linfoma não Hodgkin (LNH) de células T.

A tecnologia hoje desenvolve anticorpos monoclonais que reconhecem dois ou três antígenos
diferentes. Normalmente um alvo é relacionado a proteínas das células neoplásicas (CD19), e o
outro antígeno reconhece as células T (CD3). O objetivo é aumentar o reconhecimento das células
neoplásicas pelas células T do sistema imune e, dessa maneira, induzir a morte das células neoplásicas.
Um exemplo é o blinatumomabe, que reconhece o antígeno CD19 presente nas células neoplásicas e
o antígeno CD3 existente nas células T normais. Esse fármaco é utilizado no tratamento de leucemias
linfoides agudas (LLA).

8.3.9 Inibidores da angiogênese

A angiogênse, ou o crescimento de novos vasos, é uma característica dos tecidos neoplásicos. Durante
a divisão celular e o crescimento dessas células, há uma privação de oxigênio para as células (hipóxia) e,
para sanar esse deficit, as células cancerígenas secretam fatores angiogênicos, entre eles, o VEGF (fator
de crescimento de vasos endotelial), para que ocorra a formação de novos vasos e aumente o aporte de
nutrientes e oxigênio para esse tecido em crescimento (figura a seguir).

266
FARMACOLOGIA

A) Tumor B) Tumor

VEGF VEGF Bevacizumabe

Angiogenese Inibição da
Angiogenese

Crescimento da Diminuição da
massa tumoral massa tumoral

Figura 95 – Esquema de angiogenese e o uso dos seus inibidores. Sabemos da importância da angiogenese na tumorigenese,
principalmente, porque as células tumorais crescem em ambiente de hipóxia e, para sair dessa condição metabólica, elas secretam
VEGF, que induz o processo de angiogenese e o crescimento da massa tumoral (esquema em A). O bevacizumabe é um anticorpo
monoclonal humanizado dirigido contra o VEGF, reconhecendo todas as isoformas desse receptor, usado principalmente no
tratamento do câncer colorretal metastático, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de células renais, ao se ligar o VEGF impede
a angiogenese e com isso o suprimento de oxigênio, diminuindo o crescimento e a massa tumoral (esquema em B)

Para inibir a angiogênese, existem duas classes de inibidores: inibidores químicos que suprimem a
atividade de tirosina quinase do receptor de VEGF e anticorpos que impedem a ligação do ligante (VEGF)
ao seu receptor.

O bevacizumabe é um anticorpo monoclonal contra o VEGF. Administrado pela via intravenosa, o

bevacizumabe reconhece o VEGF e impede a sua ligação ao receptor, cessando o estímulo para formação
de novos vasos. Sem a angiogênese, o tumor se priva de oxigênio e nutrientes essenciais para o seu
crescimento e proliferação.

Como efeitos adversos, apresenta problemas gastrintestinais, como estomatites e diarreia, mas
alguns raros pacientes apresentam perfuração e hemorragia intestinal. O bezacizumbe também induz
hipertensão, proteinúria e insuficiência cardíaca nos pacientes submetidos ao seu tratamento. Suas
principais utilizações são no câncer colorretal metastáticos, carcinomas de células renais, câncer de
mama e mama, tanto de maneira isolada como associado a agentes citotóxicos.

Inibidores dos receptores de tirosina quinase, que inibem não só o receptor de VEGF (VEGFR), como
também o receptor de PDGF (PDGFR, receptor de/para o fator de crescimento derivado de plaquetas),
como o sunitinibe (SU11248) e o sorafenibe, apresentam também potencial na terapia antineoplásica do
carcinoma de células renais resistentes à terapia.

Mas existem outros inibidores, como o vatalanibe (PTK-787), que inibe ambos os VEGFR, mas não
apresentam no tratamento do câncer colorretal metastático uma melhora na sobrevida do paciente sem
que ocorra uma progressão da patologia.

Imunomoduladores como a talidomida e a lenalidomida também apresentam uma atividade

antiangiogênica e são utilizados no tratamento do câncer, em especial, no tratamento do mieloma.

A talidomida foi desenvolvida como um poderoso antiemético, utilizado amplamente na década

de 1950 em mulheres grávidas. Posteriormente descobriu-se que a talidomida era teratogênica,
267
 Unidade III

provocando diversas deformidades no feto. Por um bom período, a talidomida foi esquecida, até que se
descobriu que possuía propriedades imunomoduladores, inibindo a síntese do fator de necrose tumoral
alfa (TNF-α). Entre os papéis imunomodulares da talidomina, ela também estimula as células do sistema
imune (células T) e inibe a angiogênese dependente do fator de crescimento de fibroblastos (FGF-2).

Pacientes com mieloma múltiplo utilizam talidomida em associação com talidomida como um
esquema terapêutico de primeira linha. Seus principais efeitos adversos são trombose, neuropatia,
constipação e sonolência.

Um análogo da talidomida, a lenalidomida, apresenta a mesma atividade angiogênica da talidomida,

mas com um maior efeito supressor sobre o TNF-α, aumentando a estimulação das células T, quando
comparada com o seu análogo, a talidomida. No tratamento de mieloma múltiplos, a lenalidomida
apresenta uma maior atividade e, normalmente, ela é administrada em associação com a dexametasona.

Os efeitos adversos da lenalidomida de modo geral são mais reduzidos do que os da talidomida, mas
ainda assim provoca trombose, neuropatia, constipação e sonolências nos pacientes que receberam o
fármaco. Mielossupressão e trombocitopenia também são apresentados pelos pacientes.

8.3.10 Inibidores de EGFR: gefitinibe e erlotinibe

Células epiteliais normalmente expressam o receptor do fator de crescimento da epiderme (EGFR,

epidermal growth factor receptor), mas, no caso das células tumorais, há uma amplificação na sua
expressão ou ativação. Sabe-se que em pacientes com câncer pulmonar de células não pequenas, há
uma maior atividade do receptor de EGF.

O primeiro inibidor do EGFR testado e usado na clínica foi o gefitinibe. Ele é um inibidor reversível da
tirosina quinase do EGFR, disponível para a administração por via oral. O fármaco acaba competindo com
o ATP pelo sítio de ligação do domínio citoplasmático receptor de EGF. A molécula de ATP é necessária
para a ativação do receptor e por consequência da cascata de sinalização intracelular.

Pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas metastático foram submetidos a diversos
esquemas terapêuticos, porém todos falharam, ao serem tratados com gefinibe, tiveram uma resposta
de cerca de 15%. Pacientes asiáticas (do sexo feminino), não fumantes e com histologia broncoalveolar
apresentam uma melhor resposta ao tratamento com gefitinibe.

Semelhante ao gefinibe, surgiu outro inibidor do EGFR, o erlotinibe. Ambas as moléculas têm
efeitos clínicos e adversos semelhantes (exantema cutâneo e diarreia). Pacientes que apresentam
mutação no EGFR têm uma melhor resposta clínica, normalmente, as mutações levam a uma
superativação do receptor.

O erlotinibe já foi testado com outras neoplasias, todas apresentam em comum a superexpressão
do EGFR, e o seu uso promove uma taxa de resposta em torno de 20% dos pacientes que apresentam
câncer de colo, pancreático e de cabeça e pescoço.

268
FARMACOLOGIA

O cetuximage e o panitumumabe são anticorpos monoclonais direcionados ao EGFR com

atividade antineoplásica. São utilizados para o tratamento do câncer de cabeça e pescoço, e do
câncer de colón metastático, melhorando a sobrevida do paciente. Normalmente esses anticorpos
são usados em associação com outros fármacos, como o irinotecano. Aplicados pela via intravenosa,
o cetuximabe provoca nos pacientes dificuldade respiratória, hipotensão, erupção cutânea, febre,
constipação e dor abdominal.

8.3.11 Inibidores de mTOR: rapamicina (sirolimo)

As ativações de receptores de membrana podem levar à ativação da via de PI3K/Akt que estimulam a
rapamicina de mamífero (mTOR), uma proteína do tipo serina-treonina quinase que regula, entre outras
funções, o crescimento e a proliferação celular. Sabe-se que alguns tumores têm a via de PI3K superativa
ou a de PTEN inibida. A proteína mTOR pode ser inibida através do uso de imunossupressores, entre eles,
a rapamicina (sirolimo) e seus análogos (everolimo e tenrapamicina).

A rapamicina (sirolimo) é um macrolídeo obtido de um fungo (Streptomyces hygroscopicus) usado

como um imunossupressor juntamente com a ciclosporina e corticoides, principalmente, nos pacientes
que foram submetidos a transplante renal.

No tratamento antineoplásico, a rapamicina se liga à proteína FKBP12, formando um complexo que

irá inibir a proteína mTOR, que é essencial para a progressão no ciclo celular, no reparo do DNA e na
transcrição proteica.

A rapamicina é administrada pela via oral. Deve-se evitar a coadministração do fármaco com refeições
ricas em gordura, pois pode ocorrer diminuição da absorção do fármaco. Sua meia-vida é longa (próxima
de 60 horas) e, no início do tratamento, é comum se utilizar de uma dose de ataque. Deve‑se monitorar
o paciente quando se usa da rapamicina e da ciclosporina, pois, devido ao metabolismo do CYP3A4,
haverá um aumento da concentração plasmática da ciclosporina e um aumento da sua toxicidade
(nefrotoxicidade). O fármaco e seus metabolitos são eliminados principalmente pelas fezes.

A terapia com a rapamicina frequentemente eleva os níveis de colesterol e triglicérides nos pacientes
(hiperlipidemia). Cefaleia, problemas gastrintestinais (náuseas e diarreia), hipertensão, leucopenia e
trombocitopenia também podem ocorrer. Dificuldade de cicatrizações é observada em pacientes obesos
e diabéticos quando tratados com a rapamicina, cuidado que se exige principalmente em pacientes em
fase pós-cirúrgicos.

Derivados da rapamicina, o tenrapamicina e o everolimo, são utilizados no tratamento de pacientes

com carcinoma renal, câncer de mama e linfoma não Hodgkin. Como efeitos adversos eles apresentam
exantema cutâneo, mucosite, trombocitopenia e leucopenia.

8.3.12 Inibidores do proteassomo: bortezomibe

Sabe-se do papel da degradação promovido pelo proteassomo, mediado pela ubiquitina na progressão
do ciclo celular, apoptose e também na transformação maligna das células.
269
 Unidade III

O bortezomibe, um dipeptídeo, inibe a atividade do proteassomo, interrompedo a sua cascata

de sinalização, resultando em um dos processos de morte celular: a apoptose; além da inibição do
crescimento celular. Parte da sua atividade ocorre devido ao bloqueio do fator de transcrição NF-κB.

Administrado intravenosamente, o bortezomibe deve ser administrado duas vezes por semana. Seus
efeitos tóxicos incluem neuropatia, trombocitopenia e neutropenia.

Usado no tratamento de pacientes com o diagnóstico de mieloma maligno, com uma taxa de
resposta em torno de 35% e de sobrevida superiores aos tratamentos padrões. O seu uso em outros
tumores parece promissor, como, por exemplo, nos linfomas, leucemia linfotica crônica, cânceres de
cabeça e pescoço, próstata e tumores sólidos.

8.3.13 Inibidores da via de Ras/MAPK

Um dos eventos mais comuns na carcinogenese é a mutação oncogenica na via de Ras/MAPK,

presente em cerca de 30% das neoplasias. Mutações em membros da família de proteínas Ras são comuns
em neoplasias: tumores de pulmão de células não pequenas têm mutação em K-Ras, enquanto que em
cânceres de bexiga e renais encontramos mutações em H-Ras e mutações de N-Ras nos melanomas e
neoplasias hematológicas

Alvos abaixo da proteína Ras têm sido procurados, na cascata de sinalização Ras/MAPK, há um serina
treonina quinase, denominada Raf, que irá fosforilar MEK e por consequência MAPK, levando à ativação
dos fatores de transcrição.

O sorafenibe é um inibidor das proteínas Raf (B-Raf e C-Raf), apresentando atividade biológica em
tumores de melanoma, com B-Raf mutado e ativo, além de apresentar atividade contra o domínio de
tirosina quinase dos VEGFR e PDGFR, demonstrando eficácia no seu uso no tratamento de carcinoma
de células renais.

8.3.14 Inibidores da topoisomerase

Irinotecana e a topotecana são análogos da camptotecina, uma classe de compostos isolados de

uma árvore, a Camptotheca acuminata. Eles apresentam atividade na fase S do ciclo celular devido à
inibição da topoisomerase I, enzima que participa da replicação do DNA.

Ambos os fármacos são administrados pela via intravenosa. O irinotecano é um pró-fármaco que não
pode ser administrado pela via oral devido à possibilidade de hidrólise do anel lactona, essencial para
a sua atividade biológica. Ambos os fármacos e seus metabolitos são eliminados pela urina, portanto
pacientes com disfunção renal devem ter a sua dose ajustada.

O topotecano apresenta uma meia-vida de duas a três horas, com uma taxa de ligação a proteínas
plasmáticas de 35%. Seus efeitos adversos mais comuns são a supressão da medula óssea, que pode se
apresentar na forma de neutropenia, leucopenia, trombocitopenia e anemia, além de náuseas, vômitos e
febre. Pacientes com baixa contagem de neutrófilos (inferior a 1.500 celulas/mm3) não devem receber o
270
FARMACOLOGIA

fármaco. Já a irinotecana apresenta como efeitos adversos problemas gastrintestinais (diarreia, náuseas
e êmese), mielossupressão (trombocitopenia e anemia), alopecia e cefaleia.

O irinotecano é utilizado na clínica como fármaco de escolha no tratamento do carcinoma retal

ou de colo, normalmente, associados a 5-FU (5-fluoruracila) e ao ácido folínico. Já a topotecana é
administrada em pacientes com câncer metastático de ovário (como opção para pacientes que não
responderam à terapia tradicional) e nos casos de câncer de células pulmonares pequenas.

A partir do alcaloide podofitotoxina, surgem dois derivados semissintéticos: o etoposídeo e o

teniposídeo. Ambas as moléculas bloqueiam as células no final da fase S do ciclo celular, através da
inibição da topoisomerase II. A formação do complexo fármaco-enzima-DNA resulta na estabilidade de
uma forma transitória, tornando suscetível a quebras na cadeia da dupla fita do DNA.

O principal uso clínico do etoposídeo é no tratamento do carcinoma pulmonar de células pequenas,

no carcinoma testicular (em associação com a bleomicina e a cisplatina). O teniposídeo é administrado
nos casos de leucemia linfocítica aguda.

Administrados pela via intravenosa (o etoposídeo pode ser administrado oralmente), ambos os
fármacos se ligam às proteínas plasmáticas, se distribuindo por todo o organismo, mas sem conseguir
penetrar no líquido cerebrospinal. Ambos os fármacos são metabolizados pelo CYP450 e são excretados
pela urina. Seus principais efeitos adversos são a mielosupressão (leucopenia), reações anafiláticas,
problemas gastrintestinais (náuseas e êmese) e alopecia.

8.4 Perspectivas futuras: vacinas e terapia gênica

Vacinas utilizadas para reforçar a resposta autoimune, de modo geral, não funcionam clínicamente
na terapia antineoplásica. A maior aplicação do uso de vacinas é na prevenção do câncer, entre elas,
se destaca a vacina contra o HPV (papilomavirus humano), vírus que causa o câncer do colo do útero,
além do câncer de cabeça e pescoço; e a vacina contra o vírus da hepatite B, que previne contra o
câncer hepático.

O uso da terapia gênica está em alta. Em geral, as estratégias de modulação genética envolvem uso
de moléculas antisense, introdução de DNA viral, introdução de células imunes capazes de reconhecer
as células tumorais, de modo que teremos um tratamento contra um gene ou produto gênico que esteja
envolvido no desenvolvimento da neoplasia.

Lembrete

Trabalhos científicos mostram a viabilidade do tratamento do câncer

através da terapia gênica, apesar dos seus efeitos adversos (como uma
grande liberação de citocinas inflamatórias). Melhores resultados foram
obtidos em pacientes em que as intervenções farmacológica ou cirúrgica
não apresentaram bons resultados.
271
 Unidade III

Exemplo de aplicação

Exemplo 1

No início da década de 1980, nos Estados Unidos, um grupo de pacientes jovens, do sexo masculino
e homossexuais, começou a exibir diversos sintomas: pneumonia severa, sarcoma de Kaposi, perda
de peso corpóreo acentuado, lingadenopatia e uma supressão quase que total do sistema imune.
Esse conjunto de sintomas ficou associado a uma doença que foi denominada de Síndrome da
Imunodeficiencia Adquirida (Sida ou do inglês Aids – Acquired Immune Deficiency Syndrome). Essa
doença é causa por um retrovírus, o HIV, um vírus de RNA, que tem uma transcriptase reversa e
um envelope de fosfolipídios que contém duas glicoproteínas a gp41 e a gp120. Nessa mesma
década, começa-se o tratamento farmacológico, mais precisamente em 1986, com o uso do AZT
(zidovudina), fármaco que fora testado em neoplasias. Qual é a classe de antirretrovirais a que a
zidovudina pertence?

A) Análogos nucleosideos e nucleotídeos.

B) Inibidores da transcriptase reversa (agentes não nucleosídicos).

C) Inibidores da transcriptase reversa (agentes nucleosídicos).

D) Inibidores de neuraminidase.

E) Inibidores não nucleosídeos da DNA polimerase.

Resolução

Todas as alternativas contêm classes de fármacos antirretrovirais, e a zidovudina (AZT) é um inibidor

de transcriptase reversa nucleosídeo, conforme figura a seguir mostra. Note a semelhança estrutural
com o nucleotídeo timidina.
O O

NH NH
HO
N O HO N O
O O

- +
N=N=N OH

Zidovudina (AZT) Timidina (desoxitimidina)

Figura 96

272
FARMACOLOGIA

Exemplo 2

Leia o texto a seguir extraído do Boletim Epidemiológico do Ministério da Saúde sobre hepatites
virais, publicado em 2019.

“Cenário epidemiológico das hepatites virais. De 1999 a 2018, foram notificados no Sistema de
Informação de Agravos de Notificação (Sinan) 632.814 casos confirmados de hepatites virais no Brasil.
Destes, 167.108 (26,4%) são referentes aos casos de hepatite A, 233.027 (36,8%) aos de hepatite B,
228.695 (36,1%) aos de hepatite C e 3.984 (0,7%) aos de hepatite D [...].

A distribuição proporcional dos casos varia entre as cinco regiões brasileiras. A região Nordeste
concentra a maior proporção das infecções pelo vírus A (30,3%). Na região Sudeste verificam-se as
maiores proporções dos vírus B e C, com 34,9% e 60,0%, respectivamente. Por sua vez, a região Norte
acumula 74,9% do total de casos de hepatite D (ou Delta) [...]” (BRASIL, 2010, p. 6).

Diversos fármacos podem ser utilizados no tratamento das hepatites virais, em especial as hepatites
B e C. Dos fármacos listados nas alternativas a seguir, qual deles pode ser usado respectivamente no
tratamento das infecções pelos vírus VHB e VHC?

A) Bocepravir e telaprevir.

B) Interferon e lamivudina.

C) Lamivudina e ribavirina.

D) Ribavirina e interferon.

E) Telaprevir e bocepravir.

Resolução

O comando da resposta é claro, qual deles pode ser usado respectivamente no tratamento das
infecções pelos vírus VHB e VHC? Ou seja, o primeiro fármaco deve ser usado no tratamento da hepatite B;
e o segundo, na hepatite C. O bocepravir e o telaprevir (indicados nas alternativas A e E) são usados
no tratamento da hepatite C. O interferon associado ao PEG ou não pode ser usado no tratamento
de ambas as hepatites, mas lamivudina (um análogo de nucleotídeo) é de escolha no tratamento da
hepatite B e a ribavirina (um inibidor não nucleotídeo da transcrição) é usado nas infecções por VHC.

Exemplo 3

Diversos fármacos antineoplásicos podem ser utilizados no tratamento do câncer de mama,

normalmente, em um esquema de combinação. Algumas combinações para o tratamento do câncer de
mama em estágio avançado são clássicas, como a associação de carboplatina ou cisplatina associada
à gemcitabina. Dependendo da biopsia, já sabemos de antemão se o tumor é do tipo HER2 positivo e,
273
 Unidade III

nesses casos, medicamentos específicos para essa proteína serão administrados em conjunto com o
esquema antineoplásico. Pergunta-se: qual dos fármacos a seguir não é uma opção no tratamento do
câncer de mama?

A) Bleomicina.

B) Ciclofosfamida.

C) Metotrexato.

D) Tamoxifeno.

E) Trastuzumabe.

Resolução

Todos os fármacos descritos nas alternativas podem ser usados na terapia antineoplásica do
câncer de mama, exceto a bleomicina, usada no câncer de pele, de testículos e nos casos de linfoma
de Hodgkin.

Resumo

Nesse momento, é importante fixar que os antivirais são uma classe

de medicamentos específicos no tratamento de infecções virais. Esses
medicamentos agem em etapas da replicação viral, inibindo processos
específicos da instalação e replicação viral.

Nesse sentido, a maioria dos fármacos tem como alvo impedir a ligação
do vírus à célula hospedeira, inibir a inserção do DNA ou RNA viral ao
genoma da célula hospedeira, inibir a síntese de DNA/RNA viral, inibir a
síntese de proteínas importantes para a replicação viral ou liberação do
virus, inibir o encapsulamento viral ou mesmo estimular a resposta celular
e humoral imunólogica do hospedeiro.

A maioria dos antivirais disponíveis atualmente é para lidar com o HIV,

vírus do herpes, CMV, hepatite B e C e influenza. Vale destacar que, no caso
de infeções por vírus, o ideal é a prevenção com atitudes simples e baratas
como vacinação e medidas de higiene.

O câncer pode ser considerado uma doença genética, resultado

das alterações de genes que apresenta como principal característica o
crescimento celular desordenado. Diversos fatores de risco são apontados:
consumo de álcool e tabaco, infecção com agentes virais (HPV, VHC, HIV),
274
FARMACOLOGIA

contato com radiação ionizante (UVA, UVB e raios-X), além da predisposição

genética, estresse e envelhecimento.

A farmacologia antineoplásica pode ser considerada curativa,

adjuvante, neoadjuvante (prévia) e paliativa, dependendo do seu objetivo
e do quadro clínico do paciente. Ela será curativa quando obtido um
completo controle do tumor, eliminado a totalidade da massa tumoral e
gerando uma maior sobrevida ao paciente. A terapia adjuvante é realizada
após um procedimento cirúrgico e visa a eliminar as células neoplásicas
residuais. Já a terapia neoadjuvante é realizada antes da cirurgia de modo
a diminuir a massa tumoral original e preservar a funcionalidade do órgão.
E a terapia paliativa é aplicada em condições em que o controle da doença
já não é mais possível, e visa unicamente a diminuir os sintomas, melhorar
a qualidade de vida do paciente e sua sobrevida.

Os fármacos antineoplásicos são classificados tanto pelo seu

mecanismo de ação como pela sua origem. Os alquilantes (ciclofosfamida,
dacarbazina etc.) exercem o seu efeito inibindo a síntese de DNA (ácido
desoxirribonucleico) e acabam agindo em todas as fases do ciclo celular.
Os antimetabólitos (azacitidina, 5-fluoruracila, metotrexato etc.) são
compostos que se assemelham às bases nitrogenadas ou ainda inibem
enzimas-chaves na síntese do DNA, sendo agentes fase-específicos:
inibem a fase S do ciclo celular, a fase de síntese de DNA.

Os alcaloides da vinca (Catharanthus roseus) e os taxanos são

potentes inibidores da mitose celular, inibindo a polimerização da
alfa‑tubulina ou inibindo a formação dos microtubulos, como os taxanos.
São exemplos dos alcaloides da vinca a vincristina e vimblastina.

Alguns antimicrobianos oriundos das espécies de Strptomyces, como a

bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, são moléculas
que se intercalam com as bases nitrogenadas no DNA, impedindo a sua
replicação e, até mesmo, rompendo a dupla fita de DNA. Os compostos
de platina, como a cisplatina, acabam interagindo com a dupla fita de
DNA, formando ligações cruzadas entre as bases, tanto intracadeia como
intercadeias, inibindo, assim, tanto a replicação como a transcrição.

Exercícios

Questão 1. (UFLA 2018, adaptada) Os agentes antivirais eficazes inibem eventos específicos da replicação
do vírus ou inibem preferencialmente a síntese de ácidos nucleicos ou de proteínas dirigidas pelo vírus, e
não pela célula hospedeira. Já foi demostrado que a infecção pelo herpesvírus simples tipo 1 (HSV- 1) causa
tipicamente doenças na boca, na face, no esôfago ou no cérebro enquanto o herpes‑vírus simples tipo 2
(HSV-2) geralmente provoca infecções na genitália, no reto, na pele, nas mãos ou nas meninges.
275
 Unidade III

Um dos principais fármacos utilizados para o tratamento é o “aciclovir”. Sobre o mecanismo de ação
do aciclovir, leia as afirmativas a seguir:

I – Inibe a fusão das membranas virais e celulares mediada por interações entre gp41 e CD4.

II – Inibe a neuraminidase viral e, portanto, provoca agregação viral na superfície celular e redução
na disseminação do vírus.

III – Atua no local de ligação do pirofosfato da DNA-polimerase viral e impede a clivagem do

pirofosfato a partir de pirofosfatosnucleosídicos, bloqueando, assim, o prolongamento de um
molde de primer adicional.

IV – Faz com que as enzimas da célula hospedeira adicionem dois fosfatos para formar trifosfato
de aciclovir, que é transportado para o núcleo. Depois que a DNA-polimerase do herpes cliva
pirofosfato a partir de trifosfato de aciclovir, a DNA-polimerase viral insere mono fosfato de
aciclovir, e não mono fosfato de 2 ‘- desoxiguanosina no DNA viral.

Assinale a alternativa correta:

A) Apenas I e II são corretas.

B) Apenas III e IV são corretas.

C) Apenas II é correta.

D) Apenas IV é correta.

E) I, II, III e IV são corretas.

Resposta correta: alternativa D.

Análise das afirmativas

I – Afirmativa incorreta.

Justificativa: o CD4 é o principal receptor para HIV-1 e HIV-2. Após a ligação da gp120 ao receptor
celular CD4, ocorrem alterações conformacionais que facilitam a ligação ao correceptor e subsequente
entrada viral. Esse evento é decorrente da fusão do envelope viral com a membrana celular, um processo
facilitado pela glicoproteína gp41.

II – Afirmativa incorreta.

Justificativa: os fármacos oseltamivir e zanamivir inibem a neuraminidase viral e, portanto, provocam

agregação viral na superfície celular e redução na disseminação do vírus.
276
FARMACOLOGIA

III – Afirmativa incorreta.

Justificativa: o pirofosfato atua na síntese de novos nucleosídeos.

IV – Afirmativa correta.

Justificativa: o aciclovir é um nucleosídeo sintético, com atividade inibitória in vitro e in vivo contra
os vírus da família herpes-vírus. A timidina quinase codificada pelo Herpes simplex, Varicella zoster
e Epstein-Barr converte o aciclovir em monofosfato de aciclovir, um análogo nucleosídeo que é,
então, convertido em difosfato e, finalmente, em trifosfato, por enzimas celulares. O trifosfato de
aciclovir interfere com a DNA-polimerase viral e inibe a replicação do DNA viral, resultando na
terminação da cadeia seguida da incorporação do DNA viral.

Questão 2. (IAMSPE 2012) Entre os antineoplásicos citotóxicos, é correto afirmar que:

A) Os agentes alquilantes, como a mostarda nitrogenada, são altamente reativos, ligando-se

covalentemente ao DNA e impedindo, assim, a sua replicação.

B) O metotrexato, antagonista do folato, apresenta elevada lipossolubilidade, atravessando facilmente

a barreira hematencefálica.

C) Os antibióticos antitumorais, como a doxorrubicina, produzem seus efeitos principalmente por

meio de uma ação direta sobre o RNA e ação indireta sobre o DNA.

D) A vincristina inibe a proliferação celular ligando-se à Topoisomerase I que ocorre em níveis

elevados durante todo o ciclo celular.

E) O etoposídeo liga-se à tubulina, inibindo a formação do fuso mitótico nas células em divisão.

Resposta correta: alternativa A.

Análise das alternativas

A) Alternativa correta.

Justificativa: os agentes alquilantes, como a mostarda nitrogenada (ciclofosfamida e ifosfamida, por

exemplo), por serem altamente reativos, se ligam covalentemente ao DNA e impedem sua replicação.
A ativação desses fármacos se dá pela oxidase hepática.

B) Alternativa incorreta.

Justificativa: o metotrexato é um agente antimetabólico que inibe a síntese de DNA e a reprodução

celular. A enzima dihidrofolato redutase (DHFR) é inibida pelo metotrexato, causando acúmulo
intracelular de dihidrofolato.
277
 Unidade III

C) Alternativa incorreta.

Justificativa: os antibióticos antitumorais, como a doxorrubicina, se ligam ao DNA da célula impedindo

a síntese de DNA, RNA e proteínas. Embora apresente toxicidade máxima na fase S, doxorrubicina é
agente não específico de fase do ciclo celular.

D) Alternativa incorreta.

Justificativa: a vincristina liga-se à proteína dos microtúbulos celulares, promovendo a sua ruptura
e causando bloqueio da divisão celular durante a metáfase, inibindo assim a multiplicação das células.

E) Alternativa incorreta.

Justificativa: derivado semissintético da podofilotoxina que induz à ruptura da alça dupla do DNA
em virtude de uma interação com a enzima DNA-topoisomerase II ou à formação de radicais livres.
Ao contrário da podofilotoxina, o etoposídeo não interfere no conjunto microtubular. O etoposídeo
interrompe o ciclo celular na metáfase. Agente específico de fase do ciclo celular (fases S terminal e
G-2 inicial).

278
 FIGURAS E ILUSTRAÇÕES

Figura 3

SOCIEDADE BRASILEIRA DE CARDIOLOGIA. 7ª Diretriz Brasileira de Hipertensão Arterial. Arquivos Brasileiros

de Cardiologia, São Paulo, v. 107, n. 3, supl. 3, p. 38, set. 2016. Disponível em: http://publicacoes.cardiol.
br/2014/diretrizes/2016/05_HIPERTENSAO_ARTERIAL.pdf. Acesso em: 26 jun. 2020.

Figura 4

GOLAN, D. E. et al. Princípios de farmacologia: a base fisiopatológica da farmacologia. 3. ed. Rio de Janeiro:
Guanabara Koogan, 2014. p. 342.

Figura 8

GOLAN, D. E. et al. Princípios de farmacologia: a base fisiopatológica da farmacologia. 3. ed. Rio de Janeiro:
Guanabara Koogan, 2014. p. 339.

Figura 9

GOLAN, D. E. et al. Princípios de farmacologia: a base fisiopatológica da farmacologia. 3. ed. Rio de Janeiro:
Guanabara Koogan, 2014. p. 348. Adaptada.

Figura 10

GOLAN, D. E. et al. Princípios de farmacologia: a base fisiopatológica da farmacologia. 3. ed. Rio de Janeiro:
Guanabara Koogan, 2014. p. 368.

Figura 13

LINARDI, A. et al. Farmacologia essencial. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2016. p. 227.

Figura 14

SOCIEDADE BRASILEIRA DE CARDIOLOGIA. 7ª Diretriz Brasileira de Hipertensão Arterial. Arquivos Brasileiros

de Cardiologia, São Paulo, v. 107, n. 3, supl. 3, p. 39, set. 2016. Disponível em: http://publicacoes.cardiol.
br/2014/diretrizes/2016/05_HIPERTENSAO_ARTERIAL.pdf. Acesso em: 26 jun. 2020.

Figura 15

SOCIEDADE BRASILEIRA DE CARDIOLOGIA. Atualização da Diretriz Brasileira de dislipidemias e

prevenção da aterosclerose – 2017. Arquivos Brasileiros de Cardiologia, São Paulo, v. 109, n. 2, supl. 1,
p. 3, ago. 2017. Disponível em: http://publicacoes.cardiol.br/2014/diretrizes/2017/02_DIRETRIZ_DE_
DISLIPIDEMIAS.pdf. Acesso em: 28 jun. 2020.
279
 Figura 16

GOLAN, D. E. et al. Princípios de farmacologia: a base fisiopatológica da farmacologia. 3. ed. Rio de

Janeiro: Guanabara Koogan, 2014. p. 329. Adaptada.

Figura 18

GOLAN, D. E. et al. Princípios de farmacologia: a base fisiopatológica da farmacologia. 3. ed. Rio de

Janeiro: Guanabara Koogan, 2014. p. 331.

Figura 19

GOLAN, D. E. et al. Princípios de farmacologia: a base fisiopatológica da farmacologia. 3. ed. Rio de

Janeiro: Guanabara Koogan, 2014. p. 332.

Figura 20

MARTIN, C. A. et al. Ácidos graxos poliinsaturados ômega-3 e ômega-6: importância e ocorrência em

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Figura 21

FERRARI, F. et al. Inibidores de PCSK9: importância clínica, mecanismos moleculares, e segurança na

prática clínica. Arquivos Brasileiros de Cardiologia, São Paulo, v. 112, n. 4, p. 456, abr. 2019.

Figura 22

LINARDI, A. et al. Farmacologia essencial. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2016. p. 241.

Figura 23

KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. Farmacologia básica e clínica. 12. ed. Porto Alegre: AMGH, 2014. p. 602.

Figura 24

GOLAN, D. E. et al. Princípios de farmacologia: a base fisiopatológica da farmacologia. 3. ed. Rio de

Janeiro: Guanabara Koogan, 2014. p. 395.

Figura 25

GOLAN, D. E. et al. Princípios de farmacologia: a base fisiopatológica da farmacologia. 3. ed. Rio de

Janeiro: Guanabara Koogan, 2014. p. 395.

280
Figura 26

FERNANDES, C. J. C. S. et al. Os novos anticoagulantes no tratamento do tromboembolismo venoso.

Jornal Brasileiro de Pneumologia, São Paulo, v. 42, n. 2, p. 147, 2016.

Figura 27

GOLAN, D. E. et al. Princípios de farmacologia: a base fisiopatológica da farmacologia. 3. ed. Rio de

Janeiro: Guanabara Koogan, 2014. p. 385. Adaptada.

Figura 28

HILAL-DANDAN, R.; BRUNTON, L. L. Manual de farmacologia e terapêutica de Goodman & Gilman. 2. ed.
Porto Alegre: Amgh, 2015. p. 881.

Figura 30

LINARDI, A. et al. Farmacologia essencial. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2016. p. 232.

Figura 32

GOLAN, D. E. et al. Princípios de farmacologia: a base fisiopatológica da farmacologia. 3. ed. Rio de

Janeiro: Guanabara Koogan, 2014. p. 537.

Figura 33

HILAL-DANDAN, R.; BRUNTON, L. L. Manual de farmacologia e terapêutica de Goodman & Gilman. 2. ed.
Porto Alegre: Amgh, 2015. p. 1458.

Figura 36

SOCIEDADE BRASILEIRA DE DIABETES. Conduta Terapêutica no Diabetes Tipo 2: algoritmo SBD 2019.
Posicionamento Oficial SBD nº 01/2019, São Paulo, p. 20. Disponível em: https://www.diabetes.org.br/
publico/images/pdf/sbd_dm2_2019_2.pdf. Acesso em: 30 jun. 2020.

Figura 37

SOCIEDADE BRASILEIRA DE DIABETES. Conduta Terapêutica no Diabetes Tipo 2: algoritmo SBD 2019.
Posicionamento Oficial SBD nº 01/2019, São Paulo, p. 20. Disponível em: https://www.diabetes.org.br/
publico/images/pdf/sbd_dm2_2019_2.pdf. Acesso em: 30 jun. 2020.

Figura 38

SOCIEDADE BRASILEIRA DE DIABETES. Conduta Terapêutica no Diabetes Tipo 2: algoritmo SBD 2019.
Posicionamento Oficial SBD nº 01/2019, São Paulo, p. 21. Disponível em: https://www.diabetes.org.br/
publico/images/pdf/sbd_dm2_2019_2.pdf. Acesso em: 30 jun. 2020.
281
 Figura 39

WHALEN, K.; FINKEL R.; PANAVELIL T. A. Farmacologia ilustrada. Porto Alegre: Artmed, 2013. p. 335.

Figura 40

HILAL-DANDAN, R.; BRUNTON, L. L. Manual de farmacologia e terapêutica de Goodman & Gilman. 2. ed.
Porto Alegre: Amgh, 2015. p. 1461.

Figura 41

LINARDI, A. et al. Farmacologia essencial. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2016. p. 403.

Figura 42

A) HILAL-DANDAN, R.; BRUNTON, L. L. Manual de farmacologia e terapêutica de Goodman & Gilman.

2. ed. Porto Alegre: Amgh, 2015. p. 1462.

B) HILAL-DANDAN, R.; BRUNTON, L. L. Manual de farmacologia e terapêutica de Goodman & Gilman.

2. ed. Porto Alegre: Amgh, 2015. p. 1462.

Figura 46

GOLAN, D. E. et al. Princípios de farmacologia: a base fisiopatológica da farmacologia. 3. ed. Rio de

Janeiro: Guanabara Koogan, 2014. p. 515.

Figura 47

GOLAN, D. E. et al. Princípios de farmacologia: a base fisiopatológica da farmacologia. 3. ed. Rio de

Janeiro: Guanabara Koogan, 2014. p. 517.

Figura 48

LINARDI, A. et al. Farmacologia essencial. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2016. p. 382.

Figura 49

LINARDI, A. et al. Farmacologia essencial. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2016. p. 383.

Figura 51

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282
Figura 52

A) STAPHYLOCOCCUS_AUREUS_GRAM.JPG. Disponível em: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/

commons/0/08/Staphylococcus_aureus_Gram.jpg. Acesso em: 30 jun. 2020. Adaptada.

B) PSEUDOMONAS_AERUGINOSA_GRAM.JPG. Disponível em: https://upload.wikimedia.org/

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Figuras 53 a 82

Grupo UNIP-Objetivo.

Figura 83

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Figura 84

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Figura 87

KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. Farmacologia básica e clínica. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017,
p. 836. Adaptada.

Figura 88

VIRUSES-11-00460-G002.PNG. Disponível em: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/

commons/6/6a/Viruses-11-00460-g002.png. Acesso em: 25 jun. 2020. Adaptada.

Figura 89

GOLAN, D. E. et al. Princípios de farmacologia: a base fisiopatológica da farmacologia. 2. ed. Rio de

Janeiro: Guanabara Koogan, 2009. p. 617. Adaptada.

Figura 90

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Hcmvdrugs.pdf. Acesso em: 25 jun. 2020. Adaptada.
283
 Figura 91

GOLAN, D. E. et al. Princípios de farmacologia: a base fisiopatológica da farmacologia. 2. ed. Rio de

Janeiro: Guanabara Koogan, 2009. p. 612.

Figura 92

GOLAN, D. E. et al. Princípios de farmacologia: a base fisiopatológica da farmacoterapia. 2. ed. Rio de

Janeiro: Guanabara Koogan, 2009. p. 538. Adaptada.

Figura 93

KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. Farmacologia básica e clínica. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. p. 931.

REFERÊNCIAS

Textuais

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Exercícios

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Unidade I – Questão 2: HOSPITAIS UNIVERSITÁRIOS FEDERAIS (UBSERH). Concurso Público

Farmacêutico 2013: Conhecimentos Específicos. Questão 29.

Unidade II – Questão 1: FUNDAÇÃO MUNICIPAL DE SAÚDE (FMS). Concurso Público Farmacêutico-

Bioquímico 2011: Questões de Conhecimentos Específicos. Questão 27.

Unidade II – Questão 2: FUNRIO. Prova Farmácia 2009: Conhecimentos Específicos. Questão 36.

Unidade III – Questão 1: UNIVERSIDADE FEDERAL DE LAVRAS (UFLA). Concurso Público Farmacêutico
Bioquímico 2018: Conhecimento Específico. Questão 63.

Unidade III – Questão 2: INSTITUTO DE ASSISTÊNCIA MÉDICA AO SERVIDOR PÚBLICO ESTADUAL

(IAMSPE). Concurso Público Farmacêutico 2011: Questão 60.

293
294
295
296
 Informações:
www.sepi.unip.br ou 0800 010 9000