Antivirias

Vírus – Características gerais

• Antigamente - substâncias tóxicas;
• Os menores agentes infecciosos
existentes;
• DNA ou RNA de fita simples ou dupla;
• São acelulares, pouca quantidade de ácido
nucléico;
• Infecções virais;
• Vírion;
Vírus – Características gerais

• Parasita intracelular obrigatório;

• Possui capsídeo e nucleocapsídeo;
• A classificação é feita de acordo com a
natureza do ácido nucleico
• Filamento e método de replicação;
Vírus – Características gerais
Principais doenças virais - DNA
• Poxvírus (varíola), Herpesvírus (catapora,
herpes zoster, herpes labial, febre glandular),
Adenovírus (dor de garganta, conjuntivite) e
Papilomavírus (verrugas);
Principais doenças virais - RNA
• Ortomixovírus (gripe), Paramixovírus (sarampo,
caxumba, infecções do trato respiratório), vírus
da rubéola (rubéola), Rabdovírus (raiva),
Picornavírus (resfriado, meningite,
poliomielite)...
Principais doenças virais - RNA
Retrovírus (síndrome da imunodeficiência
adquirida [AIDS], leucemia de células T),
Arenavírus (meningite, febre lassa),
Hepadnavírus (hepatite sérica) e Arbovírus
(encefalite transmitida por artrópodes e várias
doenças febris [febre amarela]).
Incidência de aids no
mundo
Replicações virais – vírus DNA

• DNA viral ~> Célula ~> RNA-polimerase

~>RNAm ~> Replicação ~> Capa protéica ~>
Lise celular.
Replicações virais – vírus
RNA

• Enzimas do vírion ~> RNAviral ~> RNAm ~>

Célula ~> Capa protéica ~> Lise celular.
• Ou
• RNA viral ~> Célula ~> RNA-polimerase
~>RNAm ~> Replicação ~> Capa protéica ~>
Lise celular.
Replicações virais – retrovírus

• Enzima Transcriptase Reversa;

• Provírus DNA

• Liberados por brotamento;

• Célula íntegra;
Replicações virais – retrovírus
 VÍRUS - CONSIDERAÇÕES

• Os vírus possuem a capacidade de

permanecerem em latência organismo do
hospedeiro.
• Ficam à espera de um quadro que comprometa a
saúde do paciente para que assim possam
retomar a replicação e voltar a causar danos.
 Inibidores de proteases:
saquinavir, indinavir, atazanavir, ritonavir,
nelfinavir, amprenavir, lopinavir, tipranavir,
darunavir

Inibidores de fusão: Análogo de nucleosídeo:

Antiretrovirais
enfurvitide zidovudina, didanosina,
estavudina, zalcitabina,
lamivudina,
Inibidores da entricitabina, abacavir
transcriptase
reversa Não análogo de
nucleosídeo:
Antivirais nevirapina, efavirenz,
Anti-herpéticos:
delavirdina
aciclovir, cidofovir, docosanol,
famciclovir, foscarnet, fomivirsen, Análogo de nucleotídeo:
ganciclovir, idoxuridina, penciclovir, tenofovir, adefovir
trifluridina, brivudina, valaciclovir,
valganciclovir, vidarabina

Antiinfluenza:
amantadina, oseltamivir,
rimantadina, zanamivir,
peramivir

Anti-hepatite: adefovir, lamivudina, entricitabina

Outros: imiquimod, interferons, ribavirina

 Antiherpéticos - INIBIDORES DA DNA-POLIMERASE
• Aciclovir: Pro-fármaco. Primeiro medicamento antiviral
seletivo eficaz. Possui alta especificidade para os vírus Herpes
Simples e Varicela Zoster.
• O Herpes Simples pode causar herpes labial, conjuntivite,
úlceras bucais e infecções gengivais.
• O Varicela Zoster causa herpes zoster e catapora. O vírus
Epstein-Barr (Herpesvirus que causa febre glandular também
é sensível).
• Possui pouca ação contra o Citomegalovirus – um Herpes
vírus que afeta o feto com consequências catastróficas
causando retinite podendo levar o bebê a cegueira em
indivíduos imunocomprometidos. Pode ser administrado
oralmente (imunocompetentes), intravenosamente
(imunocomprometidos) ou topicamente.
 Antiherpéticos - INIBIDORES DA DNA-POLIMERASE

• Mecanismo de ação: O Aciclovir é convertido a um

nucleotídio, que é convertido ao difosfato pela
guanilatoquinase celular e ao trifosfato por várias enzimas
celulares.
• O trifosfato interfere com a Polimerase dos vírus e inibe a
replicação do DNA, o que acarreta a morte dos vírus. Ele é
30 vezes mais potente contra a enzima do Herpesvirus do
que contra a enzima do hospedeiro.
• Foi relatada a resistência causada pelas modificações
nos genes virais que codificam a timidiquinase ou a
dna-polimerase e o vírus herpes simples resistente ao
Aciclovir tem sido a causa de pneumonia, encefalite e
infecções mucocutâneas em pacientes
imunocomprometidos.
 INIBIDORES DA DNA-POLIMERASE

• Indicações terapêuticas: O Aciclovir é indicado na

profilaxia e tratamento de infecções pelo Herpes
simplex cutâneo, inclusive herpes genital e labial, inicial
e recorrente. Profilaxia em pacientes imunodeprimidos,
principalmente em infecções cutâneas progressivas ou
disseminadas.
 INIBIDORES DA DNA-POLIMERASE
• Ganciclovir: É o fármaco de escolha para o tratamento
contra o Citomegalovirus.
• Esta é uma infecção oportunista nos pacientes
imunocomprometidos, inclusive com AIDS e tem sido
um excelente adjuvante nas terapias imunossupressoras
em decorrências de transplantes de orgãos e medula-
ossea.
• Mesmo mecanismo de ação do Aciclovir, ou seja,
compete com o trifosfato de guanosina para a
incorporação do DNA viral, porém diferentemente do
Aciclovir não age com um terminador de cadeia e possui
uma duração mais prolongada (20 hs).
 Hemaglutininas e neuraminidases – VIRUS INFLUENZA

• Vírus Influenza possui três famílias: A, B e C

• A: Acomete em maior parte os animais, tais como
galinhas, baleias, porcos, patos...
• B e C: Infectam os seres humanos.
• O Influenza A é caracterizado de acordo com as
Hemaglutininas (glicoproteínas que ligam o vírus ao
receptor celular) e as Neuraminidases (enzimas
virais) presentes em sua superfície;
• 16 Hemaglutininas (H1 a H16) e 9 Neuraminidases (N1 a
N9);
• Seres humanos: Normalmente ocorrem infecções por
hemaglutininas H1, H2 ou H3 e as neuraminidases N1
ou N2;
 Antiinfluenza - INIBIDORES DE NEURAMINIDASE E
INIBIDORES DE DESMONTAGEM DA CAPA VIRAL
• A neuraminidase viral é uma das três proteínas
transmembrana codificadas pelo genoma do influenza.
• A partícula viral entra na célula por um processo
endocítico.
• Ocorre a desmontagem da estrutura viral permitindo
que o RNA entre no núcleo do hospedeiro, iniciando
assim a etapa de replicação viral.
• Os vírions recém-replicados escapam da célula do
hospedeiro por brotamento através da membrana
celular, essa saída é promovida pela
neuraminidase viral através da ruptura das
ligações entre a capa de partículas e o ácido
siálico do hospedeiro.
 Antiinfluenza - INIBIDORES DE NEURAMINIDASE E
INIBIDORES DE DESMONTAGEM DA CAPA VIRAL

• Zanamivir e Oseltamivir são ativos contra o vírus

Influenza A e B e estão licenciados para uso nos estágios
iniciais da infecção, ou quando o uso da vacina não é
possível.
• O Zanamivir é usado em forma de pó inalatório e o
Oseltamivir como uma preparação oral. Alguns países
possuem estoque de Oseltamivir guardados a fim de que
ele possa oferecer certa defesa contra a “gripe aviária” se
esta se mutar em um microrganismo capaz de infectar
os seres humanos.
 Antiinfluenza - INIBIDORES DE NEURAMINIDASE E
INIBIDORES DE DESMONTAGEM DA CAPA VIRAL

• Os efeitos adversos de ambos incluem: Náuseas, vômitos,

dispepsia (dificuldade de digestão) e diarréia. Menor
incidência no Zanamivir.
• A Amantadina e a Rimantadina possuem o mesmo
mecanismo de ação que os outros, porém estão em desuso
em função de serem eficazes apenas contra a cepa
Influenza A e nenhuma ação contra a cepa Influenza B,
uma vez que este vírus sofrera mutações. Não possuem
interações medicamentosas*.
Inibidores do vírus da hepatite B
• HBV:
▫ Análogos de nucleosídeos:

Lamivudina (análogo de citosina)* #

Adefovir dipivoxil (pró-fármaco) (análogo de adenosina monofosfato)*
*inibidores da TR HIV + bloqueio síntese DNA pela HBV polimerase
Entecavir (análogo de guanosina)#
# Licenciados para uso humano
(análogo de adenosina monofosfato) #
▫ InterfeTenofovirrons (1970):

interferon-alfa 2A peguilado
interferon-alfa 2B
2A e 2B = 165 Aa, IA=lisina posição 23 e IB= arginina
Inibidores do vírus da hepatite C
• HCV:
▫ Interferon – alfa 2A + ribavirina
▫ interferon-alfa 2A peguilado + ribavirina
▫ interferon-alfa 2B + ribavirina
▫ interferon-alfa 2B peguilado + ribavirina
▫ Combinação peguilado + RBV = genótipo 1
(48 sem, 50%); genótipos 2 e 3 (24 sem, 80%)
▫ Ribavirina (monoterapia): NÃO (meta-
análise 11 ECR, 521 pcts)
  

Interferon Alfa
• Induz enzimas da célula hospedeira inibir a tradução
do RNA viral e causa degradação do mRNA e tRNA
viral
• Liga-se a receptores de membrana na superfície das
células
• Inibe penetração viral, desnudamento, síntese de
mRNA, tradução e liberação

Interferon Alfa peguilado

• Polietilenoglicol (PEG) ligado covalentemente ao
interferon
• Lentifica absorção
• Reduz clearance (depuração) renal
• Diminui imunogenicidade da glicoproteína
• Aumenta tempo de ½ vida
• Doses menos freqüentes (1X/semana no lugar de
3x/semana do interferon não peguilado)
• Aumento significativo dos custos do tratamento
RIBAVIRINA

SC –custo mensal: I alfaPeg + RBV – R$ 4.025,44; I convencional: R$123,12

 INIBIDORES NUCLEOSIDICOS DA
TRANSCRIPTASE REVERSA
• Inibem a enzima Transcriptase Reversa impossibilitando que a
copia do DNA de filamento duplo seja feita através do RNA viral.
• Abacavir – é um análogo da guanosina e até agora comprovou-se
mais efetivo que a maioria dos outros inibidores nucleosídicos da
Transcriptase Reversa.
• Possui interação medicamentosa grave com o Ganciclovir (inibidor
da DNA-polimerase) causando toxicidade hematológica e
pancitopenia prolongada.
 INIBIDORES NUCLEOSIDICOS DA TRANSCRIPTASE
REVERSA
• Zidovudina – pode prolongar a vida dos HIV’s positivos e
diminuir a demência associada ao HIV. Usada em mães
parturientes e então, ao bebe recém-nascido.
• Pode reduzir a transmissão da mãe para o bebê em mais de
20%. Administração oral, ou infusão intravenosa.
• Pode ocorrer resistência viral.
• Interação medicamentosa moderada com o Aciclovir
podendo causar letargia e fadiga e interação medicamentosa
grave com o Ganciclovir (inibidor da DNA-polimerase)
causando toxicidade hematológica e pancitopenia
prolongada.
 INIBIDORES NUCLEOSIDICOS DA TRANSCRIPTASE
REVERSA
• Lamivudina – Usada sozinha, pode selecionar
mutantes de HIV que são resistentes tanto ao próprio
fármaco quanto aos outros inibidores da Transcriptase
Reversa.

• Também usada no tratamento da infecção pela hepatite

B. Interação medicamentosa grave com o Ganciclovir
(inibidor da DNA-polimerase) causando toxicidade
hematológica e pancitopenia prolongada.
INIBIDORES NÃO-NUCLEOSIDICOS DA TRANSCRIPTASE
REVERSA
• Os inibidores não-nucleosídicos da Transcriptase
Reversa são compostos quimicamente diversos que se
ligam à enzima Transcriptase Reversa próximo ao
local catalítico e a desnaturam.

• Nevirapina – A Nevirapina pode evitar a

transmissão mãe-bebê do HIV se administrada à
gestante e ao neonato. Não possui interações
medicamentosas.
 INIBIDORES NÃO-NUCLEOSIDICOS DA
TRANSCRIPTASE REVERSA
• Efavirenz – via oral uma vez por dia em função da
meia-vida plasmática (~50 horas). Ele está 99% ligado à
albumina plasmática e sua concentração no LCR é de
~1% da plasmática. É inativado pelo fígado. Não possui
interações medicamentosas.
 INIBIDORES DA PROTEASE
• Nas infecções pelo HIV e em muitas outras infecções virais, o
RNAm transcrito a partir do provírus é traduzido em duas
poliproteínas inertes.
• Uma protease específica do vírus então, converte essas
poliproteínas em várias proteínas estruturais e funcionais
pela clivagem nas posições apropriadas.
• Dado que essa protease não ocorre no hospedeiro, ela é um
alvo útil para a intervenção quimioterápica.
• Os inibidores da protease específica do HIV ligam-se ao local
onde a clivagem ocorre e em combinação com os inibidores
da Transcriptase Reversa transformou o tratamento da AIDS.
São eles: Saquinavir, Nelfinavir, Indinavir, Ritonavir e
Amprenavir.
 INIBIDORES DA FUSAO DO HIV COM AS
CELULAS DO HOSPEDEIRO
• Enfuvirtide: É geralmente administrado por
injeção subcutânea em combinação com outros
fármacos para tratar o HIV, quando a resistência se
torna um problema ou quando o paciente não
tolera os outros antirretrovirais.

• Não possui interações medicamentosas.

 TRATAMENTO DA AIDS
• Inibidores da Transcriptase Reversa +
• Inibidores da Protease;
• HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy –
Tratamento Antiretroviral Altamente Ativo);
• Dois inibidores nucleosídicos da Transcriptase
Reversa + um inibidor não-nucleosídico da
Transcriptase Reversa ou com um ou dois inibidores
de protease;
• Replicação inibida;
• Presença no plasma praticamente imperceptível;
• Vida do paciente ampliada;
TRATAMENTO DA AIDS - DESVANTAGENS

• Pouca ação no SNC;

• Interação medicamentosa;
• Muitos efeitos adversos;
• Vírus latente;
• Aderência difícil, tratamento para sempre;
• Mutação;
• Gestantes(?)
• Utilização de Zidovudina;