FUNDAÇÃO DE ENSINO E PESQUISA DE ITAJUBÁ

INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS

CURSO DE FARMÁCIA

Farmacologia de Sistemas
Agentes antivirais

Responsável: Prof. Dr. Valdomiro Vagner de Souza

Mestrado em Ciências (Universidade Federal de Alfenas/UNIFAL)
Doutorado em Bioquímica e Biologia Molecular – Universidade de São
Paulo (USP/SP)
Diretor Adm. Farmácia Escola – FEPI/Santa Casa
Coord. do curso de Farmácia
TRATAMENTO
Bactérias
• Muitos antibióticos
• Altamente seletivos

Vírus
• Poucos antivirais disponíveis
• Seletividade dificultada
• Utilizam o metabolismo do hospedeiro
• Certo grau de citotoxicidade
 Terapia antiviral
O segredo é a seletividade!!!
Índice de Seletividade (IS=CC50 / CI50)
Fármaco efetivo IDEAL: IS = 100-1000

• Toxicidade
• Rápida excreção
Evitar problemas: • Rápido metabolismo
• Baixa absorção
 Terapia antiviral
Fármaco ideal
•Amplo espectro
•Inibição completa da replicação
•Toxicidade mínima
•Deve atingir o alvo sem
interferir com o sistema imune
Não deve ser:
do hospedeiro
•Atividade frente a mutantes • Tóxico
resistentes • Carcinogênico
• Alergênico
•Hidrossolúvel
• Mutagênico
•Estabilidade química e • Teratogênico
metabólica
•Facilidade de absorção (apolar)
 Fármacos antivirais com diferentes
mecanismos de ação

Ação direta: virucidas ou com ação em etapas da

replicação viral

Ação indireta: estimulam o mecanismo de defesa do

hospedeiro (imunomoduladores)

Busca de alternativas, com mecanismos de ação

complementares aos dos fármacos já existentes

Especificidade pela célula infectada

Eficácia
Mínimo de toxicidade
 Inibidores de proteases:
saquinavir, indinavir, atazanavir, ritonavir,
nelfinavir, amprenavir, lopinavir, tipranavir,
darunavir

Inibidores de fusão: Análogo de nucleosídeo:

Antiretrovirais
enfurvitida zidovudina, didanosina,
estavudina, zalcitabina,
lamivudina,
Inibidores da entricitabina, abacavir
transcriptase
reversa Não análogo de
nucleosídeo:
Antivirais nevirapina, efavirenz,
Anti-herpéticos:
delavirdina
aciclovir, cidofovir, docosanol,
famciclovir, foscarnet, fomivirsen, Análogo de nucleotídeo:
ganciclovir, idoxuridina, penciclovir, tenofovir, adefovir
trifluridina, brivudina, valaciclovir,
valganciclovir, vidarabina

Antiinfluenza:
amantadina, oseltamivir, Coronavirus (?)
rimantadina, zanamivir,
peramivir

Anti-hepatite: adefovir, lamivudina, entricitabina

Outros: imiquimod, interferons, ribavirina

 Fármacos
Anti influenza
Vírus influenza
Antiinfluenza
Adamantanas:
Amantadina(1966) e Rimantadina(1993)
Antiinfluenza
Inibidores da neuroaminidase:
zanamivir e oseltamivir

GLICOPROTEÍNAS
DO ENVELOPE
Antiinfluenza
Inibidores da neuroaminidase
Zanamivir:

• Inibe a replicação dos vírus

Influenza A e B

• Trata complicações pouco

graves

• Via de administração:
inalação

• Baixa biodisponibilidade
oral
Antiinfluenza
Inibidores da neuroaminidase
Oseltamivir (Tamiflu - pró-fármaco):

• Convertido em carboxilato de oseltamivir por esterases

hepáticas

• Biodisponibilidade oral

• Eficácia contra Influenza A (H5N1): indeterminada

Antiinfluenza
Inibidores da neuroaminidase
Peramivir:

• Impede a liberação de novos vírus

da célula infectada

• Baixa biodisponibilidade oral – forma

injetável em desenvolvimento

• Pandemia de gripe aviária

Antiinfluenza

Fonte: ROTTINGHAUS; WHITLEY, 2007

 Fármacos
anti-retrovirais
 HIV / AIDS
• Patologia;

• Epidemiologia;

• Tratamento;
 Replicação do HIV
• Ligação aos receptores
• Fusão e entrada na célula
• Transcrição reversa
• Integração
• Transcrição
• Tradução
• Brotamento e maturação
Alvos atuais dos anti-retrovirais

Enzimas do HIV:

Transcriptase
reversa Protease Integrase

GPs de fusão
 Nucleosídeos de DNA

Nucleosídeos de RNA
Atualmente, o Brasil dispõe de 15 anti-retrovirais utilizados em esquemas
terapêuticos triplos, sendo dois inibidores da transcriptase reversa análogos
de nucleosídeo (ITRN) associados a um inibidor de transcriptase reversa não-
análogo de nucleosídeo (ITRNN) ou a um inibidor da protease (IP). Deste
total, oito são produzidos no Brasil.

Tabela 1: Fármacos e combinações preferenciais para o

tratamento da AIDS de acordo com as Recomendações
para Terapia Anti-Retroviral em Adultos e Adolescentes
Infectados pelo HIV (BRASIL, 2004).

Grupo 1.ª escolha 2.ª escolha

farmacológico
Dois inibidores Zidovudina+ Estavudina+
da transcriptase Lamivudina Lamivudina
reversa análogos
de nucleosídeo
Inibidor de Efavirenz Nevirapina
transcriptase
reversa não-
análogo de
nucleosídeo
Inibidores de Lopinavir + Nelfinavir ou
Protease Ritonavir Saquinavir
Inibidores da transcriptase reversa não análogos de nucleosídeos

Nevirapina

Previne transmissão do HIV de mãe para filho

Viramune
Inibidores da transcriptase reversa não análogos de nucleosídeos

Delavirdina

Teratogênico

Rescriptor
Inibidores da transcriptase reversa não análogos de nucleosídeos

Efavirenz

Quebra de patente em Maio/2007 Sustiva, Stocrin

Inibidor da transcriptase reversa análogo de nucleotídeo
Também Anti-hepatite

Adefovir
• Análogo de adenosina monofosfato
• Fosforilado por quinases celulares
• Mecanismo de ação: inibe a DNA polimerase
competitivamente e atua na terminação
da cadeia do DNA viral
• Efeitos adversos: nefrotoxicidade
• Ativo contra HIV e HBV

Hepsera
Inibidor da transcriptase reversa análogo de nucleotídeo

Tenofovir
Inibidores da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo

Zidovudina
Inibidor da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo

Zidovudina
• Análogo de deoxitimidina, azidotimidina (AZT)
• Entra na célula por difusão passiva
• Convertido na forma trifosfato pela TK
• Alvo: atividade da transcriptase reversa
• Fosforilação a AZT 5’-trifosfato e incorporação
de AZT 5’-monofosfato na terminação 3’
• Via IV e oral
• Efeitos adversos: mielossupressão, intolerância GI, dor de cabeça
e insônia

Resistência:
• Devido a mutações no gene da transcriptase reversa
• Mais freqüente após terapia prolongada
Inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeo
Inibidores da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo

Estavudina (d4T)
•Atua na terminação da cadeia
•Gera d4T 5’-trifosfato dentro da célula
•Após perda dos fosfatos, incorpora d4T
5’-monofosfato na terminação 3’ da
cadeia de DNA do vírus

Zerit
Inibidores da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo

Zalcitabina (ddC)
•Atua na terminação da cadeia
•Gera ddC 5’-trifosfato dentro da célula
•Após perda dos fosfatos, incorpora ddC
5’-monofosfato na terminação 3’ da
cadeia de DNA do vírus

Hivid
Inibidores da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo
Também Anti-hepatite
Lamivudina (3TC)

• Alvo: TR de HIV e HBV

• Atua na terminação da cadeia pela fosforilação a
3TC 5’-trifosfato e incorporação de 3TC 5’-
monofosfato na posição 3’
•Presente em associações:
• c/ zidovudina: Combivir
• c/ zidovudina e abacavir: Trizivir

• Aumenta o número de células CD4+

Epivir, Zeffix
Inibidores da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo

Didanosina (DDI)

Videx, VidexEC
Inibidores da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo

Abacavir
•Atua na terminação da cadeia
•Alvo: TR do HIV
•Atua na terminação da cadeia pela
fosforilação e conversão (desaminação) à
5’-trifosfato da guanosina correspondente
(carbovir) e incorporação de carbovir 5’-
monofosfato na posição 3’ da cadeia de
DNA

Ziagen
Inibidores da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo
Também Anti-hepatite
Entricitabina

Emtriva
Inibidores de proteases
Inibidores de proteases

Saquinavir
• Análogo sintético de substrato peptídico

• Inibidor peptideomimético de proteases do HIV

Invirase, Fortavase 

• Pode causar distribuição alterada da gordura de corpo, resistência à

insulina e hiperlipidemia
Inibidores de proteases

Indinavir e Ritonavir

• Mecanismo de ação igual ao do saquinavir

• Mec resistência: mediado pela expressão de
diversos substituintes aminoácidos nas proteases
• Efeitos adversos: hiperbilirrubinemia

Norvir, Crixivan 
Inibidores de proteases

Nelfinavir e Amprenavir
Viracept Agenerase
Prozei

• Mecanismo de ação: igual ao do saquinavir

• Mec resistência: mediado pela expressão de diversos
substituintes amino ácidos nas proteases
• Efeitos adversos: diarréia e flatulência
• Amprenavir pode causar síndrome de Stevens-Johnson
• Estes agentes podem causar distribuição alterada da
gordura de corpo, resistência à insulina e hiperlipidemia
Inibidores de proteases

Lexiva
Fosamprenavir
Inibidores de proteases

Darunavir e Lopinavir
• Inibem seletivamente a clivagem das
poliproteínas Gag-Pol do HIV em células
infectadas, impedindo a formação de partículas
virais maduras Darunavir:
Prezista
•Mec ação: igual ao do saquinavir
• Utilizados em associação com o ritonavir

Lopinavir:
Kaletra
Inibidores de proteases

Atazanavir
Mec ação: igual ao do saquinavir
Inibidores de proteases

Tipranavir

Aptivus
Inibidores de fusão

Enfuvirtida

Fuzeon
• Ativo contra HIV-1
• Mec ação: liga-se a gp41 do envelope viral, impedindo as
mudanças conformacionais necessárias para a fusão entre
as membranas celular e viral
Enfuvirtida
 Fármacos
Anti-herpéticos
Anti-herpéticos

Uridinas
Anti-herpéticos

Idoxiuridina ou IDU
Anti-herpéticos

Aciclovir
Anti-herpéticos

Mecanismo de ação - Aciclovir

Pró-fármaco inativo

Fármaco ativo
Fonte: ROTTINGHAUS; WHITLEY, 2007
(cont.)

Fonte: ROTTINGHAUS; WHITLEY, 2007

(cont.)

Fonte: ROTTINGHAUS; WHITLEY, 2007