FÁRMACOS USADOS CONTRA

VÍRUS RNA: HIV

• O HIV É UM EXEMPLO DE UM GRUPO DE VÍRUS
DENOMINADO DE RETROVÍRUS (contêm RNA e
transcriptase reversa).
reversa)
• HÁ 2 VARIANTES DE HIV : HIV-1, QUE É
RESPONSÁVEL PELA SIDA NA AMÉRICA, EUROPA
E ÁSIA E HIV-2, QUE É SOBRETUDO
RESPONSÁVEL PELA SIDA EM ÁFRICA.
• OS FÁRMACOS ANTIVIRAIS USADOS CONTRA A
SIDA TÊM TIDO SOBRETUDO 2 ALVOS:
- AS ENZIMAS VIRAIS TRANSCRIPTASE REVERSA E
A PROTEASE
AGENTES ANTIVIRAIS USADOS CONTRA
O HIV
• ATÉ 1987, NÃO HAVIA QUALQUER FÁRMACO.
• A COMPREENSÃO DO CICLO DE VIDA DO HIV
PERMITIU IDENTIFICAR VÁRIOS ALVOS POSSÍVEIS.
• UM GRAVE PROBLEMA É A FACILIDADE DE
MUTAÇÃO DO VÍRUS, ORIGINANDO RAPIDAMENTE
RESISTÊNCIAS AOS ANTIVIRAIS.
• A EXPERIÊNCIA MOSTROU QUE O TRATAMENTO
COM APENAS 1 FÁRMACO ERA ÚTIL APENAS A
CURTO PRAZO, POIS RAPIDAMENTE SE VERIFICAM
MUTAÇÕES E RESITÊNCIA.
• A TERAPIA ACTUAL UTILIZA UMA COMBINAÇÃO DE
FÁRMACOS QUE ACTUAM TANTO NA
TRANSCRIPTASE REVERSA COMO NA PROTEASE.
 TERAPIA ANTI-RETROVIRAL FORTEMENTE
ACTIVA
“HAART: highly active antiretroviral therapy”
• NUCLEOSIDOS INIBIDORES DA
TRANSCRIPTASE REVERSA (NRTIs):
- zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina,
lamivudina e abacavir.
• NÃO NUCLEOSIDOS INIBIDORES DA
TRANSCRIPTASE REVERSA (NNRTIs):
- nevirapina, delavirdina, efavirenz
• INIBIDORES DA PROTEASE (PIs):
- saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir.
HIV's attack on the human immune system.
 Total Drug Expenditures
by Drug Class, 2001
(USA)
hab.hrsa.gov/reports/ saar2001/saar2001report.htm
 O HIV INVADE AS CÉLULAS CD4,
ESSENCIAIS E QUE AJUDAM O
SISTEMA IMUNOLÓGICO A
PROTEGER-SE DO ATAQUE DE
GÉRMENS E VÍRUS

http://www.thebody.com/glaxo/howhiv/spanish/howhiv_sp.html

O HIV CONTÉM UMA SUBSTÂNCIA

QUÍMICA ESPECIAL PARA ABRIR E
ENTRAR NAS CÉLULAS CD4.
ESTA SUBSTÂNCIA ACTUA COMO
UMA CHAVE À SUPERFÍCIE DO
VÍRUS E ABRE AS CÉLULAS CD4
PERMITINDO A INVASÃO DO HIV.
 O HIV UTILIZA OUTRA
SUBSTÂNCIA, A ENZIMA
TRANSCRIPTASE REVERSA PARA
MUDAR DE FORMA E ASSIM PODER
ENTRAR NO CENTRO DE COMANDO
DA CÉLULA, O NÚCLEO.

NO CENTRO DE COMANDO OU
NÚCLEO DE UMA CÉLULA CD4 SÃ
PRODUZEM-SE SUBSTÂNCIAS QUE
PERMITEM QUE O SISTEMA
IMUNOLÓGICO PROTEJA O
ORGANISMO CONTRA AS DOENÇAS.
O HIV USA OUTRA ENZIMA
(INTEGRASE) PARA ENTRAR NO
NÚCLEO.
TODOS OS MEDICAMENTOS
CONTRA O HIV ATACAM O VÍRUS
QUE SE ENCONTRA DENTRO DAS
CÁLULAS CD4, ONDE O HIV SE
TENTA REPRODUZIR
ESTES MEDICAMENTOS SÃO
INIBIDORES ENZIMÁTICOS QUE
BLOQUEIAM AS ENZIMAS QUE O
HIV UTILIZA 8NRTI, NNRTI e PI.
 OS NRTI e os NNRTI inibem a enzima "transcriptase reversa" - a enzima
que o HIV utiliza para mudar de forma e entrar na célula CD4.
Ao não poder mudar de forma, o HIV não pode entrar no centro de
comando da célula e deixa de se poder fazer cópias de si mesmo, ou seja
de se reproduzir.
OS PIs BLOQUEIAM A ENZIMA PROTEASE
QUE O HIV UTILIZA PARA DIVIDIR E ARMAR
NOVOS VÍRUS. AINDA QUE POSSA
CONTINUAR A PRODUZIR NOVOS VÍRUS,
ESTES SÃO DEFEITUOSOS E NÃO PODEM
INFECTAR AS OUTRAS CÉLULAS.
• ACTUALMENTE OS PIs SÃO USADOS COM RTIs
(TERAPÊUTICA DIVERGENTE) OU COM OUTROS PIs
(TERAPÊUTICA CONVERGENTE).
• RECOMENDA-SE O USO DE
- [2 NRTIs + 1PI], MAS TAMBÉM SE USAM
- [2 PIs + 1 NRTI] OU [1 NNRTI + 2NRTIs]
INIBIDORES DA TRANSCRIPTASE
REVERSA VIRAL
Nucleosidos (NRTIs)
MECANISMO DE ACÇÃO DOS NRTIs

VER TAMBÉM http://www.gilead.com/wt/sec/adefovir

MECANISMO DE ACÇÃO DOS NRTIs
• UMA VEZ QUE A TRANSCRIPTASE REVERSA SÓ
EXISTE NOS VÍRUS E NÃO NAS CÉLULAS
HUMANAS, É UMA ENZIMA QUE CONSTITUI UM BOM
ALVO BIOLÓGICO.
• MAS COMO A TRANSCRIPTASE REVERSA É DA
FAMÍLIA DAS DNA POLIMERASES, OS INIBIDORES
NÃO DEVEM TER EFEITO SIGNIFICATIVO SOBRE AS
DNA POLIMERASES CELULARES.
• MUITAS ESTRUTURAS SEMELHANTES AOS
NUCLEOSIDOS TÊM ACTIVIDADE ANTIVIRAL, MAS A
GRANDE MAIORIA SÓ É ACTIVA DEPOIS DE SER
FOSFORILADA POR 3 ENZIMAS CELULARES,
ORIGINANDO UM NUCLEOTIDO TRIFOSFATADO.
• A TRIFOSFORILAÇÃO NECESSÁRIA PARA ACTIVAR
OS NUCLEOTIDOS É FEITA POR ENZIMAS
CELULARES, UMA VEZ QUE O HIV NÃO PRODUZ
QUINASES (no aciclovir este processo era iniciado pela
timidina quinase).

• O PRIMEIRO FÁRMACO APROVADO PARA O

TRATAMENTO DA SIDA FOI O AZT OU ZIDOVUDINA,
UM FÁRMACO DESENVOLVIDO INICIALMENTE
COMO ANTICANCERÍGENO E QUE FUNCIONA
COMO INIBIDOR DA TRANSCRIPTASE REVERSA,
DEPOIS DE SER TRIFOSFORILADO.
ZIDOVUDINA (AZT)
• A ZIDOVUDINA É UM ANÁLOGO DA TIMIDINA EM QUE
O HIDROXILO EM 3´ FOI SUBSTITUÍDO POR UM
GRUPO AZETO (N3)

GRUPO TERMINADOR
DE CADEIA
• O AZT É TRANSFORMADO EM TRIFOSFATO DE AZT
ACTIVO E LIGA-SE À CADEIA EM CRESCIMENTO DO
DNA.
• UMA VEZ QUE O AÇÚCAR TEM N3 EM VEZ DE OH, A
CADEIA DE DNA DEIXA DE CRESCER.
enzima
• A ZIDOVUDINA TEM EFEITOS LATERAIS GRAVES,
COMO POR EXEMPLO A ANEMIA.
• FORAM DESENVOLVIDOS ANÁLOGOS MENOS
TÓXICOS COMO A LAMIVUDINA (análogo da
citidina) EM QUE O CARBONO 3´ FOI SUBSTITUÍDO
POR S. A lamivudina também é usada no tratamento da
hepatite B.

3´
 DIDANOSINA
• A DIDANOSINA FOI O 2º FÁRMACO ANTI-HIV
APROVADO.

INOSINA
• APARENTEMENTE A DIDANOSINA NÃO DEVERIA SER
ACTIVA, UMA VEZ QUE A BASE CONTIDA NA SUA
ESTRUTURA É A INOSINA, UMA BASE QUE NÃO É
INCORPORADA NO DNA.

• MAS A DIDANOSINA É CONVERTIDA

ENZIMATICAMENTE NO TRIFOSFATO DE 2´,3´-
DIDESOXIADENOSINA (uma base já incorporada no
DNA), QUE É O FÁRMACO ACTIVO

Videx ®
 EMTRICITABINA
• A EMTRICITABINA É ADMINISTRADA ORALMENTE
EM DOSE ÚNICA DIÁRIA. O enantiómero (-) é o mais
activo embora o isómero (+) também seja activo.

Emtriva ®
 OUTROS INIBIDORES DA
TRANSCRIPTASE REVERSA
• ABACAVIR – tem sido usado com sucesso em crianças,
em combinação com os PIs nelfinavir e saquinavir.
• ZALCITABINA – actua também contra a hepatite B,
mas a sua toxicidade não permite a sua utilização
prolongada.
• TENOFOVIR DISOPROXIL e ADEFOVIR DIPIVOXIL –
são profármacos de nucleosidos modificados. O 1º foi
aprovado em 2001 e permanece nas células mais tempo
do que qualquer outro fármaco anti-retroviral, o que
permite ser usado em dose diária única. O 2º foi
aprovado em 2002 para o tratamento da hepatite B
crónica, mas também é activo contra CMV e herpes.
 Ziagen TM

ABACAVIR
(1S,4R)-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciclopenteno-1-metanol
 Hivid ®

ZALCITABINA
 TENOFOVIR DISOPROXIL
O GRUPO MONOFOSFATO ESTÁ MASCARADO
PELOS GRUPOS ÉSTERES. IN VIVO POR
HIDRÓLISE O GRUPO FOSFATO FICA EXPOSTO
E PODE ENTÃO SER FOSFORILADO A
TRIFOSFATO
 ADEFOVIR DIPIVOXIL

O GRUPO MONOFOSFATO ESTÁ MASCARADO

PELOS GRUPOS ÉSTERES. IN VIVO POR
HIDRÓLISE O GRUPO FOSFATO FICA EXPOSTO
E PODE ENTÃO SER FOSFORILADO A
TRIFOSFATO
 ESTAVUDINA
• SEMELHANTE À ZALCITABINA
L'AZT (azidothymidine)
est un analogue de la
Thymidine.
Son rôle comparable à
celui de l' aciclovir, a
ceci près qu'il bloque la
reverse trancriptase
du virus HIV.