Roteiro da aula

1. Epidemias virais
2. Definição e características dos vírus
3. Alvos para terapia antiviral
4. Anti-herpéticos
5. Anti-influenza
6. Anti-hepatite virus
7. Anti-retrovirais
1/10/2020 Dr.T.V.Rao MD 3
 Matou quase 500 milhões de pessoas
no século XX

Gripe espanhola – 1918

Afetou 50% da população mundial

Matou cerca de 40 milhões de pessoas

Varíola - 1948
 Virii: Partícula com material genético e um envelope capsular protéico.

 Não apresentam sistema metabólico; portanto, dependem de células infectadas

para crescimento e replicação.

 A supressão da replicação viral, portanto, requer a inibição seletiva dos processos

metabólicos que servem a essa replicação.
 Classificação dos vírus
material
Vírus de DNA capsídeo genético
(genoma)
herpes vírus DNA ou RNA
adenovírus
vírus hepatite B
bacteriófagos
Vírus de RNA
glicoproteínas
retrovírus (HIV) do envelope
influenza vírus envelope
vírus hepatite A, C e D
vírus de febre hemorrágica (dengue, hantavírus, ebola vírus)
raiva vírus
Ciclo de vida de um vírus de DNA – Herpes
simples
Ciclo de vida de um vírus de RNA - Influenza
 Inibidores de proteases:
saquinavir, indinavir, atazanavir, ritonavir, nelfinavir,
amprenavir, lopinavir, tipranavir, darunavir

Inibidores de fusão: Análogo de nucleosídeo:

Antiretrovirais
enfurvitide zidovudina, didanosina,
estavudina, zalcitabina,
lamivudina, entricitabina,
Inibidores da abacavir
transcriptase
reversa Não análogo de
nucleosídeo:
Antivirais nevirapina, efavirenz,
Anti-herpéticos:
delavirdina
aciclovir, cidofovir, docosanol, famciclovir,
foscarnet, fomivirsen, ganciclovir, Análogo de nucleotídeo:
idoxuridina, penciclovir, trifluridina, tenofovir, adefovir
brivudina, valaciclovir, valganciclovir,
vidarabina

Antiinfluenza:
amantadina, oseltamivir,
rimantadina, zanamivir,
peramivir

Anti-hepatite: adefovir, lamivudina, entricitabina

Outros: imiquimod, interferons, ribavirina

Fármacos
Anti-herpéticos
• Herpes simples 1 e 2: HSV-1 (boca, face, esôfago e
cérebro) e HSV-2 (genitália, reto, pele, mãos e
meninges)
• Varicela zoster (VZV)
• Epstein – Barr
• Citomegalovírus (CMV)
• Herpes vírus humanos (HHV-6, HHV-7 e HHV-8)
• VÍRUS
– Podem causar lesões orais e genitais
– Transmissão por secreções (saliva, líquido das vesículas),
contato íntimo (secreções vaginais) e pelo parto normal
– Alta recorrência (reativação viral):
▪ Febre, Estresse, Raios solares, Imunosupressão, etc.
Uridinas

Análogos da timidina
Ativos contra DNA-virus
Mecanismo de ação das uridinas
Anti-herpéticos

Aciclovir
Anti-herpéticos

Aciclovir

• Espectro antiviral (limitado aos herpes virus)

• HSV 1 (0,02 – 0,9ug/mL)
• HSV 2 (0,03 – 2,2ug/mL)
• VZV e Epstein-Barr (0,8 – 4,0ug/mL)
• CMV e HHV 6 (20 ug/mL)
• Não afeta células humanas não infectadas (50ug/mL)
Anti-herpéticos

Mecanismo de ação - Aciclovir

Citomegalovirus
Anti-herpéticos

Valaciclovir

◦ Análogo do aciclovir: L-valil éster de aciclovir

◦ Convertido em aciclovir quando ingerido
◦ Pró-fármaco do aciclovir:
 Mecanismo de ação igual ao do aciclovir
◦ Efeitos adversos: náusea, diarréia e dor de cabeça
◦ Atua contra HSV,VZV, CMV
Anti-herpéticos

Penciclovir

• Mecanismo de ação similar ao do aciclovir

• Cerca de 100X menos potente na inibição da replicação

viral do que o aciclovir, mas atinge maior concentração
plasmática

• Tem maior tempo de meia-vida

• Atua contra HSV-1, -2 e VZV

•Brasil:Vectavir, Penvir, Hepigran

Anti-herpéticos

Foscarnet

 Pirofosfato inorgânico
 Inibe DNA polimerase, RNA polimerase e transcriptase reversa
(HIV)
 Não precisa ser fosforilado
 Resistência: mutação no gene da DNA polimerase
 Efeitos adversos: hipo- ou hipercalcemia e fosfatemia
 Venda restrita hospitalar
Anti-herpéticos

Fomivirsem

 Oligonucleotídeo anti-sense

 Mecanismo de ação: por ser complementar à sequência de bases,

hibridiza-se e bloqueia a expressão (tradução) do RNAm do
CMV, inibindo a síntese de proteínas e a replicação viral

 Efeitos adversos: irritação e aumento da pressão intraocular

 Atua contra CMV

Fármacos
Anti-influenza e anti-
hepatite
 Pandemias de Influenza
H2N2 H2N2
H1N1 H1N1
Pandemic
H3N8 H3N2 H1N1
1895 1905 1915 1925 1955 1965 1975 1985 1995 2005 2010 2015

1889 1900 1918 1957 1968 2009

Influenza Influenza Velha Influenza Influenza Influenza Influenza
Russa Hong Kong Espanhola Asiática Hong Kong Pandemic
H2N2 H3N8 H1N1 H2N2 H3N2 H1N1

Novas Influenzas Aviárias H9* 1999

H5 1997 2003
H7 1980 1996 2002

1955 1965 1975 1985 1995 2005

 Influenza – Componentes do vírion

8 genes codificados por 7-8 segmentos:

Glicoproteínas de superfície:

Hemaglutinina: H1, H2, H3

Neuraminidase: N1, N2
 Inibidores da neuraminidase
HO HO

OH OH
HO CO2H HO
O O CO2H O
H OH CO2H
H
H

AcNH AcNH
AcNH
OH HN NH2
NH2

Sialic Acid NH
Oseltamivir
Zanamivir (Tamiflu)
(Relenza, GSK) (oral)
(inhalation)
 Amantadina e Rimantadina
 Aminas tricíclicas
 Ativas contra influenza A somente
 Mecanismo de ação
◦ Interferência com a função da proteína viral M2
 A proteína M2 age como um canal iônico
facilitando a a entrada de hidrogênio, mantendo o
pH ácido e contribuindo com a dissociação das
proteínas da matriz do nucleocapsideo do vírus
 Farmacologia:
◦ Biosponibilidade por via oral
◦ Amantadina: Excreção renal
◦ Rimantadina: Metabolismo hepático e excreção
renal
 Toxicidade
◦ Neurotoxicidade: amantadina > rimantadina
 Agentes anti-hepatite
 Objetivo:
◦ Impedir evolução para doença crônica (cirrose)
◦ Impedir a transmissão da doença
◦ Impedir a ocorrência de complicações (carcinoma hepático)
 Hepatite B
◦ Interferon alfa (Imunomodulador)
◦ Lamivudina (usado no HIV) → Usado em baixas doses para HBV
◦ Adefovir (usado no HIV) → Usado em baixas doses para HBV
 Hepatite C
◦ Interferon alfa
◦ Ribavirina
 Acompanhamento do tratamento
◦ Normalização das enzimas hepáticas
◦ Eliminação da viremia
◦ Melhora na histologia hepática
◦ Ausência na detecção de antígenos
 Mecanismo de ação do interferon
 Induz a proteina quinase que inibe a síntese
proteica
 Induz a oligoadenilato sintetase que comanda
para a degradação do mRNA viral
 Induz a fosfodiesterase que inibe o tRNA
inibindo a tradução
 Interferon – Farmacocinética
 Biodisponibilidade oral: menor que 1%
 Administrado IV e SC
 Distribuido em todos os tecidos, exceto SNC
e olhos
 Meia vida: 1 a 4h
 Interferon – Reações adversas
 Febre, dor de cabeça e prurido
 Supressão da medula óssea (anemia)
 Neuro e cardiotóxico
 Perda de fertilidade
Fármacos
anti-retrovirais
 Replicação de retrovirus: HIV
1. O HIV liga-se ao complexo CD4 de células T através de uma
glicoproteína na cobertura viral.

2. Uma proteína de fusão rompe a cobertura viral e inicia a fusão desta

com a membrana celular.

3. A transcrição do RNA viral em DNA é catalizada por uma

transcriptase reversa.

4. O DNA é incorporado no genoma do hospedeiro com a ajuda de uma

integrase viral.

5. Sob o controle do DNA viral, a replicação se inicia; ocorre então

síntese de RNA e proteínas virais (incluindo enzimas como a
transcriptase reversa e a integrase, e proteínas estruturais como a
matriz protéica que sustenta o envelope.
 Ciclo de vida de vírus de RNA
(especificamente o retrovírus HIV)

Inibidores Inibidores Inibidores Inibidores

da adsorção da transcriptase reversa da integrase de protease
 Agentes antiretrovirais
Antiretrovirais

Inibidores da Inibidores da Inibidores de fusão

transcriptase reversa protease do HIV
Agentes Agentes Saquinavir Enfuvirtida
nucleosídicos não-nucleosídicos

Zidovudina (AZT) Efavirenz Ritonavir

Estavudina Nevirapina Indinavir

Zalcitabina Nelfinavir

Didanosina Amprenavir

Lamivudina
02/06/2009 Antivirais e antiretrovirais
Inibidores da transcriptase reversa
não análogos a nucleosídeos
 Nevirapina

• Usado em infecções por HIV

resistentes a AZT
• Inibe a transcriptase reversa
• Transcriptase reversa de HIV-2 e DNA
polimerase humana não são inibidas
por nevirapina
 Efavirenz

Quebra de patente em Sustiva, Stocrin

Maio/2007
Inibidores da transcriptase
reversa análogo de nucleosídeos
 Adefovir
 Análogo de adenosina monofosfato
 Fosforilado por quinases celulares
 Mecanismo de ação: inibe a transcriptase reversa
competitivamente e atua na terminação da
cadeia do DNA viral
 Efeitos adversos: nefrotoxicidade
 Ativo contra HIV e HBV

Hepsera
Zidovudina
 Análogo de deoxitimidina, azidotimidina (AZT)
 Entra na célula por difusão passiva
 Alvo: transcriptase reversa
 Fosforilação a AZT 5’-trifosfato
 Via IV e oral
 Efeitos adversos: mielossupressão, intolerância GI, dor de cabeça e insônia

Resistência:
 Devido a mutações no gene da transcriptase reversa
 Mais freqüente após terapia prolongada
Inibidores de proteases
Protease do HIV
Aspartil-protease
Enzima que catalisa a quebra de
ligações peptídicas e que contém
resíduos de ácido aspártico (Asp) no
sítio ativo

Estrutura homodimérica

*a letra S indica as regiões do sítio catalítico da enzima que interagem com subunidades específicas
do substrato/inibidor
 indinavir
IC50 = 0,56 saquinavir
nM (1995)
IC50 < 0,4 nM

amprenavir
IC50 = 12-80
nM

nelfinavir
Ki = 2,0 nM
EC50 = 0,008-0,02 M INIBIDORES DE
fosamprenavir
PROTEASE
Saquinavir
 Análogo sintético de substrato peptídico

Invirase, Fortavase 
 Inibidor peptideomimético de proteases do HIV

 Pode causar distribuição alterada da gordura de corpo,

resistência à insulina e hiperlipidemia
 Tipranavir

Aptivus
 EFEITOS INDESEJÁVEIS DOS INIBIDORES DAS
PROTEASES
-Inibição do P450

- Distúrbios do TGI

- Anomalias metabólicas (resistência a insulina)

- Redistribuição da gordura (lipodistrofia-”giba de búfalo”)

- Desenvolvimento de cálculos renais

- Parestesias em torno da boca, mão e pés

- Erupções cutâneas

- Síndrome de Stevens-Johnson
Inibidores de fusão
Enfuvirtida

Fuzeon
 Ativo contra HIV-1
 Mec ação: liga-se a gp41 do envelope viral, impedindo as
mudanças conformacionais necessárias para a fusão entre as
membranas celular e viral
Antivirais e antiretrovirais
 Terapêutica combinada (AIDS, HIV+)
 Prós:
◦ Maior eficácia (80-85%)
◦ Diminuição da carga viral >30 vezes
◦ Redução da resistência viral

Efavirenz, tricitabina e
tenofovir
 Contras:
◦ Aumento da toxicidade e reações adversas significativas
◦ Freqüente abandono do esquema posológico (ADESÃO)
◦ Terapêutica e monitoramento dispendiosos