Modo de ação de antibióticos

Roteiro da aula
1. Mecanismo da síntese de proteínas
2. Aminoglicosídeos, tetraciclinas, macrolídeos, clindamicina e
cloranfenicol
 Mecanismos de ação
 Reações adversas
 Toxicicidade
 Mecanismos de resistência
 Aplicações terapêuticas
Elongação da cadeia protéica

4
 Síntese protéica
 Ribossomos estrutura básica de síntese protéica:
✓ Mamíferos – 60S e 40S
✓ Microorganismos 50S e 30S
Aminoglicosídeos
Aminoglicosídeos
Estreptomicina
protótipo da série

(Streptomyces griseus, 1944)

 Aminoglicosídeos
NH2
NH2
H3C O
O HO H2N
H H2N
O HO H2N NH2
H H2N NH2 O
O
O OH
HO O
OH
H O O
HO OH
GENTAMICINA H3C NH NEOMICINA B
H3C HO O
NH2
mistura de 3 componentes OH
mistura de gentamicinas C-1, C-2 e C-1a
isolados de Micromonospora purpurea isolados de Streptomyces O OH
fradiae, sendo a B predominante
NH2
NH2
NH2
O
HO H2N O
O OH
HO HO NH2 HO H2N
O O H
HO HO N
HO O O
HO NH2
HO O
O HO O
HO OH
NH2 HO O
H OH
CANAMICINA H NH2 AMICACINA

mistura de canamicinas A, B e C, derivado semi-sintético

isoladas de Streptomyces kanamyceticus, da canamicina A
sendo a A predominante
Histórico

(OLIVEIRA; CIPULLO;
BURDMANN, 2006).
 Características gerais

Os principais
agentes incluem:
Essas drogas são
gentamicina,
utilizadas
estreptomicina,
principalmente
amicacina,
contra
tobramicina,
microorganismos
netilmicina,
aeróbicos gram-
neomicina,
negativos
espectinomicina e
paromomicina.

(CHAMBERS, 2006)
 A passagem do AMG pela membrana interna
depende de energia

Pode ser inibida por Ca+2 e Mg+2,

hiperosmolaridade, acidez e anaerobiose

AMG tem sua atividade reduzida num abscesso

(anaerobiose) e urina ácida e hiperosmolar
Mecanismo de ação
 Resistência
1 -Absorção
diminuída do
antibiótico,

4- Inativação
2 - Efluxo de
enzimática dos
antibiótico
aminoglicosídeos

3 - Modificação do
ribossomo alvo
(CHAMBERS, 2006)
Resistência
Reações adversas

Nefrotoxicidade

Bloqueio
Ototoxicidade
neuromuscular
 Reações adversas
A ototoxicidade ocorre em 0,5 a 25% dos pacientes

Ototoxicidade: destruição progressiva de células

sensoriais vestibulares e cocleares.

Sintomas de toxicidade coclear: zumbido agudo

Sintomas de toxicidade vestibular: cefaléia → náuseas,

vômitos e dificuldade no equilíbrio → labirintite crônica
→ estágio compensatório

(OLIVEIRA; CIPULLO; BURDMANN, 2006).

 Reações adversas
A nefrotoxicidade ocorre em 8 a 26%

Nefrotoxicidade: correlaciona-se com a concentração que o

fármaco consegue obter no córtex renal

Quando aplicada sistemicamente, a Neomicina é mais tóxica, a

Estreptomicina é a menos tóxica e os outros Aminoglicosídeos
possuem toxicidade parecida.
Na maioria dos casos a nefrotoxicidade por aminoglicosídeo causa
insuficiência renal aguda não oligúrica e redução na filtração
glomerular.

Esses efeitos ocorrem normalmente após sete dias de tratamento

(OLIVEIRA; CIPULLO; BURDMANN, 2006).

 Reações adversas
Bloqueio Neuromuscular: inibem a
liberação pré-sináptica de Acetilcolina
e reduzem sua sensibilidade pós-
sináptica;

A ordem decrescente de bloqueio é:

Neomicina> Canamicina> Amicacina>
Gentamicina> Tobramicina

Infusão de gluconato de Cálcio é o

tratamento preferido para essa
toxicidade

(OLIVEIRA; CIPULLO; BURDMANN, 2006).

Reações adversas
Reações adversas
Interações medicamentosas
Sinergismo: Aminoglicosídeos + Beta-lactâmicos

Aumento da nefrotoxicidade: Diuréticos de alça, cisplatina,

ciclosporina, anfotericina B, contrastes radiológicos, foscarnete e
vancomicina.

Ototoxicidade: Uso com Ácido etacrínico, furosemida,

carboplatina.

Paralisia neuromuscular: Dose altas ou por via IV; Doses normais

em pacientes que usaram curarizantes e magnésio, ou portadores
de miastenia graves.
 Interações medicamentosas
NH2
H3C COOH
O
H2N R
H R
H2N O NH2 N
HO O N
O O NH2
N
+ N H3C H
O O O
HO OH O
COOH HN
NH
H3C H2N O NH2
H3C -lactâmico HO
estrutura geral O
gentamicina O
HO OH
(aminoglicosídeo)
NH
H3C
H3C
Vantagem:
o -lactâmico fragiliza a parede bacteriana,
aumentando a permeação do aminoglicosídeo. complexo
aminoglicosídeo - -lactâmico
Desvantagem: inativo
incompatibilidade química,
não administrar concomitantemente
pela mesma via
Tetraciclinas
 Tetraciclinas

tetraciclina – protótipo de classe

isolada de Streptomyces aureofaciens
Estrutura dos diferentes
fármacos tetraciclínicos
 Tetraciclinas naturais

 São obtidas por fermentação de fungos.

 Clortetraciclina

 Oxitetraciclina

 Tetraciclina
 Tetraciclinas semi-sintéticas
 fosfato complexo de tetraciclina
 demetilclortetraciclina ou demeclocilina
 pirrolidinometiltetraciclina ou rotiletetraciclina
 Pinemepiciclina
 Metaciclina
 tetralisal ou limeciclina
 Doxiciclina
 Minociclina
 Lauraciclina
 Tigeciclina
Tetraciclinas semi-sintéticas
Cl HO H H N N H H H N
H H
OH OH
H H
NH2 NH2
OH OH
OH O OH O O OH O OH O O

demeclociclina minociclina

isolada de Staphylococcus aureofaciens obtido por semi-síntese

geneticamente modificado a partir da demeclociclina

H HO CH OH N H H CH3 OH N
3 H H
OH OH
H H
NH2 NH2
OH OH
OH O OH O O OH O OH O O

oxitetraciclina doxiciclina
isolada de Streptomyces rimosis obtida por semi-síntese
Mecanismo de ação
 Seletividade das tetraciclinas
 Inibem a síntese proteica de células pro e
eucarióticas
 Sua seletividade por bactérias decorre do
acúmulo desse antibiótico nessas células →
Porinas bacterianas inexistentes em células
eucarióticas
 Farmacocinética
Diminuem a absorção das tetraciclinas:
 Alimentos
 Cátions divalentes de cálcio, magnésio,
ferro e trivalentes de alumínio
 Laticínios
 Antiácidos e pH alcalino
 Complexação com metais
H HO CH H N H HO CH H N
3 H 3 H
OH OH
H H
NH2 NH2
OH OH
OH :O: O O O OH O : O: O O
H H
tetraciclina

M = cátions metálicos di ou trivalentes (Fe+2, Ca+2, Mg+2, Al+3)

H HO CH H N
3 H
OH
- H+
H
NH2
OH
OH O O O O
M

Por que a formação de quelatos desse tipo representa um inconveniente?

Isso limita o uso das tetraciclinas com outras substâncias?
Complexação com metais
 Farmacocinética
Distribuição
 Circulam na corrente sanguínea ligadas a
proteínas
 Sofrem ampla distribuição pelos tecidos e
líquidos corpóreos.
 Não atravessam bem a BHE
 Atravessam placenta e possuem afinidade
pelo Cálcio (danifica ossos, dentes e unhas
em formação)
Farmacocinética
 Farmacocinética
As tetraciclinas são classificadas pelo tempo de
ação:
 Ação curta (6-8h):
clortetraciclina
tetraciclina
oxitetraciclina
 Ação intermediária (8-12h):
metaciclina
 Ação longa (16-24h):
doxiciclina
minociclina
 Interações
medicamentosas
Substâncias que diminuem a absorção das
tetraciclinas:
 Medicamentos e alimentos contendo cátions di
e trivalentes (as tetraciclinas são eliminadas
como quelatos inativos nas fezes);
 Bicarbonato de sódio (por aumentar o pH
gástrico);
 Medicamentos para dispepsia como: sais de
bismuto, caolim, pectina, cimetidina, sucralfato.
 Resistência
 Diminuição do influxo ou aumento do
efluxo por meio de uma bomba de
transporte ativo de proteínas;

 Proteção dos ribossomos devido à

produção de proteínas que interferem na
ligação da tetraciclina com os ribossomos;

 Inativação enzimática.
Macrolídeos
 Macrolídeos

aminoaçúcar

açúcar
macrolactona
ERITROMICINA CLARITROMICINA

MACROLÍDEOS

AZITROMICINA
 Macrolídeos
AZITROMICINA
ERITROMICINA
CLARITROMICINA
 1X DIA: AZITROMICINA
 4 DOSES DIÁRIAS
2X DIA:CLARITROMICINA

 ESPECTRO LIMITADO  BOA ATIVIDADE CONTRA

CONTRA H. INFLUENZAE H. INFLUENZAE

 MUITOS EFEITOS  MENOS EFEITOS

GASTROINTESTINAIS COLATERAIS TGI
Mecanismo de ação
 Variação de solubilidade da
Eritromicina

Estolato de eritromicina Estearato de eritromicina

Etilsuccinato de eritromicina Lactobionato de eritromicina

 Instabilidade em meio
H+
ácido CH3
H3C
N
CH3

H3C CH3 HO
N
CH3 CH3
HO H3C
O HO O O CH3
9 CH3 O
H3C O
HO 6
O O CH3
HO H3C CH3
12 OH O O CH3
O
H3C CH3 CH3 CH3
O O CH3
O 1 O OH
CH3 CH3 H3C O
H+ H3C CH3
O OH N CH3
H3C O CH3
HO
CH3 HO
CH3 FORMA DE ACETAL
eritromicina H3C
HO O O CH3
O Inativa!
ativa OH
H3C CH3
O O CH3
O - H20
CH3 CH3
O OH
H3C O
CH3
 Análogos resistentes
ao meio ácido

claritromicina azitromicina
 Interações medicamentosas
Efeito antagônico
• Cloranfenicol
• Lincosamidas
• Cotrimoxazol
• Penicilinas e cefalosporinas
Sofre metabolização acelerada na presença
• Fenobarbital
Inativação na presença
• Vitaminas do complexo B e vitamina C
Interações medicamentosas
Diminui o metabolismo dos seguintes medicamentos:
• Glicocorticóides
• Anticoncepcionais orais
• Teofilina
• Carbamazepina
• Ciclosporina
• Warfarin
• Digoxina
 Reações adversas
• Intolerância digestiva → estimula contratilidade do intestino
delgado
Náuseas e vômitos
Dor abdominal
Flatulência e diarréia
• Reações de hipersensibilidade
Prurido
Erupção maculopapular
Febre
Eosinofilia
• Icterícia colestática
 Resistência
Diminuição da entrada do antibiótico ou exportação da
droga na bactéria
• Pseudomonas sp.; Acinetobacter sp.; s. pneumoniae

Mutações nos genes do sítio de ligação na subunidade

50S do ribossomo
• S. pneumoniae; S. aureus; E. coli; Mycoplasma
pneumoniae; S. pyogenes; H pylori; M. avium

Inativação enzimática (Estearases)

• S. aureus; Proteus sp.; Enterobacter sp.; E. coli
Clindamicina
Bloqueia a formação de ligações peptídicas →
Interação com os sítios A e P
 Usos clínicos
 Infecções graves por anaeróbios
 Infecções ginecológicas
 Abscessos pulmonares
 Gangrena gasosa
 Reações adversas
 Colite pseudomebranosa → Clostridium
difficile → Selecionado da flora normal →
Secreta uma citotoxina → Provoca colite →
Ulcerações, diarreia intensa e febre
Cloranfenicol
 CLORANFENICOL
O Cl
HO
N Cl cloranfenicol:
H
O 2N
OH Agente bacteriostático de amplo espectro
(G+ e G-, aeróbios e anaeróbios)

isolado de Streptomyces venezuelae

fármaco de reserva terapêutica

Samonella typhi, Haemophilus influenzae,

bacteremias e meningites por Gram-negativas

➢ 1º exemplo de antibacteriano natural halogenado

➢ 1º exemplo de produto natural nitrado

CLORANFENICOL
Relações estrutura-atividade
 CLORANFENICOL
Análogos do cloranfenicol obtidos por substituição bioisostérica
 CLORANFENICOL
PRÓ-FÁRMACOS DE CLORANFENICOL

palmitato de cloranfenicol hemisuccinato de cloranfenicol

Via oral Via parenteral

lipases esterases

essa hidroxila faz parte

do farmacóforo

CLORANFENICOL
(antibiótico)
 CLORANFENICOL
 FARMACODINÂMICA
 Penetração por difusão facilitada.Ligação reversível à
peptidil-transferase subunidade 50S.
 Cloranfenicol:
Mecanismos de resistência:

▪ Redução da permeabilidade celular;

▪ Mutação ribossomal;

▪ Acetilação (acetiltransferase); MAIS COMUM

 CLORANFENICOL
 EFEITOS COLATERAIS
 Aplasia de medula óssea e Síndrome cinzenta do
recém nascido (caracterizada por colapso
cardiocirculatório) → Inibição da síntese protéica
mitocondrial (Ribossomos semelhantes aos da
bactéria)

 USOS TERAPÊUTICOS
 Amplo espectro – G+, G-, Haemophilus influenzae
 Doenças infecciosas – microorganismos sensíveis
 Pacientes alérgicos à Penicilina, cefalosporinas e
quinolonas
 Infecções Oculares e meningites