HERPESVÍRUS HUMANOS

1. Generalidades / Morfologia / Quais são / Classificação

2. Latência/reativação
3. Replicação viral
4. Para cada vírus:
Epidemiologia (população alvo, transmissão/distribuição)
Sinais clínicos
Diagnóstico
Prevenção/controle
Tratamento
Ordem Mononegavirales - Família Herpesviridae

Generalidades:
Os herpesvírus infectam provavelmente todas as espécies
animais.

Em humanos: 8 identificados até o presente

Herpesvírus são causa importante de doenças virais em

humanos, secundárias somente aos vírus respiratórios
(influenza, resfriados)

Os herpesvírus infectam a maioria das populações.

Após a meia idade a maioria das pessoas é soropositiva
para a maiorir deles.
 Herpesviridae

Após a infecção primária, os herpesvírus estabelecem

infecções latentes, isto é, sem produção de vírus infeccioso

Uma vez infectado, o hospedeiro permanece infectado até a

morte.

Intermitentemente o vírus latente pode ser reativado, em

resposta a vários estímulos, produzindo vírus infeccioso
novamente e ocasionalmente causando sinais clínicos
Ordem Mononegavirales, família Herpesviridae

São vírus chamados “grandes”, com

genoma de DNA de fita dupla, envelopados
Herpesviridae
 Os herpesvírus humanos (conhecidos)

TIPO SINONIMIA Sub-Família PATOFISIOLOGIA

HHV-1 Vírus do Herpes simples (HSV-1) Alfa (α) Herpes oral ou genital (predomina orofacial)

HHV-2 Vírus do Herpes simples 2 (HSV-2) Alfa (α) Herpes oral ou genital (predomina genital)

HHV-3 Vírus varicela-zoster Alfa (α) Varicela ou catapora, herpes zoster

HHV-4 Epstein-Barr γ Mononucleose infecciosa, Linfoma de

virus (EBV), lymphocryptovirus (Gamma) Burkitt, Linfoma do CNS em pacientes com
AIDS,
sindrome linfoproliferativa pós-transplante
(PTLD), carcinoma nasofarínfgeo
HHV-5 Cytomegalovirus (CMV) β (Beta) Síndrome ~ à mononucleose infecciosa,
retinite, doença de inclusão citomegálica.
HHV- Roseolovirus β Sexta doença (roséola infantum ou
6, 7 exantema súbito)
HHV-8 Herpesvírus associado ao γ Sarcoma de Kaposi e outros tumores
sarcoma de Kaposi (Gamma)
(KSHV), um tipo de rhadinovírus
 Classificação
Três sub-famílias, com base em seu tropismo tecidual,
patogenicidade e comportamento.

Sub-família: Alphaherpesvirinae

• Replicação rápida
• Espectro de hospedeiros variável
•Tipicamente líticos para as células in vitro
•Latência em gânglios sensoriais

Vírus do Herpes Simples tipos 1 e 2 (HSV-1/HSV-2)

Vírus Varicela-Zoster (VZV)
 Classificação

Sub família: Betaherpesvirinae

• Replicação lenta
• Espectro de hospedeiros restrito
• Células infectadas aumentam de tamanho (citomegalia)
• Latência em glândulas secretórias, células
linforeticulares, tecidos renais

Citomegalovírus (CMV)
Herpesvírus humanos tipos 6 e 7 (HHV-6/HHV-7)
 Classificação

Subfamília Gammaherpesvirinae
• Replicação pobre
• Espectro de hospedeiros altamente restrito
•Latência estabelecida em tecidos linfóides
(células T ou B)

Epstein-Barr Virus (EBV), um vírus que transforma céls. B

Human Herpesvirus-8 (HHV-8, KSHV)
 subfamílias: 180-220 milhões de anos atrás

60 milhões de anos atrás

Replicação dos herpesvírus
 Latência
Gânglio
Infecção Nervoso
Primária

Genoma
celular

Terminações Núcleo
nervosas Mini-cromossomo –
Genoma Viral+ Histonas
 Reativação
Stress
UV
Corticosteróides
Com ou Imunodepressão
sem
lesões

neurônios

Pele/ Gânglio
Nervoso
mucosas
regional
Latência – herpesvírus
Replicação

Adsorção
e
Penetração
 Família Herpesviridae
• Subfamília:
• Alfaherpesvirinae

– Simplexvirus (Herpes simples humano, ou HSV, ou

HHV-1 e HHV-2 (human herpesvirus type 1 or 2)

– Varicellovirus (vírus da varicela, ou catapora, ou

varicela-zoster, VZV (varicella-zoster virus)
ou HHV-3 (human herpesvirus type 3)
 Vírus do Herpes
Simples Humano

- são alfaherpesvírus, latencia em neurônios

- Capsídeo icosaédrico, 162 capsômeros
- codifica cerca de 70 polipeptídeos
- tipos 1 e 2 muito semelhantes Ver structure em:
F:\ENSINO\Animações\HSV\zipped exe
- multiplicação intranuclear
 Patogenia- Herpes
1. O vírus é introduzido na mucosa ou abrasão na pele;
Replicação produtiva em células epiteliais no sítio de inoculação e
espalha-se no tecido adjacente.
2. Vírus penetra nos axônios dos neurônios sensoriais e é transportado
ao corpo celular no gânglio.
3. Ou replica produtivamente ou estabelece uma infecção latente, no
núcleo celular, mas não integrado ao genoma celular.
4. Quando reativado, ocorre pelo menos um ciclo produtivo limitado.
Capsídeos são transportados por transporte neuronal anterógrado aos
términos axonais e vírions são liberados
5. Vírus reativado causa infecções recorrente na mucosa ou pele, com
ou sem lesões aparentes disseminando mais vírions.
 Reativação
Trauma (p.ex. procedimentos cirúrgicos) na
região inervada por gânglio infectado.

Estímulos sistêmicos:
Estresse emocional
Hipertermia,
Menstruação
Desequilíbrio hormonal
Exposição a UV
Outras infecções (resfriado, HIV)
Administração de imunossupressores
 Patogenia/epidemiologia
• A maioria das infecções ocorre na infância
• Maioria dos adultos soropositivos
• Transmissão por contato direto/indireto
• Transmissão no canal do parto
• HSV1/2 sexual: Transmissão sexual/ ou
• Transmissão de HSV1/2 sexual > com > parceiros
sexuais
• Papel do sexo orogenital - importante
• HSV1= causa importante de encefalites em adultos
• HSV2= causa importante de encefalites em bebês
 Epidemiologia
•Infecções primárias => usual < 5 anos; maioria assintomáticas.
•Boca e lábios são sítios mais comuns, mas qualquer local pode ser infectado.
•Quando ocorre sinais, a manifestação usual é gengivostomatite.
•Infecção primária em adutlos tem sido associada com faringite e uma sídrome
que lembra mononucleose.
•O vírus pode ser disseminado em fezes e boca por até 23 dias média 7-10
dias.
•Anticorpos neutralizantes aparecem entre 4 e 7 dias depois dos sinais e tem
pico em ~3 semanas.
•Porém, a presença de anticorpos é um indicador sorológico pouco preciso, os
níveis de anticorpos flutuam ao longo do tempo,
•Pode haver pessoas que se apresentam soronegativas, embora infectadas.
•Vírus pode ser isolado de crianças assintomáticas.
•Em menores de 6 meses- disseminação incomum.
•Em mais velhos a disseminação tende a diminuir. Aos 15 anos => 2.7%.
•Média de vários estudos de 2% a 5%
• Herpes simples tipos 1 e 2 (HHV-1 e 2)

SINAIS CLÍNICOS
HSV tipo 1; HHV-1:
Doenças associadas:
Herpes labial
Queratite
Gengivostomatites (“aftas”)
Encefalites
Lesões herpéticas
Herpes
Herpes neonatal
Lesões cutâneas
Encefalites
Diagnóstico por imagem (Ressonância magnética)

O diagnóstico pode ser fortemente sugerido pela

aparencia típica de anormalidades mediais
temporais que não respeitam a delimitação do
hipocampo.

Paciente 62 anos, mulher com oconfusão

mental e encefalite herpética.
Hiperintensidade T2 envolvendo o lobo
temporal direito.
Herpes genital
 Herpes DIAGNÓSTICO
Clínico

Diagnóstico laboratorial
Imunofluorescência herpesvírus

1) Rápido: esfregaços de células

e detecção antígenos por imunofluorescência

2) PCR – atualmente método de eleição

3) Isolamento de vírus:

 fluido vesicular, suabes orais, nasais, conjuntivais,

tecidos de abortos, fragmentos de encéfalo, LCR

inoculação em células Vero, HEP e muitas outras

efeito citopático (ECP) característico em 1-3 dias
Efeito citopático de herpesvírus em cultivo celular
 Diagnóstico herpesvírus:
PCR para detecção de
Genoma viral
fragmentos de genoma viral
1 2 3 1:positivo
2:marcador
3:negativo

Eletroforese
1100 pb

Região alvo

PCR 1100 pb

Desenho de primers (18-20 nts)

 Diagnóstico laboratorial

• Para isolamento viral (importante):

• O vírus é muito lábil a -20 graus Celsius

• Manter em refrigeração ou a
temperaturas menores que -70 graus C
Diagnóstico sorológico
Soroneutralização: o padrão, mas somente em laboratórios de Virologia

Enzyme linked immunosorbent assay – ELISA

Permite inclusive diferenciar infecções por HSV-1 ou HSV-2

Positivos

Negativos
 Família Herpesviridae
• Subfamília:
• Alfaherpesvirinae

– Gênero Simplexvirus (Herpes simples humano, HSV,

ou HHV-1 e 2)

– Gênero Varicellovirus (vírus da varicela, ou catapora,

ou varicela-zoster, VZV, ou HHV-3)
 HERPESVÍRUS HUMANOS

1. Generalidades / Morfologia / Quais são / Classificação

2. Latência/reativação: usualmente gânglios sensoriais tóraco-
lombares. Reativação: causa Zoster, não varicela
3. Replicação viral: igual a HSV
4.
Epidemiologia (população alvo, transmissão/distribuição)
Sinais clínicos
Diagnóstico
Prevenção/controle
Tratamento
 VARICELA; “Catapora”

Sinais clínicos

 Período de incubação (p.i.) = 14-20 DIAS

 EVOLUÇÃO RÁPIDA

 ALTAMENTE CONTAGIOSA

 LESÕES EM DIFERENTES ESTÁGIOS

VARICELA
Lesões
VARICELA
Zoster
Zoster
Zoster
Zoster
Zoster
Zoster
 VARICELA
DIAGNÓSTICO:
 Geralmente clínico em imunocompetentes

Diagnóstico laboratorial: igual a HSV

 HERPES
Tratamento

- Idoxuridina (IDU) uso somente tópico

- Aciclovir e análogos (guanosina acíclica)
ação sobre a timidina quinase viral

- a longo prazo - efeito na recorrência

- ocular : idoxuridina, trifluridina (tópicos)

(resistentes: ácido fosfonofórmico)
 NENHUMA DROGA EVITA COMPLETAMENTE
RECORRÊNCIAS !

 NENHUMA DROGA AGE SOBRE A LATÊNCIA !

 Família Herpesviridae
• Subfamília:
Gammaherpesvirinae
– Lymphocryptovirus (vírus Epstein-Barr,
EBV, ou herpesvírus humano tipo 4
(HHV-4)
- Latência em células
linfóides
 MONONUCLEOSE INFECCIOSA
“Clássica”
ou
“Mononucleose Paul-Bunnel positiva”
Definição:
- Causada pelo vírus Epstein-Barr (EBV 1 e 2)
gamaherpesvírus (gênero lymphocryptovirus); - HHV 4

A mononucleose =
São linfócitos T atípicos,
maiores, com citoplasma vacuolizado e
núcleo deformado e lobulado.
 Mononucleose infecciosa

Transmissão / Patogenia

- transmissão por saliva (90% adultos +)

- vírus intermitente na saliva

- 10-5 a 10 -6 linfócitos infectados

- orofaringe => linf. B => Linf T reagem =>

muitas cópias do genoma no citoplasma;

poucas integradas no genoma.
 Mononucleose infecciosa

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS:

- Síndrome aguda
- Febre, dor de garganta, mal-estar, linfadenopatia
- Esplenomegalia
- Eritema maculopapular (< 15%). Ampicilina eleva a >90%.
- Mononucleose com linfócitos T atípicos (10% - 30%)
- Linfocitose > 50% (incluso os 10%)
- Anticorpos heterófilos
- Anomalias de funções hepáticas são freqüentes.
Mononucleose Infecciosa
 Mononucleose Infecciosa
Células alvo = Linfócitos B não sensibilizados

- 10 genes (EBNA 1-6, LMP1, 2a e 2b, EBER 1 e 2)

mantém a infecção latente em células linfóides

- Linfóc. B -> estimulados a proliferar continuamente

- podem se multiplicar seriadamente e dar origem a

linhagens linfoblastóides

- disseminação esporádica pela saliva

- linfócitos infectados se comportam como

linfócitos sensibilizados com Ag: secretam proteínas,
Igs, sofrem trocas de classe
 Mononucleose infecciosa
Latência em três formas:

I e II = antígenos nucleares expressos:

EBNA 1; LMP 1, 2a e 2b

III = os 6 EBNA são expressos

EBNA 1: único expresso em todas as formas

sem ele não há latência
Mononucleose infecciosa
Diagnóstico:
- Paul Bunnel (Ac heterófilos)

- IgM específica anti-ag capsídeo viral

(ACV)

- IgG anti- ACV em elevação

- anti-EBNA: 3-4 semanas p.i. e

persiste por toda a vida
Exemplos de placas de
ELISAs

Revelada com OPD

Cor= +
Sem cor= -
Mais cor = mais positivo
 Mononucleose
infecciosa - EBV
Associação com cânceres linfóides:

Linfoma de Burkitt em crianças africanas

Carcinoma nasofaríngeo (CNF) => (China)

Resto do mundo: CNF < 1/ 100 000

China: 15 a 30/ 100 000
Carcinoma de timo nos EUA
Hodgkins: EBV presente em 50% dos tumores
Linfoma de Burkitt
EBV e CMV
 Família Herpesviridae

• Subfamília Betaherpesvirinae
– Citomegalovírus (CMV ou HHV-5)
– Roseolovírus (vírus da roséola, HHV-6)
Citomegalovírus (CMV)
- é um betaherpesvírus; HHV-5, um só sorotipo

- infecção muito prevalente; doença muito rara

- neonatos: doença de inclusão citomegálica

- mononucleose infecciosa negativa para

Acs. Heterófilos

- pneumonia em imunocomprometidos

- células gigantes => inclusão citomegálica

- Latência em células linfóides

 Citomegalovírus (CMV)

TRANSMISSÃO E EPIDEMIOLOGIA:

- Acs em ~80% adultos

- eliminação de vírus esporádica

- infecções:
-congênita
-pós-natal
CMV
INFECÇÃO PRÉ-NATAL:
- em qualquer estágio da gestação

- risco de transmissão: 0,2 a 2%

- 5 a 15% destes podem apresentar lesões congênitas

- infecção intrauterina => crianças disseminam o vírus

por mais tempo

- > risco = infecção 1ária na gestação

- infecção prévia = risco muito baixo

 SÍNDROME CONGÊNITA

• Mãe infectada com reativação do vírus,

reinfecção ou persistente infecção primária.
• Causa danos severos no sistema nervoso, afeta
a formação de diferentes órgãos e tecidos
(ouvidos, olhos, fígado, rins, pele, etc),
• Anemia, trombocitopenia e leucopenia.
• Pode afetar a placenta.
RECÉM NASCIDO INFECTADO POR CMV
Retinite por CMV
 CMV
Infecção intrauterina ou pré-natal

Achados clínicos:

- microcefalia
- convulsões
- icterícia
- hepatosplenomegalia
- retardo mental
- surdez (mais comum)
CMV
Congênito

Doença de
inclusão
citomegálica
INFECÇÃO PÓS-NATAL: CMV
- geralmente na infância (MI rara)

- MI Paul Bunnel - negativa

- infecção em adultos > chance de MI

- pode ocorrer durante o parto

- através do leite => mais comum

- transmissão sexual (sêmen, secr. cervicais)

- transmissão por hemoderivados

- transplantados renais: reativação e disseminação

do vírus
Retinite por CMV
Doença de inclusão citomegálica
 CMV
Infecção pós-natal:

- Mononucleose infecciosa (MI) heterófilo- negativa;

- Febre, letargia, linfócitos anormais no
sangue periférico;
- usualmente sem faringite ou linfadenopatia

-retinites

- às vezes após transfusão com sangue fresco

(vírus inativado em refrigeração)
 CMV

Em imunodeprimidos:

- infecções frequentes

- transplantes renais: assintomáticas

- grave em transplantados de medula e coração =>

pneumonia intersticial e retinite
 Diagnóstico laboratorial (2)
1. Teste para antigenemia (CMV) - Antígenos do CMV
detectados na superfície de leucócitos
polimorfonucleares por imunoperoxidase (IPX) ou
imunofluorescência direta (IFD).
2. Polymerase chain reaction (PCR) – é hoje o método
de escolha.
3. Sorologia - não confiável mas ocasionalmente pode
ser detectado aumento de IgG e presença de IgM.
Imunoperoxidase
 Imunofluorescência
Direta

anticorpo marcado sobre material infectado

material infectado (suspeito)

+ anticorpo específico marcado com FITC
+ luz UV
________________________________________
reação colorida
CMV
Tratamento:

- acyclovir : não muito eficaz

- ganciclovir (em pneumonias e retinites)
- foscarnet (retinites): inibidor da
DNA polimerase viral
 CMV
Prevenção:

- não há vacina
- Acompanhar a evolução da infecção em
transplantados e imunodeprimidos-
Iniciar tratamento se viremia ocorrer.
 Roséola (HHV-6 e HHV-7)

•A apresentação clássica da roséola ocorre em crianças

de 9- a 12 meses que desenvolvem uma febre aguda e
seguidamente uma convulsão febril.

•Após 3 dias, uma rápida defervescência ocorre e um

exantema morbiliforme aparece.
HHV-6
 Roséola – HHV-6B
Patofisiologia
•Infecção primária: replicação ocorre em leucócitos e glânduylas salivares.
•Receptor: CD46 .
•HHV-6 está presente na saliva.
•Acredita-se que ocorra invasão precoce do CNS podendo dar origem a convulsões e
complicações neurológicas.
•Raro na doença primária na infância=> envolvimento generalizado de órgãos:
gastrointestinal, hematopático, hepatite e hepatosplenomegalia.
•Após infec. 1ária, => HHV-6 latente em linfócitos e monócitos – baixos níveis em
diversos.
•PBMC em cultivo in vitro: desenvolve céls. abalonadas.
•Cels que se infectam: Linfócitos T CD4+.
•HHV-6 diminui a resposta imune através de vários mecanismos: mimetismo molecular,
produção de quimiocinas e receptores de quimiocinas.
•2 variantes: HHV-6 A & B.
•O HHV-6B, é causador principal da roséola
•Associação entre HHV-6 e esclerose múltipla – ainda inconclusiva.
•HHV-6 pode facilitar o potencial oncogenico em linfomas e tem sido associado à
síndrome de fadiga crônica.
 Herpesvírus Humano 8 (HHV-8)
• Tumor associado à ocorrência do Sarcoma de Kaposi e outros linfomas menos
conhecidos (doença de Castleman e outros).

• Tumor prevalente em homossexuais masculinos com AIDS.

• DNA do vírus encontrado em 100% dos casos de KS.

• A maioria dos pacientes com KS tem anticorpos anti-HHV-8.

• A soroprevalência de anticorpos anti-HHV-8 é baixa na população em geral,

mas alta em suscetíveis ao KS, como homossexuais masculinos.

• O tratamento com anti-retrovirais leva à regressão rápida dos tumores

• Diferente dos demais herpes humanos, o HHV-8 não tem distribuição ubíqua.
 Fontes de pesquisa
• http://darwin.bio.uci.edu/~faculty/wagner/hsv2f.html
• www6.ufrgs.br/labvir
• Wikipedia
• Site do CDC
• Site: All the virology in the web (ATV)
• Site de Vincent Racaniello (virology blog):
www.virology.ws
• courses.washington.edu/.../pdf.../401_07
• http://bioweb.uwlax.edu/bio203/s2009/weisser_mich/interactions.html